专利名称：治疗牙齿敏感证的糊剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗牙齿敏感证的药物制剂脱牙敏糊剂及其制备方法，属于口腔药制剂技术领域。
背景技术：
牙齿敏感证又称牙本质过敏，是口腔科的常见疾病。为器质性病变主要是指牙本质暴露部分受到机械的(刷牙、咬物等)温度的或酸度等食物刺激后引起的牙齿异常酸软痛的感觉。病因是牙釉质的完整性受破坏，牙本质暴露后，外界刺激传入牙本质内的神经传导或牙本质纤维传导而造成。除牙质异常酸软，疼痛等感觉外常伴有局部发炎，充血。临床针对病因处理外，主要采用脱敏治疗。
目前使用的一些药物效果不够理想。且尚存在一些问题。如有的药物临床操作复杂如SN涂料；有的烧灼力强如氨硝酸银法，碘酚烧灼法；有的气味大如大蒜酊；有的药源紧缺或药价高的如毕细良酊。有些药物还不能由病人带回，自行使用。为此急需研究理想的新药。
本发明根据现有技术，选用辛温药花椒高良姜和苦寒药四季青。三味药结合经过新的工艺步骤，制成本发明的口腔糊剂，可以起到散寒，解热，消炎，止痛的功能。运用寒温并施的方法，达到治疗牙齿敏感的功效。考虑到牙齿敏感证的临床症状，从具体麻醉、止痛、抗菌，消炎、消肿等方面选用药物是可行的。药理试验证明花椒有局部麻醉、镇痛、抑菌的作用。四季青有广谱抗菌作用，四季青叶含有的成分儿茶酸可明显抑制龋齿发生，其对口腔微生物的抑制有关。高良姜也有较强的抑制作用。
本发明的脱牙敏糊剂，主要治疗临床中的牙齿敏感证。它的主要成分是中药高良姜，花椒及四季青。
其中A，花椒 为常用中药《神农本草经》列为中品，历代本草都有记载。味辛，性温，有温中散寒，除湿止痛和杀虫的功能。古代久已治疗齿痛。如《食疗本草》载“蜀椒醋煎，含之治齿痛。”《圣惠方》载“川椒一两，去目(指去皮)捣罗为末的好白面丸，如空角子大，浇令冷，与所痛处咬之”。等。各地的中草药书刊中多有着方面的记载。
据近代药理学试验的报告，花椒具有以下功能(A)局部麻醉和止痛作用。花椒烯醇溶液有局部麻醉作用。在家兔角膜表面麻醉，效果较地卡因稍弱，在豚鼠之浸润麻醉中，效果强于普鲁卡因。[1]花椒果皮制成50％注射液用于止痛，效果良好。[3]花椒属植物两面科(Zanthoxylum nitidum)(Roxb.)DC。制成的表面麻醉剂，用于口腔科手术，可替代氯乙烷，用于拔牙效果好。
(B)抗菌作用。100％花椒煎剂用平板小标法对甲型乙型链球菌，葡萄球菌。肺炎球菌炭疽杆菌，枯草杆菌，霍乱弧菌，变形杆菌，副伤寒杆菌，宋氏痢疾杆菌和绿脓杆菌均有抑制作用。[4]花椒在试管内对炭疽杆菌α-溶血链球菌等十种革兰氏阳性菌，对大肠杆菌，宋氏痢疾杆菌等七种革兰氏阳性菌有抑制作用。[5]在尼日利亚和西非地区用花椒属植物Z.xantoxyloides的根或颈做成15~30厘米长的咀嚼棒，用作洁牙剂。其浸膏对口腔微生物有抗菌作用。从中已分出四种有抑制作用的成分[6][2]。此外，花椒果实含挥发油，一般2％左右，高可达4~9％，油中主要成分为柠檬烯(timonene)枯醇(cumicalcohol)拢牛儿醇(geraniol)。并含有植物甾醇，不饱和有机酸等。柠檬烯对肺炎双球菌，甲型链球菌，卡他双球菌，重黄色葡萄球菌有很强的抑制作用。[7]B，四季青为常用中药。味苦，涩，苦寒。有清热解毒，消肿祛痰的功能。用于多种感染性疾患。
