一种脑肽口服剂及其制备方法

文档序号:1064341阅读:429来源:国知局
专利名称:一种脑肽口服剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种脑肽口服剂及其制备方法,更具体地说是一类记忆增强肽口服剂及其制备方法。
背景技术
有关影响记忆的多肽的研究及应用在医学等领域用途广泛,但有关的报道较少。
中国发明专利93112493.X(记忆增强肽及其应用)公开了一种能促进学习和记忆功能的合成多肽,即记忆增强肽(MEP)。经过化学模拟设计,分子动力学推算和结合合成肽的活性动能测定,该合成肽可制成各种形式的药物和饮料食品,用于保健或治疗学习记忆障碍,例如促进大脑早期发育,加强成年学习记忆和治疗老年病痴呆症等。
中国发明专利00116876.2(一类记忆增强肽和它们的用途)在上述专利的基础上,继续对合成多肽的结构进行改造,进行药理试验,改进已有多肽存在的缺陷;该多肽可通过固相多肽合成法或液相多肽合成法制得,合成步骤如下
反应过夜。

反应过夜。
同上1,2处理。
该专利公开的新记忆增强肽结构简单、生产便利、药理作用更强,并能在临床上对未成年儿童智力发育、成年人智力障碍及健忘症、人的记忆功能改善起到促进作用。

