专利名称：：减轻或消除牙齿敏感的口腔护理组合物的制作方法减轻或消除牙齿敏感的口腔护理组合物
背景技术：
：本申请是2007年4月30日提交的美国申请序号No.11/742,039的部分继续申请案。牙质是位于牙釉质和牙骨质内侧的牙齿部分，其由于大量被称作牙质小管的细管或小管而具有放射状条纹外观。小管从髓腔延伸至牙质外周，在其基部直径通常为大约2微米，在外周略窄。小管不常暴露在口腔环境中，因为它们通常被牙釉质或牙骨质覆盖。牙骨质又通常被齿龈覆盖。通常理解的是，部分或完全暴露的小管会造成牙齿敏感——一种剌激和疼痛症状。在这种理论中，牙龈线的后退使牙骨质易受侵蚀。被蚀的牙骨质又暴露出中空牙质小管。暴露出的小管导致牙内神经过度受到外部口腔剌激的影响，因为通过这些小管加速牙齿外部和内部之间的材料和能量传递。普通的环境剌激，如热、冷、化学品以及物理和机械压力或剌激，如刷牙，能够通过开放的牙质小管剌激神经并由此造成疼痛。敏感牙齿的疼痛看似由这些剌激引起，它们显然造成牙质小管中的流体运动，这激活牙髓神经末稍。传统上，已经采用两种方法治疗或改善牙齿敏感。在一种方法中，通过施加各种试剂来改变神经附近的化学环境以便不剌激或不会如此剧烈地剌激该神经。这种化学方法中可用的已知试剂，包括钾盐(如硝酸钾、碳酸氢钾、氯化钾)和锶、锌盐和氯化物盐。第二种方法涉及通过例如用"小管封闭剂"完全或部分封闭牙质小管来机械保护神经。现有技术中已公开的试剂包括，例如，阳离子型氧化铝、粘土、水溶性或水溶胀性聚合电解质、马来酸共聚物和聚乙烯颗粒。但是，由于它们要求将一种或多种附加材料掺入洁齿剂，该化学和机械方法都可能在技术或提高的成本方面造成配制难题。因此，本领域中需要在使用时预防或减轻牙齿敏感并且不与显著的加工或配制缺点联系在一起的洁齿剂。发明概述本发明包括减轻和/或消除牙齿敏感感觉的口腔护理组合物。该组合物包括粘合材料和平均粒度大致不大于牙质小管的大致直径或可选地为大约8微米或更小的颗粒。该颗粒以大约5重量％或更大的量存在于该组合物中。可选地，该颗粒以大约5%至大约25重量％的量存在。所述组合物提供不高于被蚀牙质流体流速值的大约45%的流体流速，意味着牙质通透性降低至少55%。在本发明的范围内还包括相关方法，如封闭牙质小管的方法。附图简述图1显示了在酸处理的哺乳动物牙齿底物中，组合物A与组合物C的封闭情况的比较。发明详述本文描述的本发明包括口腔护理组合物，其含有至少(a)粘合材料和(b)二氧化硅颗粒。该二氧化硅颗粒可具有大致不大于牙质小管的平均粒度，可选地，其可具有8微米或更小的平均粒度。该颗粒可以以大约5重量％或更大的量存在。该组合物可含有附加的治疗和非治疗组分，并且也可用于实施各种方法，所有这些都包括在本发明的范围内。本发明范围内的组合物和方法可用于例如减轻或消除哺乳动物的牙齿敏感、改善/维持全身健康和/或封闭牙质小管。本发明的口腔组合物包括粘合材料。该粘合材料可以是本领域中任何已知的或待开发的，其粘附到哺乳动物牙齿表面上和/或粘附到牙齿表面上也可能存在的异质生物膜上。可以通过任何方式，如离子相互作用、范德华力、疏水-亲水相互作用等发生粘附。该粘合材料可以是，例如，壳聚糖、几丁质、树胶或海洋胶体。其它预期的粘合材料包括粘附到牙齿表面上的任何均聚物或共聚物(下文统称为"聚合物")。这类聚合物可以包括有机硅聚合物、具有聚乙烯基膦酸、聚(l-膦基丙烯)磺酸、聚(P苯乙烯膦酸)、a苯乙烯膦酸、合成阴离子型聚合聚羧酸酯、马来酸酐、马来酸和甲基乙烯基醚单体的聚合物。