(A)抗菌作用，南通医学院附属医院用的四季青注射液，肌注或静滴治疗耳，鼻，眼及口眼感染50例。治疗后病情转稳定。创口愈合良好43例，占86％，病情基本稳定者5例，占10％[8]。煎剂和注射剂具有广谱抗菌作用。煎剂最低浓度为12mg生药/ml，注射剂为49.2mg生药/ml[9][10]。
(B)毒性四季青口眼药水急性毒性试验，小鼠急性半数致死量为233.2±11.56克生药/公斤，安全范围大[8]。此外，四季青含鞣质3％左右，还含糖类，黄酮苷，酚酸，酚醛，三萜等成分。并分出六个单体，其中3个经鉴定为儿茶酸(protocatechuicaciol)，原儿茶醛(protocatechuicalelehyde)[8]。经体外试验证实原儿茶酸，原儿茶醛，鞣质等均为四季青中抑菌主要成份，对重黄色葡萄球菌，大肠杆菌，氯脓杆菌等生长有抑制作用[8]。鸟索酸体外试验有一定的抗菌作用[7]。豚鼠饲料中含0.2％原儿茶酸时，可明显抑制龋齿发生，可能与其对口腔微生物的抑制有关[11]。给小鼠注射1.25mg/kg体重的四季青鞣质后小鼠肝功能与组织切片无明显异常[8]综上所述，四季青具有抗菌、消炎、消肿作用。
C高良姜为较常用的中药。首载于《明医别录》列为中名。根茎伪，辛，性温。有温胃，祛风散寒，行气，止痛的功能。
抗菌作用体外试验说明，高良姜对炭疽杆菌，α及β—溶血型链球菌，白喉杆菌，肺炎双球菌，重黄色葡萄球菌等多种革兰氏阳性嗜气菌有抑制作用[5]。对人型结核杆菌也有抑制作用。[12]此外，高良姜根茎含酮类成分[13][14]，高良姜素(galangin)高良姜-3-甲醚，山奈素，槲皮素，槲皮素-3-甲醚，异鼠李素。含挥发油0.5～1.5％油中主要成分为桉油精，桂皮酸甲酯。α—蒎烯，丁香油酚，及辛辣油样树脂高良姜酚(galangol)。此外含鞣质，脂肪油等。
发明内容
本发明提供一种使用方便，配方合理，疗效好，副作用少，稳定性高，价格便宜的治疗牙齿敏感证的脱牙敏糊剂口腔药及其制备方法。
本发明的脱牙敏糊剂，是以高良姜，花椒，四季青叶为原料，经过提取加工和制剂工艺，制备而成的。其中高良姜，花椒，四季青叶的重量比例为1-2∶1-2∶1-2。优选为1∶1∶1本发明的脱牙敏糊剂，是通过将上述配方组成的中药原料药材经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照糊剂制备的常规技术制成的。所述活性物质可以通过分别提取中药原料得到，也可以通过共同提取中药原料药材得到，也可以通过其他方式得到，如通过粉碎、压榨、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、层析等方法得到、这些活性物质可以是浸膏形式的物质，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根据制剂的不同需要决定制成不同的浓度。
本发明的脱牙敏糊剂，包含脱敏有效量的药物活性物质和形成糊剂的基质。
所述脱敏有效量的药物活性物质，优选的是由花椒，高良姜，四季青叶用溶剂乙醇提取，经减压浓缩制成的流浸膏。
所述形成糊剂的基质选自，纤维素衍生物，羧甲基纤维素钠，尼泊金乙酯，糖精钠，异维生素c钠，3％叶绿素溶液，土温-80，磷酸氢钙，碳酸钙，甘油及蒸馏水。糊剂的基质用量为常规糊剂用量。