发明内容
本发明的目的是提供一种使用方便、吸收利用快、效果好的脑肽口服剂。
本发明的另一目的是提供上述口服剂的制备方法。
本发明所述的脑肽口服剂中包含有溶于药用溶剂的有效量的记忆增强肽,该记忆增强肽的化学结构式为 其中,所述的X为Ala、Leu、Ile、Cys、Phe、Tyr或Val;所述的R1为PyroGlu或H;所述的R2为S-S-C(CH3)3或S-C(CH3)3。
本发明所述的脑肽口服剂中,记忆增强肽的用量按无水醋酸盐计。
所述的脑肽口服剂,可以为口服液;该口服液中还可以含有矫味剂、稳定剂。
所述的脑肽口服剂,可以为片剂。
所述的脑肽口服剂,可以为颗粒剂。
本发明所述的脑肽口服剂是将所述记忆增强肽溶于可药用的溶剂中得到。
上述的脑肽口服液的制备方法中还可以进一步增加将药用稳定剂、防腐剂加入的步骤;得到的记忆增强肽溶液应使用缓冲液进行pH的调整,pH应调至4.0-7.5。
所述的脑肽口服片剂的制备方法,可以是将所述记忆增强肽与矫味剂、稳定剂、防腐剂及药用制片辅剂按一般药用制片工艺混合压片。
所述的脑肽口服剂的制备方法,可以是将所述记忆增强肽与矫味剂、稳定剂、防腐剂及药用辅剂按一般药用制粒生产工艺混合制粒。
上述的脑肽口服剂包括口服液、片剂、颗粒剂,对黏膜均无刺激性。
经动物口服给药试验表明,能改善该类记忆受障动物学习易化和提高记忆保存率,且雌雄相近。
临床研究表明1、在记忆增强肽口服液促进儿童智力、记忆力发展双盲对照中就试验前后儿童智力测验,记忆增强肽口服液组受试者的韦氏儿童智力各分量表分、操作智商、言语智商、总智商均有提高,除算术分量表外,差异有显著性;言语、操作及总智商在试验后分别平均提高了18.7分、17.6分、19.0分,而安慰剂组受试者韦氏儿童智力测验各量表分除填图和排列外改变均不明显,甚至个别分量表有降低的趋势,试验前后差异无显著性,安慰剂组受试者的言语、操作及总智商在试验后分别平均提高8.9分、11.2分、9.9分。两组比较,记忆增强肽组明显高于安慰剂组,差异有高度显著性。
就试验前后儿童智力测验,记忆增强肽口服液组受试者的韦氏儿童记忆各分量表分、记忆商均有提高,除积累分量表外,差异均有显著性,记忆商在试验后平均提高了19.6分,而安慰剂组受试者韦氏儿童记忆各量表分,试验前后差异均无显著性,甚至个别分量表有降低的趋势,记忆商在试验后平均提高7.0分。两组比较,记忆增强肽组明显高于安慰剂组,差异有高度显著性。
且未发现记忆增强肽口服液有任何毒副作用,服用安全。
2、记忆增强肽口服液治疗脑器质性记忆障碍的双盲对照研究中记忆增强肽口服液能明显提高器质性记忆障碍患者的记忆能力,在治疗结束后,记忆增强肽口服液组患者的记忆商平均提高14.0分,其各分量表也有不同程度的提高,治疗前后除再生、理解和背数分量表外,其它分量表分差异均有显著性;安慰剂组仅提高不到4分。两组相比,差异有高度显著性。
记忆增强肽口服液组改善记忆障碍的有效率和显效率分别为20.8%和54.2%,总有效率为75.0%,安慰剂组改善记忆障碍的有效率和显效率分别为20.0%和6.7%,总有效率为26.7%,两组间差异有高度显著性(X2=10.75,P<0.01)。
未发记忆增强肽现口服液有任何毒副作用,服用安全。
本发明所用脑肽,可由已公开发明专利申请“一类记忆增强肽和它们的用途(00116876.2)”中所述方法制得。
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
具体实施例方式
实施例1口服液制备规格0.2mg(按无水无醋酸盐计)/10ml/瓶(1)称取20g稳定剂混合氨基酸,加入无菌蒸馏水1000ml,加热使溶解;(2)取所述记忆增强肽2g,加入无菌蒸馏水1000ml,搅拌使溶解;(3)取所述的矫味剂单糖浆20g,加入(2)中所得溶液,并搅拌均匀;(4)将(1)中所得溶液与(3)中所得溶液混合,并加无菌蒸馏水至溶液为1001,然后搅拌均匀;(5)将(4)中所得溶液用1mol/LHCl和lmol/LnaOH溶液调节pH至4.5-6.5;(6)将(5)中所得溶液以无菌漏斗过滤后分装于灭菌瓶中,每瓶10ml,即得。
实施例2片剂制备
规格0.015mg(按无水无醋酸盐计)/150mg/片将下述原料,在GMP许可环境条件下,按一般制片的粉碎、过筛、混合、压片工艺,制得记忆增强肽片剂脑肽0.45g矫味剂氨基酸75g乳糖1.35kg甘露醇1.8kg薄荷脑4.5g阿斯巴甜4.5g其他辅料麦芽糊精0.8kg胶化淀粉0.4kg羧甲淀粉钠135g硬脂酸镁45g共制得30000片,每片重0.15g。
实施例3颗粒剂制备将下述原料,按一般制粒的粉碎、过筛、混合、制粒、分装工艺,制得记忆增强肽颗粒剂脑肽0.35g矫味剂氨基酸55g乳糖1.2kg甘露醇1.3kg阿斯巴甜5.1g其他辅料麦芽糊精0.6kg胶化淀粉0.4kg羧甲淀粉钠123g
硬脂酸镁38g实施例4动物有效性试验所用脑肽口服液为实施例1中所制。
口服给药(1)正常成年大鼠,光亮分辨回避行为(BD)的学习效能和记忆保存能力都因口服MEP而增强。40只动物均分两组各喂MEP421溶液(55微克)或水25ml,连续3周后在Y型迷宫中进行训练(学习),再30天后作测试(记忆)。训练和测试时记录行为达标前的实际次数(T),并作生物学统计记忆保存率(R)=(T2-T1)÷T2×100%

结论两组分别与其对照组比较均有极显著的差异,表明MEP421能使动物学习易化和记忆保存明显。
(2)记忆障碍动物模型,胚胎期缺血性缺氧大鼠怀孕的Wistar母鼠6只,19天时结扎两侧子宫动脉15分钟。34只幼鼠在产后18天断奶后随机分两组,分别喂以MEP421(44微克)溶液或水。一月后学习训练,再服一月后测试,方法同例2。

结论两组分别与其对照组比较均有极显著的差异,表明MEP421能改善该类记忆受障动物学习易化和提高记忆保存率。
(3)记忆障碍动物模型之二,电休克(失忆)大鼠70只19天龄大鼠,随机分两组,每天上下午分别接受两次电休克处理(80V).实验期间分组喂服0.5升含或不含MEP421(4.4μg/ml)的水溶液。电休克结束后休息三天依上法进行训练和检测。