可以使用任何分子量的聚合物，例如大约1，000至大约5,000(数均)的分子量。在各种实施方案中，可以使用甲基乙烯基醚和马来酸酐以例如大约i:4至大约4:i摩尔比的共聚物。可用作粘合材料的其它聚合物包括美国专利Nos.4，521，551;4，485，090;4，138，477;4，138，914;和3，956，480中列举的那些，各专利的内容经此引用并入本文。本发明范围内的口腔组合物还包括平均粒度不大于哺乳动物牙质小管的大致平均直径的颗粒，以使一个或多个颗粒能够进入小管内，由此实现感觉到的牙齿敏感的减轻或消除。合适的颗粒可具有例如大约8微米或更小，可选地，大约3至大约4微米，或大约5至大约7微米的平均粒度。这些颗粒可能一开始就以所需粒度存在于该组合物中，或可能一开始以较大尺寸存在于该组合物中，只要颗粒结构允许其在施加机械力(例如在刷牙时通过牙刷施加)时破碎或破裂至所需粒度。可以通过本领域中已知或待开发的任何方式制备二氧化硅颗粒，并且如果需要，可以表面改性以提高颗粒粘附到牙齿表面上的能力。实例可见于，例如美国专利申请序号11/271，306，其内容经此引用并入本文。二氧化硅颗粒以总组合物的大约5重量％或更大的量存在于该组合物中。可选地，该二氧化硅颗粒可以以大约5重量％、大约10重量％、大约15重量％、大约20重量％或大约25重量％的量存在。可以使用任何磨料微粒，并且可以选自碳酸氢钠、磷酸钙(例如二水合磷酸二钙)、硫酸钙、沉淀碳酸钙、二氧化硅(例如水合二氧化硅)、氧化铁、氧化铝、珍珠岩、塑料颗粒，例如聚乙烯，及其组合。特别地，磨料可以选自磷酸钙(例如二水合磷酸二钙)、硫酸钙、沉淀碳酸钙、二氧化硅(例如水合二氧化硅)、焦磷酸钙及其组合。可以使用任何类型的二氧化硅，如沉淀二氧化硅或硅胶。优选的是市售二氧化硅，如可获自IneosSilicas,Warrington,UnitedKingdom的INEOSAC43。本文所述的口腔护理组合物可以配制成能使粘合材料和该颗粒接触到牙齿表面的任何递送形式。例如，可以将该组合物配制成漱口水、糊、凝胶、锭剂(可溶解或可咀嚼)、喷雾剂、胶姆糖(gum)和薄膜(film)(完全或部分可溶解，或不可溶解)。该组合物可以含有任何传统赋形剂或载体，尽管这些可以根据所选剂型或给药方式而变。赋形剂或载体可以包括，例如，润湿剂、着色剂、食用香料(flavorant)、甘油、山梨糖醇、木糖醇和/或丙二醇、水或其它溶剂、胶基、增稠剂、表面活性剂、角叉菜胶(richmoss)、黄原胶和羧甲基纤维素钠、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、羟乙基丙基纤维素、羟丁基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟乙基纤维素和非晶二氧化。如果需要，可以包括表面活性剂。合适的表面活性剂的实例包括高级脂肪酸单酸甘油酯单硫酸盐的水溶性盐，如氢化椰油脂肪酸的单硫酸化单酸甘油酯的钠盐；高级烷基硫酸盐，如十二烷基硫酸钠；烷基芳基磺酸盐，如十二烷基苯磺酸钠；高级烷基硫代乙酸盐，如十二烷基硫代乙酸钠；l，2-二羟基丙磺酸的高级脂肪酸酯；以及低碳脂族氨基羧酸化合物的基本饱和的高级脂族酰胺，如在脂肪酸、烷基或酰基中具有12-16个碳的那些；等。