治疗以炎症反应为特征的病理的肽和肽模拟物的制作方法

专利名称：：治疗以炎症反应为特征的病理的肽和肽模拟物的制作方法治疗以炎症反应为特征的病理的肽和肽模拟物0001]本申请要求2005年7月7日申请的USSN60/697,495和2005年4月29日申请的USSN60/676,431的优先权和权益，这两个专利文献的内容都通过引用全文结合到本文中用于所有目的。有关联邦政府在资助的研究与开发中享有发明权利的声明本发明涉及动脉粥样硬化及以炎症和/或各种氧化中间体(oxidizedspecies)形成为特征的其它疾病的领域。具体地讲，本发明涉及鉴定可以口服给药并且改善以炎症反应和/或各种氧化中间体形成为特征的疾病的一种或多种症状的各类活性剂。发明背景00041抑制素(例如Mevacor、Lipitor⑧等)的引入已经使因心脏病发作和脑卒中引起的死亡率大约降低了三分之一。然而，心脏病发作和脑卒中仍然是死亡和致残的主要原因，特别是在美国和西欧国家。心脏病发作和脑卒中是被称为动脉粥样硬化的慢性炎性疾病的结果。心血管疾病的发生涉及若干病因因素，包括疾病的遗传因素、性别、吸烟和饮食等生活方式因素、年龄、高血压和高脂血症(包括高胆固醇血症)。这些因素中有几个、特别是高脂血症和高胆固醇血症(高血胆固醇浓度)是与动脉粥样硬化相关的重要风险因素。00061胆固醇作为游离胆固醇和脂蛋白颗粒(通常称为乳糜微粒、极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL))内的酯化胆固醇存在于血液中。血液中的总胆固醇浓度受以下因素影响(l)从消化道吸收的胆固醇，(2)从饮食组分例如糖类、蛋白质、脂肪和酒精合成的胆固醇，和(3)通过组织、特别是肝脏从血液中转移的胆固醇，胆固醇再转化成胆汁酸、类固醇激素和胆汁胆固醇。00071血胆固醇浓度的維持受遗传和环境两个因素的影响。遗传因素包括胆固醇生物合成中限速酶的浓度、肝脏内低密度脂蛋白受体的浓度、胆固醇胆汁酸转化限速酶的浓度、合成速率和脂蛋白分泌及个体性别。影响人体内血胆固醇浓度稳态(hemostasis)的环境因素包括饮食组成、吸烟发生率、身体活动和各种药物的使用。饮食变量包括脂肪的含量和类型(饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸)、胆固醇的含量、纤维的含量和类型、或许包括维生素(例如维生素C和维生素D)和矿物质(例如钓)的含量。低密度脂蛋白(LDL)氧化与动脉粥样硬化的发病机制高度相关。已经发现，高密度脂蛋白(HDL)能够保护LDL使它不被氧化，但是发现在某些情况下会加速LDL氧化。动脉粥样硬化重要的引发因素包括LDL衍生的氧化磷脂的产生。正常的HDL具有防止这些氧化磷脂形成的能力，而且一旦形成氧化磷脂，还具有使这些氧化磷脂失活的能力。然而在某些情况下，HDL可以由抗炎分子转变成实际上促进这些氧化磷脂形成的促炎分子。曾有人提出，HDL和LDL作为部分先天免疫系统而起作用(Navab等(2001)爿rte由c/erT7薩6.F"艦21:481-488)。利用模拟HDL的主要蛋白质，即载脂蛋白A-I(apoA-I)的A类两亲性螺旋肽，已经得到抗炎HDL(参见例如WOO2/15923)。发明概述00111本发明提供改善哺乳动物的血管病和/或以炎症反应为特征的疾病和/或以氧化活性中间体(oxidizedreactivespecies)形成为特征的疾病的一种或多种症状的新的组合物和方法。该方法包括给予哺乳动物(例如有需要的人)一种或多种活性剂(例如A类两亲性螺旋肽，某些三肽、四肽、五肽和氨基酸对、某些Apo-J(G"肽和某些有机小分子。0012在某些实施方案中，本发明提供改善动脉粥样硬化症状的肽，其中所述肽包含表2-18(例如表4、表5或表6等)任一表中所列肽的氨基酸序列或逆向氨基S臾序列(retroaminoacidsequence)。在某些实施方案中，该肽还包含与N端或C端偶联的保护基。在某些实施方案中，该肽包含与N端偶联的第一保护基和与C端偶联的第二保护基。在某些实施方案中，保护基可以独立选自乙酰基、酰胺基和3-20个碳原子的烷基、Fmoc、Tboc、9-芴乙酰基、l-芴羧基、9-芴羧基、9-芴酮-l-羧基、苄氧基羰基、咕吨基(Xan)、三苯甲基(Trt)、4-曱基三笨曱基(Mtt)、4-甲氧基三苯曱基(Mmt)、4-甲氧基-2，3,6-三曱基-苯磺酰基(Mtr)、莱-2-磺酰基(Mts)、4,4-二曱氧基二苯曱基(Mbh)、甲苯磺酰基(Tos)、2,2,5,7,8-五曱基苯并二氢吡喃-6-磺酰基(Pmc)、4-曱基千基(MeBzl)、4-曱氧基千基(MeOBzl)、千氧基(BzlO)、千基(Bzl)、苯曱酰基(Bz)、3-硝基-2-恍啶次磺酰基(Npys)、l-(4,4-二甲基(dimentyl)画2,6-二氧代亚环己基(diaxocyclohexylidene))乙基(Dde)、2,6-二氯苄基(2，6-DiCl-Bzl)、2-氯苄氧基羰基(2-Cl-Z)、2-溴苄氧基羰基(2-Br-Z)、千氧基曱基(Bom)、一又丁氧羰基(Boc)、环己氧基(cHxO)、叔丁氧基甲基(Bum)、叔丁氧基(tBuO)、叔丁基(tBu)、乙酰基(Ac)和三氟乙酰基(TFA)。在不同的实施方案中，该肽中所包含的一个或多个氨基酸为"D"氨基酸。在不同的实施方案中，该肽中所包含的所有氨基酸都为"D"氨基酸。该肽可以任选与药理学上可接受的赋形剂混合。在某些实施方案中，赋形剂为适于口服给予哺乳动物的赋形剂。0015在某些实施方案中，本发明提供治疗哺乳动物血管病和/或以炎症反应为特征的疾病和/或以氧化活性中间体形成为特征的疾病的方法。该方法通常包括以足以改善一种或多种疾病症状的用量，给予有需要的哺乳动物表2-18(例如表4、表5或表6等)中所述的一种或多种活性剂、和/或本文所述的有机小分子。在某些实施方案中，活性剂是包含氨基酸序列为4F(SEQIDNO:5)的多肽。在某些实施方案中，通过选自以下的途径给药口服给药、鼻腔给药、直肠给药、腹膜内注射、血管内注射、皮下注射、经皮给药和肌内注射。