本发明的处方是经过筛选得到的，本发明优选的处方组成如下药物活性物质100-200ml羧甲基纤维素钠 7-11g土温-80 15-25ml甘油200-300g磷酸氢钙100-200g碳酸钙 150-200g赋型剂 适量蒸馏水 至1000g本发明最优选的处方组成如下药物活性物质152ml羧甲基纤维素钠 9.5g土温-80 19ml甘油286g磷酸氢钙143g碳酸钙 181g赋型剂 适量蒸馏水 至1000g以上处方组成经过以下步骤可制备成本发明的脱牙敏糊剂1000g，优选的制备方法如下①药物活性物质的制备称区高良姜，花椒(研成细粉)，四季青叶(晒干或70摄氏度以下烘干)各1公斤，加80％乙醇10公斤回流提取6小时，过滤。将过滤渣再用80％乙醇10公斤回流提取4小时，过滤。合并滤液，减压浓缩至每ml含生药3g止(约浓缩至1000ml左右，测比重为1.10)。
②脱牙敏糊剂的制备取羧甲基纤维素钠分次加入甘油研磨均匀，加入药物活性物质边加边研磨。再分次加入水，土温-80，磷酸氢钙，碳酸钙，赋型剂。随加随搅拌，使成均匀糊状，全量为1000g，灭菌分装，即得。
所述赋型剂由1g尼泊金乙酯，0.5g糖精钠，8g异维生素c钠，3％叶绿素溶液16ml，及蒸馏水约185g混合制成。赋型剂加入量可根据制剂粘稠度调节，因此加入量使用适量一词，加入量可以为10-300g，优选20-200g，更优选50-100g。
优选的条件是1、药物活性物质每ml含生药3g2、羧甲基纤维素钠采用粘度为600-1000厘泊。增加粘度。
3、其中土温-80为乳化剂，甘油为保湿剂，异维生素c钠为抗氧剂，尼泊金乙酯为防腐剂，磷酸氢钙，碳酸钙为牙齿清洁剂。
本发明经过实验证明具有良好的治疗效果。以下为部分实验内容毒性实验动物昆明杂种健康小白鼠体重19-21g，雌雄各半，随机分组。
药物(1)脱牙敏糊剂牙膏样罐装，临用前，糊剂16g加蒸馏水8ml(2∶1)配成混悬液使用。若少加蒸馏水稀释，则难以给小鼠灌胃用药。
(2)复方高良姜清膏每ml含生药相当于3g，给小鼠灌服。药物浓度已不能加大。
给药方法上午8时，在小鼠喂食前，一次灌胃给药。
(1)脱牙敏糊剂的混悬液；小鼠20只，每20g小鼠灌服0.9ml(2)复方高良姜清膏用五个剂量组，160、120、90、67.5和50.6g/kg，相邻2组剂量的比值为1∶0.75。最大剂量组用原药(4g/kg)。每20g小鼠灌服0.8ml。第二组用药，每20g小鼠灌服原药0.6ml，其余三组用原药加蒸馏水配成不同浓度，同样每20g小鼠灌服0.6ml。
结果观察七天小白鼠死亡率
(1)脱牙敏糊剂以药物的最大浓度，最大容量给小鼠灌服，30g/kg，小鼠，共20只，未见一只死亡。
(2)复方高良姜清膏用五个剂量组，每组小鼠10只，死亡率分别是10/10、6/10、4/10、2/10和0/10。小鼠死亡时间均在24小时内。按寇氏法计算半数致死量(LD50)LD50＝98.11±13.95g/kg，(P＝0.95)LD50可信限率＝14.2％脱牙敏糊剂临床试验一，一般资料(一)病种例数101例304个患牙(二)性别男42例 女59例(三)年龄
二，临床应用药物的即刻及近期疗效观察(一)101例患者即刻有效者99例占98.01％，近期有效者69例，占68.31％(二)101例患者的304个牙齿即刻有效者300牙，占98.68％近期有效者223牙占73.35％(三)颊侧颈部过敏者51例，203牙即刻有效者 203牙 占100％近期有效者 152牙 占74.88％牙合面过敏者50例 101牙即刻有效者 97牙 占96％近期有效者 71牙 占70.29％(四)颊侧颈部过敏 203牙即刻显效 92牙 占45.32％近期显效 12牙 占5.9％即刻有效 35例 占17.24％