最后提到的酰胺的实例包括N-十二烷基肌氨酸、和N-十二烷基J-肉豆蔻酰或N-棕榈酰肌氨酸的钠盐、钾盐和乙醇胺盐。其它包括，例如，非阴离子型聚氧乙烯表面活性剂，如Polyoxamer407、Steareth30、Polysorbate20和蓖麻油；和两性表面活性剂，如椰油酰氨基丙基甜菜碱(tegobaine)和椰油酰氨基丙基甜菜碱十二烷基葡糖苷；环氧乙烷和可与其反应并具有长烃链(例如具有大约12至大约20个碳原子的脂族链)的各种含氢化合物的縮合产物，该縮合产物(ethoxamer)含有亲水聚氧乙烯部分，如聚(环氧乙烷)与脂肪酸、脂肪醇、脂肪酰胺和其它脂肪部分，以及与环氧丙烷和聚环氧丙烷的縮合产物。在一个实施方案中，该口腔组合物包括表面活性剂体系，其是十二烷基硫酸钠(SLS)和椰油酰基羟乙磺酸钠(tauranol)。如果需要，该SLS和椰油酰基羟乙磺酸钠可以以大约l:5至大约1:3的比率存在。如通过牙质传导(DentinConductance)程序测定，用本发明的组合处理的牙质产生不高于被蚀牙质上的流速值的大约45%、大约25%、大约20%、大约15%或大约10%的流体流速。牙质传导稈序:使用金刚石锯在齿冠和齿根切割拔下的人臼齿。除去牙髓(pulp)并将所得牙质片段稳定安装到例如丙烯酸台上。从正好位于髓室下方的丙烯酸台中的孔中接出管道。将该牙质片段连接到测量流体流速(水力传导)的装置上。参见Zhang等人，"Theeffectsofpainfreedesensitizerondentin印ermeabilityandtubuleocclusionovertime,invitro，，，JournalofClinicalPeriodonto1，25(11Pt1):884-91(1998年11月)，其内容经此引用并入本文。用柠檬酸蚀刻该牙质的上表面。在120cm水压下测量穿过被蚀牙质的流体流速。然后用以3份去离子水稀释的本发明的口腔组合物的浆料刷拭牙质表面2分钟，再测量流体流速。参见Pashley等人，"Effectsofdesensitizingdentifricesinvitro，，，J.Periodontol.，55(9):522-525(S印，1984)。该口腔护理组合物可以按需要包括任何其它治疗、化妆和/或美容材料。实例包括脱敏剂——硝酸盐、精氨酸酯、碳酸氢盐、硝酸钾和精氨酸_碳酸氢盐_肌醇六磷酸络合物；化学增白剂(如释放过氧化物的化合物)、不透明增白剂(如羟基磷灰石)和防牙垢剂。掺入本发明的口腔护理组合物中的其它选择包括三氯生；亚锡离子齐U;氯己定(chlorhexidine);阿来西定(alexidine);海克替啶(hexetidine);血根碱(sanguinarine);苯扎氯铵；水杨酰苯胺；度米芬(domiphenbromide);氯化十六烷基妣啶(CPC);氯化十四烷基吡啶(TPC);^十四烷基-4-乙基氯化吡啶(TDEPC);奥替尼啶(octenidine);地莫匹醇(delmopinol);辛哌醇；尼生素(nisin);锌离子剂；铜离子剂；精油；呋喃酮；细菌素、乙基月桂酰精氨酸酯、木兰提取物、金属离子源、精氨酸碳酸氢盐、和厚朴酚(honokiol)、厚朴酚(magonol)、熊果酸、乌尔西奇(ursic)酸、桑色素、沙棘提取物、酶、山茶提取物、类黄酮、黄烷、卤代二苯基醚、肌酸和蜂胶。本发明的口腔护理组合物可以通过本领域已知的任何方法制备。