在某些实施方案中，活性剂与选自以下的药物联合用药CETP抑制剂、FTY720、Certican、DPP4抑制剂、钩通道阻滞药、ApoAl衍生物或模拟物或激动剂、PPAR激动剂、类固醇、曱磺酸伊马替尼(Gleevec)、胆固醇吸收阻滞药(Zetia)、Vytorin、任何肾素血管紧张素途径阻滞药、血管紧张素II受体拮抗剂(代文(Diovan)等)、ACE抑制剂、肾素抑制剂、MR拮抗剂和醛固酮合酶抑制剂、P-阻滞药、a-肾上腺素能受体拮抗剂、LXR激动剂、FXR激动剂、清除受体B1激动剂、ABCA1激动剂、脂连蛋白受体激动剂或脂连蛋白诱导物、硬脂酰辅酶A去饱和酶I(SCD1)抑制剂、胆固醇合成抑制剂(非抑制素类)、二酰甘油酰基转移酶I(DGAT1)抑制剂、乙酰辅酶A羧化酶2抑制剂、PAI-1抑制剂、LP-PLA2抑制剂、GLP-1、葡糖激酶激活剂、CB-1激动剂、AGE抑制剂/断裂剂(breaker)、PKC抑制剂、抗血栓形成药/促凝剂、阿司匹林、ADP受体阻滞药(例如氯吡格雷(Clopidigrel))、因子Xa抑制剂、GPIIb/IIIa抑制剂、因子VIIa抑制剂、华法林、低分子量肝素、组织因子抑制剂、抗炎药物、普罗布考和衍生物(例如AGI-1067等)、CCR2拮抗剂、CX3CR1拮抗剂、IL-1拮抗剂、硝酸盐和NO供体以及磷酸二酯酶抑制剂。本发明还提供治疗血管病的方法。该方法包括将如上所述的支架植入机体血管腔内；扩张支架；使至少一种活性剂(例如表2-18任一表中的活性剂)从支架的至少一个表面释放出来d|00211在某些实施方案中，本发明明确地将以下文献所述的一种或多种肽排除在外美国专利号6,037,323、4,643,988、6,933,279、6,930,085、6,664,230、3,767,040、6,037,323;美国专利出版物2005/0164950、2004/0266671、2004/0254120、2004/0057871、2003/0229015、2003/0191057、2003/0171277、2003/0045460、2003/0040505;PCT公布号WO2002/15923、WO1999/16408、WO886-894,这些文献的内容都通过引用结合到本文中。定义术语"治疗，，当用来指治疗例如病理或疾病时，是指减轻和/或消除该病理或疾病的一种或多种症状，和/或降低该病理或疾病的一种或多种症状发作速率或严重程度，和/或预防该病理或疾病。术语"分离(的)"、"纯化(的)"或"生物学上纯的"当涉及分离的多肽时，是指材料基本上或本质上不含其天然状态存在时正常与其相伴的组分。至于核酸和/或多肽，该术语可以指侧翼不的多肽是"分离的，，，因为它们不存在于天然状态(例如血液、血清等)。在某些实施方案中，术语"分离的"是指天然不存在的多肽。术语"两亲性螺旋肽"是指包含至少一个两亲性螺旋(两亲性螺旋域(amphipathichelicaldomain))的肽。本发明的某些两亲性螺旋肽可以包含两个或更多个(例如3、4、5个......)两亲性螺旋。已知"载脂蛋白J"(apoJ)有多种名称，包括簇蛋白、TRPM2、GP80和SP40(参见例如Fritz(1995),第112页C/她〃'"..io/ere他6rafeZ)eve/op膨W,F朋c"o",爿(ia/7她w7(嚴蛋白在脊推动物发育、功能及适应中的作用)(HarmonyJAKEd.),R.G.Landes,Georgetown,TX)。被首次描述为培养大鼠支持细胞(Sertolicell)的异二聚体糖蛋白和分泌蛋白组分(参见例如Kissinger等(1982)Ao/."epwd;27:233240)。翻"^产物为单链前体蛋白，经过胞内切割成为二硫键连接的34kDaa亚基和47kDa(3亚基(参见例如Collard和Griswold(1987)Aoc/缀.，26:3297-3303)。载脂蛋白J与细胞损伤、脂质转运、细胞凋亡有关，它可参与清除由细胞损伤或细胞死亡产生的细胞碎片。已经表明，簇蛋白以高亲和力与包括脂质、肽和蛋白质和疏水探针l-苯胺基-8-萘磺酸盐在内的多种分子相结合(Bailey等(2001)说oc/2，.，40:11828-11840)。G类两亲性螺旋存在于球状蛋白质中，因此命名为G类。这类两亲性螺旋的特征是，带正电荷的残基和带负电荷的残基随机分布在有窄小非极性面的极性面上。因为窄小的非极性面，这一类不易与磷脂締合(参见例如Segrest等(1990)fra^似.'^n^wre,F,c"o",朋(i8:103-117;Erratum(1991)Sfmcfwre,Fw""/wi朋d9:79)。一些可交换的载脂蛋白具有与G两亲性螺旋相似但不相同的特征。与G类两亲性螺旋类似，这一类在极性面上具有随机分布的带正电荷的残基和带负电荷的残基。然而，与具有窄小非极性面的G类两亲性螺旋相反，这一类具有宽大的非极性面，允许该类易与磷脂结合，该类被命名为G+类两亲性螺旋，以区别于G类两亲性螺旋(参见例如Segrest等(1992)丄Z^Wto.，33:141-166;Anantharamaiah等(1993),第109-142页77^爿wp/2,》a由'c//e〃x,Epand,R.M.主编，CRCPress,BocaRaton,Florida)。对两亲性螺旋域进行鉴定和分类的计算才几程序参见Jones等(1992)/.Z^,d33:287-296)，包括但不限于螺旋轮程序(helicalwheelprogram)(WHEEL或WHEEL/SNORKEL)、螺旋网程序(helicalnetprogram)(HELNET、HELNET/SNORKEL、HELNET/Angle)、螺旋寿仑附加程序(programforadditionofhelicalwheel)(COMBO或COMBO/SNORKEL)、螺旋网附加程序(programforadditionofhelicalnet)(COMNET、CO画ET/SNORKEL、COMBO/SELECT、COMBO/NET)、共有轮程序(consensuswheelprogram)(CONSENSUS,CONSENSUS/SNORKEL)等。