结论四组分别与其对照组比较均有极显著的差异,表明MEP421能改善该类记忆受障动物学习易化和提高记忆保存率,且雌雄相近。
实施例5临床有效性试验所用脑肽口服液为实施例1中所制。所用脑肽口服液在以下临床试验中称为“强记忆泰口服液”。
强忆泰口服液促进儿童智力、记忆发展双盲对照研究湖南医科大学精神卫生研究所目的按《新药审批方法》中新药临床研究技术要求,开展强忆泰口服液临床试验工作,通过临床研究,以验证强忆泰口服液是否有提高少年儿童智力及记忆能力的作用以及可能的毒副作用,并对其作用和安全性作出评价。
方法按随机数码表编号受试药品和安慰剂对照品,双盲随机将受试者分为试验组和安慰剂对照组,安慰剂外观及口味与受试药品一致。受试药品和安慰剂按1∶0.7匹配。
对象选择在长沙县暮云镇北塘中心小学,随机选取三年级一个班学生共47名,随机分为试验组(强忆泰组)和对照组(安慰剂组),受试者和评定者均不知道所服的是试验药物还是安慰剂。
用法、剂量强忆泰口服液每次1支(10ml),每日1次,共6周,安慰剂用法与此相同。在服药期间不得使用其它促进儿童、青少年智力及记忆药物。
强忆泰口服液由丽珠中药厂提供,规格10ml/支,批号940901,安慰剂亦由丽珠中药厂提供,规格10ml/支。
观察项目1.一般资料2.智力测验和记忆测验采用国内外通用的修订韦氏儿童智力测验量表和记忆测验量表。为了减少前次记忆测验对后次记忆测验的影响,第一次记忆测验使用甲式,第二次测验使用乙式。
3.副作用随时记录试验过程中出现的各种副作用,并判断此副作用与本药的关系。
研究程序1.研究前集中培训,包括研究者对研究目的、程序方法的了解、并对记忆测验实施者进行培训和一致性检验。
2.向受试者、家长老师说明本研究的目的及意义,自愿参加本研究。
3.记录每一个受试者的一般社会人口学资料。
4.服用试验药物及安慰剂,每日一次,每次一支,连续6周。
5.在服药过程中,随时记录药物副作用,判断该副作用与本品的关系。
6.服药后第6周后再次做韦氏儿童智力及记忆测验。智力及记忆评定标准以智商或记忆商提高率为评定指标无效智商或记忆商提高<12%;提高智商或记忆商提高12-19.9%;显著提高智商或记忆商提高≥20%;总提高率提高率+显著提高率。
智商或记忆商提高率=(试验后智商或记忆商-试验前智商或记忆商)/试验前智商或记忆商×100%资料分析用FoxPro建立数据库,统计分析在SPSSPC4.0进行。
结果一般资料两组学生共47例,强忆泰口服液组27例(男18例,女9例),安慰剂组20例(男10例,女10例),强忆泰组平均年龄为9.7岁(SD0.6),安慰剂组平均年龄为9.3岁(SD1.2),两组病人在性别、年龄方面无明显差异,说明两组可比性好。
试验前智商及记忆商比较如表1所示,试验前两组智商、记忆商均无明显差异,说明两组在试验前有相似的智力及记忆水平。
表1试验前两组智商及记忆商比较