例如，洁齿剂制备方法是公知的，例如如美国专利Nos.3，966，863;3，980，767;4，328，205;和4，358，437中所述，其内容经此引用并入本文。通常，将任何润湿剂(例如甘油、山梨糖醇、丙二醇和/或聚乙二醇)在传统混合器中在搅拌下分散在水中。向该分散体中加入增稠剂，如羧甲基纤维素(CMC)、角叉菜胶或黄原胶；任何阴离子型聚羧酸盐；任何盐，如氟化钠防龋剂；和任何甜味剂。搅拌所得混合物直至形成均匀凝胶相。向该凝胶相中加入所用的任何颜料，如Ti02，另外加入调节该组合物的pH值所需的任何酸或碱。混合这些成分直至获得均匀相。然后将该混合物转移到高速/真空混合器中，其中向该混合物中加入表面活性剂成分。随后加入所用二氧化硅。任何水不溶性试剂，如三氯生，在要包含在该洁齿剂中的香料油中增溶，将该溶液与表面活性剂一起添加到该混合物中，其随后在大约20至大约50mmHg下高速混合大约5至大约30分钟。所得产物是均匀的半固体的可挤出糊状物(paste)或凝胶产物。用试验在整个原位凝胶/沉淀物制造法中分析最初制成的硅胶的结构。这些分析中包括孔隙率。使用氮气吸附-解吸等温线测量法获得这种可进入的(accessible)孑L隙率性质。米用可获自MicromeriticsInstrumentCorporation，Norcross，Ga的AcceleratedSurfaceAreaandPorosimetrySystem(ASAP2010)，基于解吸分支测定BJH(Barrett-Joiner-Halender)模型平均孔径。样品在150-20(TC下脱气直至真空压力为大约5m汞。这种分析仪是在77K下的自动测定体积类型的。在压力P/P。=0.99下获得孔体积。假定圆柱形孔隙，由孔体积和表面积导出平均孔径。使用BJH法计算孔径分布(AV/AD)，其提供在一定孔径范围内的孔体积。对于1.7至300.00纳米直径的孔径范围，使用Halsey厚度曲线类型，其中没有孔隙在两端开口。本发明的颗粒的孔隙率还使得在将颗粒水分散体干燥时，通过BJH氮孔隙率测定法测得的大约0.45立方厘米/克的孔体积来自粒度为600埃或更小的孔隙。本发明在其范围内还包括几种相关方法。例如，本发明在其范围内包括减轻牙齿敏感的方法和封闭哺乳动物牙齿的牙质小管的方法。这些方法各自包括将上述任何组合物施加到牙齿表面上的步骤。可以通过任何方法进行施加，只要使粘合材料和颗粒与牙齿表面接触。可以通过刷、用牙线、冲洗、擦拭、漱口(口腔灌洗)、泡沫/凝胶和盘中(in-tray)施加、咀嚼、喷施、涂抹等来完成施加，或用薄膜或条带施加。可选地，本发明包括通过将复合材料施加到口腔表面(口腔的硬和软组织)上来提高或维持哺乳动物的全身健康的方法。该方法中所用的组合物可以是上述任何组合物，只要其含有三氯生；单磷酸三氯生；氯己定；阿来西定；海克替啶；血根碱；苯扎氯铵；水杨酰苯胺；度米芬；氯化十六烷基吡啶(CPC);氯化十四烷基吡啶(TPC);N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶(TDEPC);奥替尼啶；地莫匹醇；辛哌醇；尼生素；锌离子剂；铜离子剂；精油；呋喃酮；细菌素、乙基月桂酰精氨酸酯、木兰提取物、金属离子源、精氨酸碳酸氢盐、和厚朴酚、厚朴酚、熊果酸、乌尔西奇酸、桑色素、沙棘提取物、过氧化物、酶、山茶提取物、类黄酮、黄烷、卤代二苯基醚、肌酸和蜂胶中的至少一种。