术语"改善"当用于"改善动脉粥样硬化的一种或多种症状"时，是指减少、预防或消除以动脉粥样硬化和/或相关病理为特征的一种或多种症状。这种减少包括但不限于氧化磷脂的减少或消除、动脉粥样-哽化斑块形成的减少和《皮裂、临床情况例如心脏病发作、心绞痛或脑卒中减少、高血压降低、炎性蛋白生物合成减少、血浆胆固醇降低，等等。"保护磷脂使它不被氧化剂氧化"，是指当磷脂与氧化剂(例如过氧化氬、13-(S)-HPODE、15-(S)-HPETE、HPODE、HPETE、HODE、HETE等)接触时，化合物降低磷脂氧化速率(或者所产生氧化磷脂的量)的能力。10033]术语"低密度脂蛋白，，或"LDL，，根据本领域技术人员常规用法定义。一般来说，LDL是指当用超速离心进行分离时，密度范围为d=1.019至(!=1.063的脂质-蛋白质复合体。术语"高密度脂蛋白，，或"HDL"根据本领域技术人员常规用法定义。一般来说，"HDL"是指当用超速离心进行分离时，密度范围为d=1.063至d-1.21的脂质-蛋白质复合体。本文所用"单核细胞反应(monocyticreaction)"是指与动脉粥样硬化斑块形成有关的"炎症反应"的单核细胞活性特征。单核细胞反应的特征是单核细胞粘连到血管壁的细胞(例如血管内皮细胞)上、和/或深入内皮下空间的趋化性、和/或单核细胞分化成巨噬细胞。00401术语"缺乏变化"当涉及氧化磷脂的量时，是指缺乏可检测的变化，更优选缺乏统计学上的显著变化(例如置信水平为至少85%，优选至少90%,更优选至少95%，最优选至少98%或99%)。缺乏可检测的变化还可以是指测定时氧化磷脂水平发生变化，但不如本文所述缺乏蛋白质或有关其它阳性对照或阴性对照的变化大。术语"保守取代"是用来指蛋白质或肽中氨基酸取代后基本上不改变分子的活性(特异性(例如对于脂蛋白》或结合亲和性(例如对于脂质或脂蛋白))。通常，保守氨基酸取代包括一个氨基酸被另一个具有相似化学性质(例如电荷或疏水性)的氨基酸所取代。下列6组各包含典型的彼此相互保守取代的氨基酸l)丙氨酸(A)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T);2)天冬氨酸(D)、谷氨酸(E);3)天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q);4)精氨酸(R)、赖氨酸(K);5)异亮氨酸(1)、亮氨酸(L)、曱硫氨酸(M)、缬氨酸(V);和6)苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)、色氨酸(W)。可以通过以下算法，进行序列最佳比对用于比较，例如局部同源性算法(Smith&Waterman,爿A.A/a仇2:482(1981)、同源性比对算法(Needleman&Wunsch,J.Mo/.B,'o/.48:443(1970)、相似性检索方法(Pearson&Upman(1988)尸rac.A^/.OSL485:2444)、这些算法的电脑化运算(GAP、BESTFIT、FASTA和TFASTA,WisconsinGeneticsSoftwarePackage,GeneticsComputerGroup,575ScienceDr.,Madison,WI)、或者通过目测检查(一般参见Ausubel等，出处同上)。10046有用算法的一个实例为PILEUP。PILEUP运用渐近配对序列比对，由一组相关序列创建多序列比对，以显示相关性和序列同一性百分比。也绘制树状图或dendogram来显示用于创建序列比对的簇亲缘关系。PILEUP采用Feng和Doolittle(1987),舰￡W.35:351-360的渐近序列比对方法的简化方法。所使用的方法类似于Higgms和Sharp(1989),5:151-153描述的方法。所述程序可以比对多达300个序列，每个序列最大长度为5,000个核普酸或氨基酸。所述多序列比对法始于两个最为相似序列的配对比对，产生一组两个经比对的序列。然后该组序列与下一个最相关的序列或下一组经比对的序列进行比对。通过两个个别序列的配对比对的简单延伸，将两组序列进行比对。通过一系列渐近配对序列比对，完成最终的序列比对。通过指定具体序列及其序列比较区的氨基酸或核苷酸坐标并且指定程序参数，运行该程序。例如，采用以下参数缺省空位加权(defaultgapweight)(3.00)、缺省空位长度加权(defaultgaplengthweight)(0.10)和加权末端空位(weightedendgap)，可以将参比序列与其它待测序列进行比较，以确定序列同一性关系百分比。图1表示在共孵育实验中，D4F(Navab等(2002)Ocm/加o",105:290-292)和由D氨基酸制备的apo-J肽336(D-J336*)对体外抑制LDL诱导的单核细胞趋化活性的作用的比较。数据是培养物(一式四份)中9个高倍视野内迁移的单核细胞数的平均值士SD。(D隱J336=Ac-LLEQLNEQFNWVSRLANLTQGE-NH2,SEQIDNO:1)。图3表示apoJ肽才莫拟物在LDL受体棵小鼠中对HDL保护能力的作用。数值是测定孑L(一式四份)中每孔9个高倍视野内迁移的单核细胞数的平均值士SD。图4表示在给予口服肽的apoE棵小鼠中，HDL防止LDL诱导的单核细胞趋化活性。数值是测定孔(一式四份)中每孔9个高倍视野内迁移的单核细胞数的平均值士SD。星号表示与无肽mHDL相比的显著性差异p〈0.05)。图5表示口服apoA-l肽模拟物和apoJ肽对LDL氧化敏感性的作用。数值是测定孑L(一式四份)中每孔9个高倍视野内迁移的单核细胞数的平均值±SD。星号表示与无肽LDL相比的显著性差异(P〈0.05)。图6表示口服apoA-l肽模拟物和apoJ肽对HDL保护能力的作用。数值是测定孔(一式四份)中每孔9个高倍视野内迁移的单核细胞数的平均值士SD。星号表示与无肽mHDL相比的显著性差异(p<0.05)。图7表示口服apoA-l肽模拟物和apoJ肽对血浆对氧磷酶活性的作用。