近期有效 62牙 占30.545三，使用方法指定专人负责，对脱敏患者，在脱敏前进行检查确诊为牙齿敏感证，使用脱敏糊剂时，首先隔离“唾液”拭于过敏牙齿，用糊剂脱敏后，立即用探针检查脱敏效果，与用摇前作比较，根据检查标准评定疗效，每个病例的登记统计表格，并给病人脱敏药一盒，嘱自行使用方法，每日涂药三次。
四，牙齿过敏程度的检查标准(一)轻度对冷刺激及过敏区探针有轻度敏感或酸感(二)中度对冷刺激有酸痛感，过敏区用探针有酸痛感，能忍受探针检查。
(三)重度不能用冷热水漱口，对酸甜食物极敏感，探针过敏区酸痛厉害，不能忍受。
五，疗效标准(一)显效病人主述用药后冷热酸甜刺激酸痛症状消失，原有过敏区用探针检查时，症状完全或基本消失。(既重度~轻度或消失)(二)有效病人主述用药后冷热酸甜刺激酸痛症状较用药前减轻，叹针检查时，原过敏区酸痛感减轻或改善。(即重度~轻度)(三)无效用药后症状无好转，由于牙齿敏感证有自行缓解的倾向，故疗效标准内未列入痊愈一项。
脱牙敏糊剂对牙髓影响的组织学观察材料与方法1、实验牙有四颗A，B，C，D分别为四名患者口腔内完整牙齿，临床检查无龋齿及牙周病，使牙颈部都有不同程度暴露且有敏感症状，或正畸需要拔除。在患者同急的情况下初诊时对以上牙齿在牙颈部按规定涂檫脱牙敏糊剂一次，然后嘱患者带药回家隔日每天如法涂药三次。一周后拔牙，放置10％甲醛溶液内固定。
2、对照牙E，F亦为患者要求拔除的牙齿，情况同上，只是将脱牙敏糊剂改为对照糊剂涂擦一周后拔牙放10％甲醛液内固定。
3、将实验牙和对照牙脱钙后，常规石蜡切片，HE染色，光学显微镜下检查牙髓组织。
4、结果实验牙及对照牙的牙髓组织未见明显异常。
本发明是在现有技术的基础上，对剂型进行了改进，对处方进行了筛选，得到了本发明的制剂技术，并取得了意想不到的效果，本发明配方合理，疗效好，副作用少，稳定性高，价格便宜，操作简单，老少皆宜。
具体实施例方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1药物活性物质152ml羧甲基纤维素钠 9.5g土温-80 19ml甘油286g磷酸氢钙143g碳酸钙 181g赋型剂 50g蒸馏水 至1000g以上处方组成经过以下步骤可制备成本发明的脱牙敏糊剂1000g，制备方法如下①药物活性物质的制备称区高良姜，花椒(研成细粉)，四季青叶(晒干或70摄氏度以下烘干)各1公斤，加80％乙醇10公斤回流提取6小时，过滤。将过滤渣再用80％乙醇10公斤回流提取4小时，过滤。合并滤液，减压浓缩至每ml含生药3g止(约浓缩至1000ml左右，测比重为1.10)。
②脱牙敏糊剂的制备取羧甲基纤维素钠分次加入甘油研磨均匀，加入药物活性物质边加边研磨。再分次加入水，土温-80，磷酸氢钙，碳酸钙，赋型剂。随加随搅拌，使成均匀糊状，全量为1000g，灭菌分装，即得。
其中所述赋型剂由1g尼泊金乙酯，0.5g糖精钠，8g异维生素c钠，3％叶绿素溶液16ml，及蒸馏水约185g混合制成。