该施用可以是每天至少一次，尽管可以优选最高达到每天五次，并且可以持续一段时间，例如一周、最高达到一年、最高达到三年或整个有7效期。实施例1使用表1中列出的材料和量以及下述方法制备两种组合物糊状物形式。糊状物B-D代表在本发明范围内的组合物，组合物A是不含指定的二氧化硅颗粒的对照组合物。IneosAC43二氧化硅具有0.29立方厘米/克的孔体积。表I<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>将糖精钠和氟化钠溶解在水中。将三氯生溶解在香料中。将甘油和丙二醇混合在一起。分散CMC钠和iota角叉菜胶。将二氧化钛添加到该混合物中。此后加入山梨糖醇。向其中加入在水中的糖精钠和氟化钠，将其在49t:下混合15分钟。然后在49。C下加入PMV/MA共聚物和氢氧化钠(50%)(混合5分钟)。将整个混合物滴加到混合器中并混合。随后，在完全真空下在高速下加入磨料二氧化硅和IneosAC43二氧化硅颗粒。加入预混物香料和三氯生和硫酸钠粉末。将其在完全真空下在中速下混合10分钟。释放真空，并检查整个批料的均匀性。使用上述程序测量使用各组合物(A-D)时穿过牙质样品的流体流速。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>用组合物C-D(聚合物和小颗粒二氧化硅)处理的牙质产生被蚀牙质流体流速的5-22X的流体流速，其明显低于仅含聚合物的组合物A。不含小颗粒二氧化硅/聚合物的典型商业洁齿剂的值为被蚀牙质的值的50-100%(参考PashleyDH等人，Effectofdesensitizingdentrifices.J.Periodontol,1984:55:522-525)。因此，组合物C_D造成流体流速的显著降低。类似地，与用组合物A处理的被蚀牙质相比，用组合物C处理的被蚀牙质的共焦显微图像显示了开放牙质小管的显著封闭/涂布。此外，组合物C产生的封闭涂层抗可乐的酸溶解。权利要求口腔护理组合物，其包含a.粘合材料；b.平均粒度为大约8微米或更小的颗粒，其中所述颗粒以大约5重量％或更大的量存在于所述组合物中，且所述组合物提供不高于被蚀牙质流体流速的大约45％的流体流速。2.权利要求1的组合物，其中所述颗粒在大约600埃或更小的孔隙方面具有小于大约0.45立方厘米/克的孔隙率。3.权利要求1的组合物，其中所述粘合材料是数均分子量为大约1，000至大约5，000的聚合物。4.权利要求1的组合物，其中所述粘合材料是选自下列的聚合物聚乙烯基膦酸、聚(l-膦基丙烯)磺酸、聚(13苯乙烯膦酸)、a苯乙烯膦酸、苯乙烯阴离子型聚合聚羧酸酯、马来酸酐、马来酸和甲基乙烯基醚。5.权利要求1的组合物，其中所述粘合分子是甲基乙烯基醚和马来酸酐的聚合物。6.权利要求1的组合物，其中所述颗粒具有大约1至大约5微米的平均粒度。7.权利要求1的组合物，其中所述颗粒具有小于大约7微米的平均粒度。8.权利要求1的组合物，其中所述组合物被配制成选自清洗剂、糊、凝胶、胶姆糖、可溶解锭剂和薄膜的形式。9.权利要求8的组合物，其中所述薄膜是可溶解薄膜。10.权利要求l的组合物，其进一步包含脱敏剂。11.权利要求l的组合物，其进一步包含选自下列的脱敏剂硝酸盐、精氨酸酯、碳酸氢盐、硝酸钾和精氨酸_碳酸氢盐_肌醇六磷酸络合物。12.权利要求l的组合物，其进一步包含抗菌剂。13.权利要求1的组合物，其进一步包含选自化学增白齐U、不透明增白剂和防牙垢剂的试剂。