数值是等分血浆(一式四份)读数的平均值±SD。星号表示与无肽对照血浆相比的显著性差异(p0.05)。图8表示apoEV-小鼠口服。*肽对HDL保护能力的作用。数值是等分血浆(一式四份)读数的平均值±SD。星号表示与无肽对照血浆相比的显著性差异(p0.05)。图9表示ApoE-A小鼠口服。*肽146-156对HDL保护能力的作用。图10A至图10C表示本发明某些肽的螺旋轮状图。图10A:V2W3A5F10"-D-4F;图10B:W3-D-4F;图10C:V2W3F10-D-4F。图HA.将标准人LDL(LDL)与以下成分一起加入到人动脉壁共培养物中不含人HDL(未添加)、或者含有人HDL(+对照HDL)、或者含有得自给予小鼠颗粒伺料(Chow)过夜的apoE棵小鼠的小鼠HDL(+ChowHDL)、或者含有得自小鼠颗粒饲料中添加D-4F过夜的apoE棵小鼠的小鼠HDL(+D4FHDL)、或者含有得自给予小鼠颗粒饲料中添加G5-D-4F过夜的apoE棵小鼠的小鼠HDL(+G5HDL)、或者含有得自给予小鼠颗粒伺料中添加G5,10-D-4F过夜的^3oE棵小鼠的小鼠HDL(+5_10HDL)、或者含有得自给予小鼠颗粒饲料中添加G5，11画D画4F过夜的apoE棵小鼠的小鼠HDL(+5-11HDL),按照先前所述方法测定所得单核细胞的趋化活性(Navab等(2002)C7rcw/a"o"，105:290-292)。图13.给16周龄肥胖Zucker大鼠注射D-4F(5mg/kg/天)一周，同时使大鼠经历颈总动^K球囊损伤。2周后，处死大鼠，测定内膜中膜之比。图16表示D-4F与反向D-4F的HDL炎症指数的比较。发明详述I.治疗方法本文所述活性剂(例如肽、有机小分子、氨基酸对等)有效用于减轻本文所述一种或多种适应症的一种或多种症状和/或降低本文所述一种或多种适应症的发作率和/或严重程度。具体地讲，本文所述活性剂(例如肽、有机小分子、氨基酸对等)有效用于减轻动脉粥样硬化的一种或多种症状。在不受特定理论束缚的情况下，我们认为肽与促炎氧化磷脂(例如Ox-PAPC、POVPC、PGPC和PEIPC)形成所必需的"引晶分子(seedingmolecule)"结合。另外，因为许多炎性疾病和/或其它病理至少部分是由氧化脂质介导的，所以我们认为本发明的肽对改善以生物活性氧化脂质的形成为特征的疾病是有效的。另外，还有许多其它疾病对于本文所述活性剂看来是有效的。我们发现正常的HDL抑制轻度氧化LDL形成的3个步骤。具体地讲，我们证实用apoA-I或apoA-I;模拟肽(37pA)体外处理人LDL,能除去从包括HPODE和HPETE的LDL中除去引晶分子。这些引晶分子是人动脉壁细胞共培养物能够氧化LDL及对于LDL诱导动脉壁细胞产生单核细胞趋化活性所必需的。我们还证实给小鼠注射apoA-I,或者给人输注后，从注射或输注apoA-I的小鼠或人志愿者体内分离的LDL抗人动脉壁细胞的氧化，不会在动脉壁细胞共培养物中诱导单核细胞趋化活性。10071J本发明各种活性剂的保护功能参见专利申请(2000年8月24日申请的09/645,454、2001年6月29日申请的09/896,841和2001年6月29日申请的WO02/15923(PCT/US01/26497),参见例如WO02/15923中的图1-5。WO02/15923中图1的图A、图B、图C和图D显示，ApoE棵小鼠中"C-D-5F与血液组分的締合。还证明得自詞哏致动脉粥样化饮食和注射PBS小鼠的HDL，在人动脉壁共培养中不能抑制人LDL的氧化，也不能抑制LDL诱导的单核细胞趋化活性。相比之下，得自饲喂致动脉粥样化饮食和每日注射本文所述肽的小鼠的HDL,在共培养物中抑制人LDL氧化和阻止LDL诱导的单核细胞趋化活性时与正常人HDL—样有效(WO02/15923中的图2A和图2B)。另外，从饲喂致动脉粥样化饮食和每日注射PBS小鼠中提取的LDL，比从饲喂同样饮食但却每日注射20吗5F肽的小鼠提取的LDL更易氧化，更易诱导单核细胞趋化活性。D肽不会出现免疫原性(WO02/15923中的图4)。增厚的比甚至最小的动脉还小的血管(即微动脉)，发生功能障碍，引起终末器官例如脑和肾等多种组织损伤。据信本文所述活性剂可以起改善微动脉结构和功能、和/或减緩微动脉功能障碍的速度和/或严重程度的作用。在不受特定理论束缚的情况下，我们认为微动脉功能障碍是各种脑病和肾病的病因。使用本文所述的活性剂，因此能提供改善微动脉结构和功能以及保护终末器官(例如脑和肾)功能的方法。例如，给予一种或多种本文所述活性剂，预期会减少以下疾病的一种或多种症状或者减緩这些疾病的发作或严重程度衰老相关性微动脉疾病、和/或阿尔茨海默病、和/或帕金森病、和/或多梗塞性痴呆、和/或蛛网膜下出血等。同样地，给予一种或多种本文所述活性剂，预期会减轻慢性肾病和/或高血压的一种或多种症状和/或减緩慢性肾病和/或高血压的发作和/或严重程度。以及艾索普斯坦(isoprostane)、8-异前列腺素E2,而不是未氧化磷脂(PAPC)或艾索普斯坦8-异前列腺素F加体外诱导碱性磷酸酶活性和钩化血管细胞(CVC)的成骨细胞分化，但却抑制MC3T3-E1骨细胞的分化。慢性炎症和/或自身免疫疾病也是以多种活性氧中间体的形成为特征，并适于用一种或多种本文所述活性剂进行治疗。因此，在不受特定理论束缚的情况下，我们认为本文所述活性剂可用于预防性或治疗性减少多种其它疾病的发作和/或减轻多种其它疾病的一种或多种症状，所述其它疾病包括但不限于类风湿性关节炎、红斑狼疮、结节性多动脉炎、风湿性多肌痛、硬皮病、多发性硬化等。我们注意到，感染甲型流感病毒后，给受治疗者每曰注射非常低剂量的本发明的某些活性剂(例如20微克用于小鼠)，对氧磷酶水平没有下降，没有产生基础水平以外的生物活性氧化磷脂。这表明可以给予(例如经口服或经注射)患者4F、D4F(和/或其它本发明的活性剂)，所述患者包括例如流感病毒感染期间或其它可以产生急性期炎症反应(例如由病毒感染、细菌感染、创伤、移植、各种自身免疫疾病等所致)的其它疾病期间已知患有冠状动脉病，因此我们可以通过这种短期治疗防止心脏病发作发病率和产生这种炎症状况的脑卒中相关病理发病率的增加。