实施例2药物活性物质100ml羧甲基纤维素钠 7g土温-80 15ml甘油200g磷酸氢钙100g碳酸钙 150g赋型剂 10g蒸馏水 至1000g以上处方组成经过以下步骤可制备成本发明的脱牙敏糊剂1000g，制备方法如下①药物活性物质的制备称区高良姜，花椒(研成细粉)，四季青叶(晒干或70摄氏度以下烘干)各1公斤，加80％乙醇10公斤回流提取6小时，过滤。将过滤渣再用80％乙醇10公斤回流提取4小时，过滤。合并滤液，减压浓缩至每ml含生药3g止(约浓缩至1000ml左右，测比重为1.10)。
②脱牙敏糊剂的制备取羧甲基纤维素钠分次加入甘油研磨均匀，加入药物活性物质边加边研磨。再分次加入水，土温-80，磷酸氢钙，碳酸钙，赋型剂。随加随搅拌，使成均匀糊状，全量为1000g，灭菌分装，即得。
其中所述赋型剂由1g尼泊金乙酯，0.5g糖精钠，8g异维生素c钠，3％叶绿素溶液16ml，及蒸馏水约185g混合制成。
实施例3药物活性物质200ml羧甲基纤维素钠 11g土温-80 25ml甘油300g
磷酸氢钙200g碳酸钙 200g赋型剂 100g蒸馏水 至1000g以上处方组成经过以下步骤可制备成本发明的脱牙敏糊剂1000g，制备方法如下①药物活性物质的制备称区高良姜，花椒(研成细粉)，四季青叶(晒干或70摄氏度以下烘干)各1公斤，加80％乙醇10公斤回流提取6小时，过滤。将过滤渣再用80％乙醇10公斤回流提取4小时，过滤。合并滤液，减压浓缩至每ml含生药3g止(约浓缩至1000ml左右，测比重为1.10)。
②脱牙敏糊剂的制备取羧甲基纤维素钠分次加入甘油研磨均匀，加入药物活性物质边加边研磨。再分次加入水，土温-80，磷酸氢钙，碳酸钙，赋型剂。随加随搅拌，使成均匀糊状，全量为1000g，灭菌分装，即得。
其中所述赋型剂由1g尼泊金乙酯，0.5g糖精钠，8g异维生素c钠，3％叶绿素溶液16ml，及蒸馏水约185g混合制成。
实施例4药物活性物质的制备称区高良姜2公斤，花椒(研成细粉)1公斤，四季青叶(晒干或70摄氏度以下烘干)1公斤，加80％乙醇10公斤回流提取6小时，过滤。将过滤渣再用80％乙醇10公斤回流提取4小时，过滤。合并滤液，减压浓缩至每ml含生药2g止(约浓缩至1000ml左右，测比重为1.10)。
实施例5药物活性物质的制备称区高良姜1公斤，花椒(研成细粉)2公斤，四季青叶(晒干或70摄氏度以下烘干)1公斤，加80％乙醇10公斤回流提取6小时，过滤。将过滤渣再用80％乙醇10公斤回流提取4小时，过滤。合并滤液，减压浓缩至每ml含生药4g止(约浓缩至1000ml左右，测比重为1.10)。
实施例6药物活性物质的制备称区高良姜1公斤，花椒(研成细粉)1公斤，四季青叶(晒干或70摄氏度以下烘干)2公斤，加80％乙醇10公斤回流提取6小时，过滤。将过滤渣再用80％乙醇10公斤回流提取4小时，过滤。合并滤液，减压浓缩至每ml含生药3g止(约浓缩至1000ml左右，测比重为1.10)。
实施例7药物活性物质的制备称区高良姜1公斤，花椒(研成细粉)2公斤，四季青叶(晒干或70摄氏度以下烘干)2公斤，加80％乙醇10公斤回流提取6小时，过滤。将过滤渣再用80％乙醇10公斤回流提取4小时，过滤。合并滤液，减压浓缩至每ml含生药4g止(约浓缩至1000ml左右，测比重为1.10)。
实施例8药物活性物质的制备称区高良姜2公斤，花椒(研成细粉)2公斤，四季青叶(晒干或70摄氏度以下烘干)1公斤，加80％乙醇10公斤回流提取6小时，过滤。将过滤渣再用80％乙醇10公斤回流提取4小时，过滤。合并滤液，减压浓缩至每ml含生药4g止(约浓缩至1000ml左右，测比重为1.10)。