14.权利要求1的组合物，其进一步包含三氯生。15.权利要求1的组合物，其进一步包含含有十二烷基硫酸钠和椰油酰基羟乙磺酸钠的表面活性剂体系。16.权利要求1的组合物，其进一步包含基本由十二烷基硫酸钠和椰油酰基羟乙磺酸钠以大约i:5至大约i:3的比率构成的表面活性剂体系。17.权利要求1的组合物，其进一步包含选自下列的试剂亚锡离子剂；氯己定；阿来西定；海克替啶；血根碱；苯扎氯铵；水杨酰苯胺；度米芬；氯化十六烷基吡啶(CPC);氯化十四烷基吡啶(TPC);N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶(TDEPC);奥替尼啶；地莫匹醇；辛哌醇；尼生素；锌离子剂；铜离子剂；精油；呋喃酮；细菌素、乙基月桂酰精氨酸酯、木兰提取物、金属离子源、精氨酸碳酸氢盐、和厚朴酚、厚朴酚、熊果酸、乌尔西奇酸、桑色素、沙棘提取物、过氧化物、酶、山茶提取物、类黄酮、黄烷、卣代二苯基醚、肌酸和蜂胶。18.减轻牙齿敏感的方法，其包括将包含粘合材料和平均粒度为大约8微米或更小的二氧化硅颗粒的组合物施加到哺乳动物牙齿表面上，其中所述颗粒以大约5重量％或更大的量存在于所述组合物中。19.权利要求18的方法，其中所述粘合材料是选自下列的聚合物聚乙烯基膦酸、聚(l-膦基丙烯)磺酸、聚(13苯乙烯膦酸)、a苯乙烯膦酸、苯乙烯阴离子型聚合聚羧酸酯、马来酸酐、马来酸和甲基乙烯基醚。20.权利要求18的方法，其中所述颗粒具有小于大约7微米的平均粒度。21.权利要求18的方法，其中所述颗粒在大约600埃或更小的孔隙方面具有小于大约0.45立方厘米/克的孔隙率。22.维持或提高哺乳动物的全身健康的方法，其包括在一段持续时间内将一种组合物每天至少一次施加到哺乳动物口腔表面上，其中所述组合物包含粘合聚合物、平均粒度为大约8微米或更小的二氧化硅颗粒，其中所述颗粒以大约5重量％或更大的量存在于所述组合物中，所述组合物还包含选自下列的试剂三氯生；单磷酸三氯生；氯己定；阿来西定；海克替啶；血根碱；苯扎氯铵；水杨酰苯胺；度米芬；氯化十六烷基吡啶(CPC);氯化十四烷基吡啶(TPC);^十四烷基-4-乙基氯化吡啶(TDEPC);奥替尼啶；地莫匹醇；辛哌醇；尼生素；锌离子剂；铜离子剂；精油；呋喃酮；细菌素、乙基月桂酰精氨酸酯、木兰提取物、金属离子源、精氨酸碳酸氢盐、和厚朴酚、厚朴酚、熊果酸、乌尔西奇酸、桑色素、沙棘提取物、过氧化物、酶、山茶提取物、类黄酮、黄烷、卤代二苯基醚、肌酸和蜂胶。23.权利要求22的方法，其中所述持续时间为大约1个月至大约1年。24.权利要求19的方法，其中所述组合物的颗粒具有小于大约7微米的平均粒度。25.封闭哺乳动物牙齿表面内的牙质小管的方法，其包括将包含粘合材料和平均粒度大致不大于牙质小管的二氧化硅颗粒的组合物施加到牙齿表面上。26.权利要求2的组合物，其进一步包含三氯生。全文摘要本发明包括减轻和/或消除牙齿敏感感觉的口腔护理组合物。该组合物包括粘合材料和平均粒度为大约8微米或更小的颗粒。该颗粒以大约5重量％的量存在于该组合物中。在本发明的范围内还包括相关方法，如封闭牙质小管的方法。文档编号A61K8/81GK101790399SQ200880022865公开日2010年7月28日申请日期2008年4月30日优先权日2007年4月30日发明者C·克里斯托普罗,L·蔡德尔,M·普伦西普,S·K·乔普拉,王琴申请人:高露洁-棕榄公司