另外，本发明的活性剂通过恢复和/或维持对氧磷酶水平和/或单核细胞活性，可用于治疗感染(例如病毒感染、细菌感染、真菌感染)和/或与感染(例如脑膜炎)和/或创伤相关的炎性病理。00921在某些实施方案中，由于抗炎活性和抗感染活性相结合，因此本文所述活性剂还可用于治疗伤口或其它创伤、减轻与以下情况相关的副作用器官或组织移植、和/或器官或组织移植排斥、和/或移植假体、和/或移植动脉粥样硬化、和/或生物膜形成。另外，我的作用。G)糖尿病和相关疾病糖尿病相关的一种或多种症状的功效。因此，在不同实施方案中，本发明提供治疗(治疗性和/或预防性治疗)糖尿病和/或相关病理(例如I型糖尿病、II型糖尿病、青少年起病型糖尿病、糖尿病性肾病、肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病等)的方法。H)癌症本文所述活性剂已表现出许多特异性的生物活性。例如，它们增加血红素加氧酶1、增加胞外超氧化物歧化酶、减少或防止髓过氧化物酶与apoA-I締合、减少或防止apoA-I中酪氨酸的亚硝基化、使HDL变得有抗炎性或抗炎性更大、增加前(3HDL的形成和循环、促进逆向胆固醇转运(具体地讲，从巨噬细胞的逆向胆固醇转运)、增强抑制素的作用。因此，可以给予哺乳动物本文所述活性剂来促进这些活性的任一种，治疗例如其严重程度和/或发作可能性被这些活性中一种或多种降低的疾病/病理。J)减轻与急性炎症反应相关的动脉粥样硬化的症状本发明的活性剂还可用于许多方面。例如，我们发现，心血管并发症(例如动脉粥样硬化、脑卒中等)经常伴有急性期炎症反应、或者在急性期炎症反应(例如与复发性炎性疾病、病毒感染(例如流行性感冒)、细菌感染、真菌感染、器官移植、伤口或其它创伤等相关的急性期炎症反应)发作后发生。在不同的实施方案中，一般认为本文所述活性剂可用于治疗(例如减轻和/或预防)角膜溃疡、内皮脱落、节段性回肠炎、急性和慢性皮炎(包括但不限于湿疹和/或牛皮癣)、黄斑变性、神经病、硬皮病和溃疡性结肠炎。01041表1是对活性剂显示出有效和/或据信是有效的适应症/疾病一览表。通常可将活性剂给予有需要的哺乳动物(例如人)。所述哺乳动物通常包括患有一种或多种本文所述病理或者有患一种或多种本文所述病理风险的哺乳动物(例如人)。0108]可以根据许多标准方法的任一种给予本文所述的活性剂，这些方法包括但不限于注射剂、栓剂、鼻腔喷雾剂、緩释植入剂、透皮贴剂等。在一个特别优选的实施方案中，该肽经口服(例如糖浆剂、胶嚢剂或片剂)给予。本发明的方法不限于表现出本文所述病理的一种或多种症状的人或非人类动物，还可用于预防方面。因此，本发明的活性剂可以给予生物体以防止本文所述病理的一种或多种症状(例如动脉粥样硬化、脑卒中等)的发作/发展。在这一方面，特别优选的受治疗者是表现出所述病理的一种或多种风险因素的受治疗者。例如，在动脉粥样硬化中，风险因素包括家族史、高血压、肥胖症、高酒精消费、吸烟、高血胆固醇、高血甘油三酯、高血液LDL、VLDL、IDL或低HDL、糖尿病或糖尿病家族史、高血脂质、心脏病发作、心绞痛或脑卒中，等等。II.活性剂各种各样的活性剂适用于治疗一种或多种上面所讨论的适应症。这些活性剂包括但不限于A类两亲性螺旋肽、在非极性面具有芳族残基或脂肪族残基的apoA-I的A类两亲性螺旋肽模拟物，包括五肽、四肽、三肽、二肽和成对氨基酸的小肽，Apo-J(GW太)和肽;f莫拟物(例如，如下所述)。A)A类两亲性螺旋肽A类肽的特征是形成产生极性残基与非极性残基分隔的a-螺旋，从而形成极性面和非极性面，其中带正电荷的残基存在于极性-非极性界面，带负电荷的残基则存在于极性面的中心(参见例如Anantharamaiah(1986)A&仇￡"z>wo/,128:626-668)。要注意的是，apoA-I的笫四个外显子，当折叠成3.667残基/转角(residue/turn)时产生A类两亲性螺旋结构。按本文所述对命名为18A的一种A类肽(参见例如Anantharamaiah(1986)Me仇￡"z_ymo/,128:626-668)进行修饰，产生可一种或多种症状非常有效的肽。在不受特定理论束缚的情况下，我们认为通过选择减少LDL氧化的引晶分子，本发明的肽可以在体内起作用。0116]我们确定增加18A疏水面Phe残基的数量，理论上可以增加脂质亲和性，正如Palgunachari等人((1996)JrterZasc/erasw,T77raw6a^，&F^cw/ar说o/.16:328-338)所介绍的计算法所测定的一样。理论上，18A非极性面的残基被Phe系统性取代可以产生六肽。具有额外2、3和4个Phe的肽，脂质亲和性(人)理论值分别为13、14和15单位。然而，如果额外的Phe从4个增加到5个，则入值跳升4单位(至19人单位)。增加至6个或7个Phe,会产生不太显著的增加(分别至20和21人单位)。|01171可以制备包括命名为4F、D4F、5F和D5F等肽在内的多种A类肽。各种A类肽都抑制易感动脉粥样硬化小鼠的病变发展。另外，所述肽在减轻本文所述不同病理的一种或多种症状时，功效不同但却十分显著。表2列举了许多这样的肽。表2.用于本发明的示例性A类两亲性螺旋肽。肽名称氨基酸序列SE(5IDNO.18AD-■W-'L-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-L-K—E_A-P12FAc'-D--W-23FAc--D--w-■F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-L-K-E-A-F-朋233F14AC'-D--w--L-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F-NH244FAC-陽D--w--F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F-NH25FAc'-D--w-'li-K-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-F-K-E-F-F-朋266FAC--D--w--L_K-A-F-Y-D-K-F-F-E-K-F-K-E-F-F-朋277FAc--D--w--F-K-A-F-Y-D-K-F-F-E-K-F-K-E-F-:F-NH28Ac--D--w--L-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-L-K-E-F-F-NH29Ac--D--w-■L_K_A_F-Y-D-K_V-F-E-K-F_K_E-A_F_NH210Ac.