试验前后韦氏儿童智力测验结果如表2所示,强忆泰口服液组受试者的韦氏儿童智力各分量表分、操作智商、言语智商、总智商均有提高,除算术分量表外,差异有显著性;言语、操作及总智商在试验后分别平均提高了18.7分、17.6分、19.0分,而安慰剂组受试者韦氏儿童智力测验各量表分除填图和排列外改变均不明显,甚至个别分量表有降低的趋势,试验前后差异无显著性,安慰剂组受试者的言语、操作及总智商在试验后分别平均提高8.9分、11.2分、9.9分。两组比较,强忆泰组明显高于安慰剂组,差异有高度显著性。
试验前后韦氏儿童记忆测验结果如表3所示,强忆泰口服液组受试者的韦氏儿童记忆各分量表分、记忆商均有提高,除积累分量表外,差异均有显著性,记忆商在试验后平均提高了19.6分,而安慰剂组受试者韦氏儿童记忆各量表分,试验前后差异均无显著性,甚至个别分量表有降低的趋势,记忆商在试验后平均提高7.0分。两组比较,强忆泰组明显高于安慰剂组,差异有高度显著性。
(五)结果分析如表4、表5所示,强忆泰口服液组总智商提高率和显著提高率分别为37.0%和44.5%,总提高率为81.5%;安慰剂组总智商提高率和显著提高率分别为25.0%和0.0%,总提高率为25.0%,两组差异有高度显著性(X2=18.02,P=0.0012)。强忆泰口服液组记忆商提高率和显著提高率分别为22.2%和59.3%,总提高率为81.5%;安慰剂组记忆商提高率和显著提高率分别为30.0%和5.0%,总提高率为35.0%,两组差异有高度显著性(X2=15.20,P=0.005)。
(六)不良反应在试验过程中受试者无特殊不良主诉,说明该药安全度很高。
小结本研究按严格的双盲对照设计,采用了国际国内通用的检测工具及标准化评定量表,得出以下结论√强忆泰口服液能明显促进儿童智力及记忆能力的提高,在试验结束后,强忆泰口服液组受试者的总智商平均提高了19.0分、记忆商平均提高了19.6,其各分量表分也有不同程度的提高,与安慰剂组(总智商和记忆商分别平均提高仅9.9分和7.0分)相比,差异有高度显著性。
√强忆泰口服液组儿童总智商提高率和显著提高率分别为37.0%和44.5%,总提高率为81.5%,记忆商提高率和显著提高率分别为22.2%和59.3%,总提高率为81.5%,与安慰剂组相比,差异有高度显著性。
√未发现强忆泰口服液有任何毒副作用,服用安全。
表2试验前后韦氏智力测验结果


*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001表3试验前后韦氏记忆测验结果

*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001表4总智商提高率

X2=18.02292,P=0.0012表5记忆商提高率

X2=15.19976,P=0.005实施例6
本例为本发明口服液治疗脑器质性记忆障碍的双盲对照研究。
目的按《新药审批方法》中新药临床研究技术要求,开展强忆泰口服液临床试验工作,通过临床研究,以验证丽珠中药厂生产的强忆泰口服液是否有改善脑器质性记忆障5的作用以及可能的毒副作用,并对其疗效和安全性作出评价。
方法按随机数码表编号受试药品和安慰剂对药品,随机双盲将受试者分为试验组和安慰剂对照组,安慰剂外观及口味与受试药品一致。受试药品和安慰剂按1∶0.7匹配。
病例选择病人以记忆力下降为主诉之一,符合CCMD-2脑器质精神障碍的诊断标准,年龄、性别、种族不限,记忆商在90及以下。
用法、剂量强忆泰口服液每次1支(10ml),每日1次,睡前服,连续8周,安慰剂用法与此相同。在治疗原发疾病的时候,试验组和对照组的用药一致,且没有采用诸如脑激活剂、脑赋形剂等治疗。
强忆泰口服液由丽珠中药厂提供,规格10ml/支,批号940901,安慰剂亦由丽珠中药厂提供,规格10ml/支。
观察项目1.一般资料2.记忆测验采用国内外通用的修订成人韦氏记忆量表,为了减少前次记忆测验对后次记忆测验的影响作用,第一次记忆测验使用A式,第二次测验使用B式。
3.实验室检查试验前及试验第4周、第8周后均做血常规、肝肾功能、心电图检查。
4.副作用记录试验过程中出现的各种副作用,并判断此副作用与本药的关系。
研究程序1.研究前集中培训,包括研究者对研究目的、程序方法的了解、并对记忆测验实施者进行培训和一致性检验。
2.向符合入组受试者说明本研究的目的及意义,自愿参加本研究。
3.记录每一个受试者的一般社会人口学资料及实验室结果。
4.试验前记忆测验。
5.服用试验药物及安慰剂,每日一次,每次一支,连续8周,睡前服。
6.在试验过程中,随时记录药物副作用,判断该副作用与本品的关系。
7.服药后第4周、第8周后,再次记录实验室结果,第8周后再做记忆测验。疗效评定标准
以记忆商提高率和临床疗效评定作为疗效评定指标无效主诉记忆改善不明显,记忆商提高<12%;有效主诉记忆有改善,记忆商提高率12-19.9%;显效主诉记忆明显改善,记忆商提高率≥20%;总有效率有效率+显效率。
记忆商提高率=(治疗后记忆商-治疗前记忆商)/治疗前记忆商×100%资料分析用FoxPro建立数据库,统计分析在SPSSPC4.0进行。
结果一般资料两组病人共39例,强忆泰口服液组24例,安慰剂组15例,两组病人在性别、年龄、病程、严重程度等方面无明显差异,见表1,说明两组可比性好。
表1一般资料比较