权利要求
1.一种治疗牙齿敏感证的脱牙敏糊剂，以高良姜，花椒，四季青叶为原料制备而成的。
2.权利要求1的脱牙敏糊剂，以高良姜，花椒，四季青叶为原料制备而成的，它们之间的重量比例为高良姜∶花椒∶四季青叶＝1-2∶1-2∶1-2。
3.权利要求1的脱牙敏糊剂，以高良姜，花椒，四季青叶为原料制备而成的，它们之间的重量比例为高良姜∶花椒∶四季青叶＝1∶1∶1。
4.权利要求1的脱牙敏糊剂，含有适宜形成糊剂的基质。
5.权利要求1的脱牙敏糊剂，所述基质选自，纤维素衍生物，羧甲基纤维素钠，尼泊金乙酯，糖精钠，异维生素c钠，3％叶绿素溶液，土温-80，磷酸氢钙，碳酸钙，甘油及蒸馏水，糊剂的基质用量为常规糊剂用量。
6.权利要求1的脱牙敏糊剂，以高良姜，花椒，四季青叶为原料经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，以该药物活性物质为原料，与适宜形成糊剂的基质一起配制而成，配方组成为药物活性物质 100-200ml羧甲基纤维素钠7-11g土温-80 15-25ml甘油 200-300g磷酸氢钙 100-200g碳酸钙150-200g赋型剂适量蒸馏水至1000g其中所述赋型剂由1g尼泊金乙酯，0.5g糖精钠，8g异维生素c钠，3％叶绿素溶液16ml，及蒸馏水185g混合制成。
7.权利要求6的脱牙敏糊剂，配方组成为药物活性物质 152ml羧甲基纤维素钠9.5g土温-80 19ml甘油 286g磷酸氢钙 143g碳酸钙181g赋型剂适量蒸馏水至1000g。
8.权利要求1的脱牙敏糊剂的制备方法，经过以下步骤将高良姜，花椒，四季青叶药材经过提取加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，加入适宜形成糊剂的基质，按照糊剂制备的常规技术制备。
9.权利要求8的制备方法，经过以下步骤①药物活性物质的制备称区高良姜，花椒，四季青叶各1公斤，加80％乙醇10公斤回流提取6小时，过滤；将过滤渣再用80％乙醇10公斤回流提取4小时，过滤；合并滤液，减压浓缩至每ml含生药3g止，得到药物活性物质；②脱牙敏糊剂的制备取羧甲基纤维素钠分次加入甘油研磨均匀，加入药物活性物质边加边研磨；再分次加入水，土温-80，磷酸氢钙，碳酸钙，赋型剂；随加随搅拌，使成均匀糊状，全量为1000g，灭菌分装，即得。
10.权利要求8的制备方法，经过以下步骤其中所述赋型剂由1g尼泊金乙酯，0.5g糖精钠，8g异维生素c钠，3％叶绿素溶液16ml，及蒸馏水185g混合制成。
全文摘要
本发明涉及治疗牙齿敏感证的糊剂及其制备方法，它包含由高良姜，花椒及四季青组成的主药和口腔用糊剂基质，其制备方法将中药清膏和糊剂基质与水按处方混合，研磨搅拌，形成糊剂；加水至足量，搅拌均匀后灭菌分装，本发明制剂为中药糊剂，药物与患病部位接触时间长，增加了药物吸收，且刺激性小，从而更好的发挥药物的治疗作用，因其主要成分为常用中药，处方合理，相对其他脱敏药，具有安全，疗效略高且药源充足，无异味，操作方便，病人可自行使用的优点。
文档编号A61P1/00GK1899553SQ20061010366
公开日2007年1月24日 申请日期2006年7月27日 优先权日2006年7月27日
发明者杨倬英 申请人:南京白敬宇制药有限责任公司