-D--w--L-K-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-L-K-E-F-F-NH211Ac--D--w--L画K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-F-F-NH212Ac--D--w--L-K-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-F-K-E-F-F-NH213Ac--E-國w-.L_K_L_F_Y-E_K-V_L_E_K-F-K-E-A-F_NH214Ac--E'-w-U-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F-NH215Ac.-E--w--L-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-L-K-E-F-F-NH216Ac--E--w--L-K-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-F-K-E-A-F-朋217Ac--E-普-L-K-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-L-K-E-F-F-NH218Ac'-E--w--L_K_A-F-Y-D_K_V-A-E_K_F_K_E_F_F_,19Ac.-E--w--L-K-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-F-K-E-F-F-朋220AC-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-L-K-E-A-F-NH221AC-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F-,22Ac_A-F_Y-D_K_V_A_E-K_F-K-E_A-F_NH223Ac-A-F-Y-D-K-F-F-E-K-F-K-E-F-F-NH224Ac-A-F-Y-D-K-F-F-E-K-F-K-E-F-F-NH225Ac_A_F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F-NH226Ac-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-Ij-K_E-F_F-NH227Ac-A-F-Y-D-K-V_F-E_K_F-K_E_A-F_NH228AC_A-F-Y-D-K-V-F-E-K-Li_K-E_:F_F_NH229Ac-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-F-F-NH230AC-K-A-F-Y-E-K-V-F-E-K-F-K-E-F-鹏31Ac-L-F-Y-E-K-V-L-E-K-F-K-E-A-F-NH232Ac-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F_NH233Ac-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-li-K-E-F-F-NH234Ac-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-F-K-E-A-F-NH235Ac-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-:L-K-E-F-F-NH236Ac-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F_K_E_F-F_NH237Ac—A—F—Y-D—K一V-F-E-K一F-K-E-F-F-NH238AC--D-.W-'K-,A-I>-Y--D--K--V--A--E--K-.]>-K-E--A-L_NH239AC--d-w-f--k--a--F--y--e--k--v--a--e--k--Ij--k--e--f-f-nh240Ac--D-■F--K-.A--F--Y--E--K--F--F--E--K--F--K--E--F-F-NH241AC--E-.w--K--A--Y--E--K--V--A--E--K--L--K--E--A-L-NH242Ac'一e■-w--k--a--f--y--e--k--v--a--e--k-.Ir-k-.e--a-f-鹏43Ac'一E--F-匿K--A--F--Y--E--K--V-.A--E--K--Ij--K誦-E--F_F-鹏44AC-E--W--K--A--F--Y--E--K--V--F-.E--K-.F--K-'E--F-F-NH245AC'-E--w--Ij--K--A--F--Y-.E--K--F--F-E--K-.F-■K-.E--F-F-NH246Ac--E--F--K--A--F--Y-.E-.K--F--F-'E--K--F--K--E--F-F-NH247Ac--D--F--K--A-.W--Y--D-■K--V--K-E-'A-W-NH248Ac-國E--f--K--A-.w--Y-.E-'K-V--A-.E--K--Ij-.K-.E--A-W-NH249Ac'-D--F--w--K--A-匿Y--D-.K--V--A-.