(二)治疗前后韦氏记忆测验结果比较如表2所示,治疗8周后强忆泰口服液组的韦氏记忆各分量表分和记忆商均有明显的提高,除再生、理解和背数分量表外,差异均有显著性,记忆商在治疗后平均提高了14.0分,而安慰剂组韦氏记忆各量表分改变不明显,治疗前后差异无显著性,记忆商在治疗前后尽管有差异,但平均提高不到4分。
表2韦氏记忆测验结果比较(X±SD)


P<0.05**P<0.01***P<0.001(三)疗效等级分析如表3所示,强忆泰口服液组改善记忆障碍的有效率和显效率分别为20.8%和54.2%,总有效率为75.0%,安慰剂组改善记忆障碍的有效率和显效率分别为20.0%和6.7%,总有效率为26.7%,两组间差异有高度显著性(X2=10.75,P<0.01)。
表3记忆障碍有效率

X2=10.75,P<0.01(四)不良反应在治疗前和治疗后第四周和第八周,做三大常规、肝功能、肾功能、心电图等检查,均无异常发现。病人在服药过程中也无特殊不良主诉,说明该药安全度很高。
小结本研究按严格的双盲对照设计,采用了国际国内通用的检测工具及标准化评定量表,的出以下结论强忆泰口服液能明显提高器质性记忆障碍患者的记忆能力,在治疗结束后,强忆泰口服液组患者的记忆商平均提高14.0分,其各分量表也有不同程度的提高,治疗前后除再生、理解和背数分量表外,其它分量表分差异均有显著性;安慰剂组仅提高不到4分。两组相比,差异有高度显著性。
强忆泰口服液组改善记忆障碍的有效率和显效率分别为20.8%和54.2%,总有效率为75.0%,安慰剂组改善记忆障碍的有效率和显效率分别为20.0%和6.7%,总有效率为26.7%,两组间差异有高度显著性(X2=10.75,P<0.01)。
未发现强忆泰口服液有任何毒副作用,服用安全。
权利要求
1.一种脑肽口服剂,其特征在于该脑肽口服剂包含有溶于药用溶剂的有效量的记忆增强肽,记忆增强肽的化学结构式为 X为Ala、Leu、Ile、Cys、Phe、Tyr或Val;R1为PyroGlu或H;R2为S-S-C(CH3)3或S-C(CH3)3;记忆增强肽的用量按无水醋酸盐计。
2.根据权利要求1所述的脑肽口服剂,其特征在于,所述口服剂为口服液。
3.根据权利要求2所述的脑肽口服液,其特征在于,所述口服液中还含有矫味剂、稳定剂。
4.根据权利要求1所述的脑肽口服剂,其特征在于,所述口服剂为片剂。
5.根据权利要求1所述的脑肽口服剂,其特征在于,所述口服剂为颗粒剂。
6.权利要求1所述的脑肽口服剂的制备方法,其特征在于,所述方法是将记忆增强肽溶于可药用的溶剂中。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述方法还包括将药用稳定剂、防腐剂加入所述记忆增强肽溶液中,并用缓冲液进行调整ph4.0-7.5。
8.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述方法是将所述记忆增强肽与矫味剂、稳定剂、防腐剂及药用制片辅剂混合压片。
9.权利要求6所述的脑肽口服剂的制备方法,其特征在于,所述方法是将所述记忆增强肽与矫味剂、稳定剂、防腐剂及药用辅剂混合制粒。
全文摘要
本发明涉及一种脑肽口服剂及其制备方法。该脑肽口服剂包含有溶于药用溶剂的有效量的记忆增强肽,记忆增强肽按无水醋酸盐计。该口服液中还可以含有矫味剂、稳定剂。所述的脑肽口服剂,可以为片剂。经动物口服给药试验表明,能改善该类记忆受障动物学习易化和提高记忆保存率,且雌雄相近。临床研究表明在记忆增强肽口服液促进儿童智力、记忆力发展双盲对照研究和记忆增强肽口服液治疗脑器质性记忆障碍的双盲对照研究中,均效果明显。
文档编号A61K9/16GK101091790SQ20061008641
公开日2007年12月26日 申请日期2006年6月19日 优先权日2006年6月19日
发明者杜雨苍 申请人:上海中科英泰生物技术有限公司
网友询问留言 已有0条留言
  • 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞!
1