丑-'K--K--E-W-W-NH250Ac--E--F--K--A--w--Y--E--K--V--A-E--K--Ij--K--E--W-W-NH251Ac.-D--K--K--A--F--Y--D--K--V-.F-.E--W--A--K-.E--A_F-NH252Ac'-d--k--k--a-.v--y-.d-k--f--a-.e--a-.f--k-■e--f-:l-nh253AC--E--K--Ij--K-A--Y-E--K--V-.F-,E--W--A--K-'E--A-F-NH254AC--E--K-.w--K--A--v--Y--E--K--F-■A-.E--A--F-.K-.E-55Ac--D--W--Ij--K--A--F--V--D-.K-■F--A-.E--K-F-.K-.E--A-Y-NH256Ac'-E--K-.w--K--A--V--Y--E--K-.F--A-E-.A-■F--K-'E--F_Ij-NH25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一组中的4个或更多氨基酸，则这一组至少2个残基是不连续的。01311在某些实施方案中，本发明还包括某些Y类两亲性螺旋肽以及A类两亲性螺旋肽。Y类两亲性螺旋肽为本领域技术人员所知(参见例如Segrest等(1992)J.岸afto.33:141-166;Oram和Heinecke(2005)化v.85:1343-1372等)。在不同的实施方案中，这些肽包括但不限于形成A类两亲性螺旋或下式III(SEQIDNO:402)所述Y类两亲性螺旋的18个氨基酸肽DXXKYXXDKXYDKXKDYXIII其中D独立地为Asp或Glu;K独立地为Lys或Arg;X独立地为Leu、norLeu、Val、Ile、Trp、Phe、Tyr、p-Nal或a-Nal,所有X残基都在非极性面上，除1个可在极性面的2个K残基之间外(例如当从螺旋轮状图观察时)；Y独立地为Ala、His、Ser、Gln、Asn或Thr在非极性面上(例如当从螺旋轮状图观察时)，而且Y独立地为极性面上的1个Ala，1个His、1个Ser、1个Gln、1个Asn或1个Thr在极性面上(例如当从螺旋轮状图观察时)，其中不超过2个K是连续的(例如当从螺旋轮状图观察时)；其中不超过3个D是连续的(例如当从螺旋轮状图观察时)，且第4个D被Y与其它D分隔开。这类包括有组氨酸、和/或a-萘丙氨酸和/或(3-萘丙氨酸的肽的示例性肽见表5。这些肽的反向(逆向)、逆型、逆向逆型和序列循环变化的形式也包括在内。01321表5.表示His加入到序列中的各种A类和/或Y类肽类似物。<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>[F-3>H,A-5>F,D-1>E]-4F[F-3>H，A-5>F,E-l阔>4F[A-5>F,F-6>H]4F[A-5〉F,F-6〉H，D-E转换的〗4F[[a-5>f'p-6>H，D-1>E]4F[A-5>F,F-6>H,D-8>E]4F[A-5>F,F《>H，E-12>D]4F[A-5>F,F-6>H，E-16;>D:}4F[A-5>V,V-10>H]4F[A-5>V,V-10〉HJ)-E转换的]4F[A-5>V,V-10>HD-1>E〕4F[A-5>V,V-10>H，D-8>E]4F[A-5>V,V-10观-12力]4F[A-5>V,V-10>h316>d4F[[A-17>H]4F[A-17〉H,D-E转换的]4F[[A-17>H，D-1>E〗4F[A-17>H,D-8>E]4F[[A-17>H,E-12>D]4F[[A-17>H,E16>D]4F[A-17>F,F-18>H]4F[A-17>F,F-18>H，D-E转换的]4F[A-17>F，F-18>H,D-1>E〗[A-17>F'F-i8>H]4F[A-17>F,F-18>H,D-8>E][A-17>F，F-18>H,E-12>D]4F[A-17>F,F-18>H],E-16>D]-4FRev-4F[A-2>H]Rev4FRev-[A-2>H,D>E]4FRev-[A-2>H,E>D]4F[a-2>h,d-b转换的]Rev4F[A-2>H,E-3>D]Rev4F[A-2>H,E-7>D]Rev4F[A-2>H,D-ll>E]Rev-4FCA-2>H,D-18>E]Rev4F[F-1>H,A-2>F]Rev4F[F-bftA-2>F,D-E转换的]Rev-4F[F-l〉氏A-2>F,D>E]Rev4F[F-1>H,A-2>F，E-3>D]Rev4F[F-1>H,A-2>F，E-7>D]Rev4F[F-1>H，A-2>F，D-ll>E]Rev-4F[F-1>H,A-2>F，D-18>E]Rev-4F[A-2>F,F-5>H]RevD4F[A-2>F,F-5〉IiD-E转换的]RevD-4F[A-2>F，F-5>H,D>E]RevD4F[A-2>F,F-5^H^D]Rev[A-2>F，F-5>H,E-3>D]RevD-4F[A-2>F,F-5>H,D-11>E]RevD-4F[a-2>F,F-5>HJD-18>E]RevD-4F[A-2>V,V-9>H]RevAc-gWSKEFYDKVAEKFKEAF-NH2Ac-DWgK￡FYiKVAEKFKEAF-NH2Ac-DWSKFFYDKVADKEKEAF-NH2Ac-DWiP^FYDKVAlKFKDAF-NH2AoDWFKEHYDKVAEKFKEAF-NH2Ac-pVFKEHYiKVA2KFKfiAP-NH2Ac-￡WFKJUYDKVAEKFKEAF-NH2Ac-DWFK￡gY!KVAEKFKEAF-:NH2Ac-DWK￡gYDKVADKFKEAF-NH2Ac-DWFKgYDKVASKEKDAF-NH2Ac-DWFKYFYDKBAEKFKEAF-NH2Ac-gWFKVFYEK5|AgKFKDAF-NH2Ac-DWFK^FYEKgAEKFKEAF-NHzAc-DWFK55FY5KgADKFKEAP-NH2Ac-DWF^FYDKgAEKFK2AF-NH2Ac-dwfkXfydkVaekfkesf媽Ac-运WFKAFY5KVAiKFKEgF媽ac-5wfkafyekvaekfkehf-nh2Ac-dwkafy5kvadkfke1f媽Ac-DWKAFYDKVA5KFKggF-NHzAc-DWFKAFYDKVAEKFKE胆媽Ac-EWFKAFYEKVADKFKDFH-NH,Ac-DWFKAFYDKVAEKFKE胆-NH2Ac-DWFKAFYgKVAEKFKE￡B-isih2Ac-DWFKAFYDKVAEKFKE^-NH2Ac-FAEKPKEAVKDYFAKFWD-NH2Ac-FgEKPKEAVKDYFAKFWD-NH2Ac-FjgEKFKEAVKSYFAKFWl-NH2Ac-F^KFK2AVi5)YFAKFWD-NH2Ac-FPDKFK^AVKEYFAKFWJE-NH。.Ac-鹏KFKlAVKDYPAKFWD-NH2Ac-FgEKFK￡AVKDYFAKFWD-NH2Ac-F邸KFKEAVK1YFAKFWD柳2Ac-卿KFKEAVK5YFAKFWg-NH2Ac-g￡EKFKEAVKDYFAKFw5-NH2ac-hfdkfkdavkeyfakfwe-nh，ac-heekfkeavk1yfakfwe"nh2ac-hebkfkeav^5yfakfwd-nh2ac陽鹏kekeavkdyfakfwd柳2ac巡ekfkeavk!yfakfwd-nh2Ac-鹏KEKEAVI^YFAKFWg-NH2Ac-FFEKgKEAVKDYFAKFWD-,Ac，KgKEAVK!YFAKFW虽媽Ac-I^5KHK2AViibYFAKFWD-NH2Ac-戰KgKEAVKDYFAKFWD-NH2Ac-FIEKgKSAVKEYPAKFWD-NH2ac-兩khkeavk5yfakfwe-nh2r:;:;::::!::;I5!ir:;::;I:;;!￡^￡aoc22222233333333Q￡3wwww..-.wwww3:Jf2;fs巧；5巧I2I5;IS"JS;站^站44444444444444444444444444444小444^3-4444.^-4444444444444[A-2>V,V-9>H,D-E转换的]RevD-4F[A-2>V,V-9>H'D>E〗RevD~4F[A-2>V,V-9>H，E>D]RevD-4F[A-2>V,V-￡>>H,E-3>D〗RevD-4F[A-2>V,V-9>H,E-7>D]RevD-4F[A-2>V,V-9>H，D-11>E]RevD-4F[A-2>V，V-9>H，D-18>E]RevD4F[A-8>H]Rev-4F[A-8>H,D-E转换的]Rev4F[A-8>H,D>E]Rev-4F[A-8>H，E>D]Rev-4F[A-8>H,E-3>D]Rev-4F[A-8>H,E-7>D]Rev-4F[A-8>H，D-ll>EjRev-4F[A-8>H，D-18>E]ReV"4F[A-8>F,F-13>mRev-4F[A-8>F，F-13>H，D-E转换的]Rev-4F[A-8>F，F-13>H,E-3>D]Rev-4F[A-8>F，F-13>H,E-7>D]Re":F[A-8>F,F-13>H,E>D]Rev>4F[A-8>F，F-13>H,D>E]Rev4F[A-8>F，F-13>H，D-1l>E]Rev-4F[A-8>F,F-13>H,D-18>E]Rev-4F[A-8>F,F16>HQRev.4F[A-8>F，F16>H，D-E转换的]Rev.-4F[A-8>F,F16>H,D>E]Rev.-4F[A-8>F,F16>H,E>D]Rev.4F[A-8>F,F16>H,E-3>D]Rev.4F[A-8>F,F16>H,E-7>D]Rev.4F[A-8>F，F16>H,D-ll>E]Rev.4F[A-8>F,F16>H，D-18>E]Rev,4FAc-F^KFK2AgK￡YFAKFWl-NH2464Ac-FVEKFKEAHKEYFAKFWE-NH2Ac-I^KFKDAjgKDYFAKFWD-NH2Ac-F迎KFKEAfiKDYFAKFWD-NH2Ac，KFKgAgKDYFAKFWD媽Ac-F逸KFKEAgKJgYFAKFWD-NH2Ac-FVEKFKEAgKDYFAKFWg-NH2ac-fXekfkes^kdyfakfw5-nh2Ac-FAglAc-FA^KFKEI人c-FAi"KFKD〗5YFAKFWi-NH2)YFAKFWD-NH23YFAKFWD-nh2)YFAKFWD媽Ac-FAEKFKE|JVK1YFAKFWD-NH2Ac-FAEKFKEHVKDYFAKFWE-NH2Ac-FAEKFKEEVKDYHAKFWD-NH2Ac-FADKFKEFVKDYHAKFWD-NH2Ac-FA5KFKBiVKDYSAKFWD媽Ac-FASAc-FAE:Ac-FAE:fvkd1vk5Ac-FAEKFKEFVKDYEAc-FA2KFK^VK1YF,Ac-FAEKFKE￡VKlYFAKHWg-NH2ac-fa5kfkeevkdyfakbwd-nh2ac-faIkfkb!vkdyfakhwd-nh2ac-faekfke￡vk1yfakswd-nh2465466467468469470471472473474475476477478479480481482483484485486487488489490491492493494具有p-Nph的A类4F和Rev4F类似物的实例。同样地，可以设计a-Nph类似物。与上述类似物类似，可将His掺入到Nph类似物中。D>E类似物、E>D类似物和D-E转换类似物也是与上述类似物相似的另一种可能。4Nph[D-E转换的]4Nph[D〉E]4Nph[E>D]4Nph[D-1>E]4Nph[D-8>E]4Nph[E-12>D]4Nph[E-16>D]4NphAc-DW^EfeKA^EfeYDKVAEK^KEA幽-NH2495Ac-EWNphKANphYEKVAPJ^^^^^^mmAmiwmmAc-EWNphKANphYEKVAEKAc-5wNphKANphY5KVADIAc-EWNphKANphYDKVAJKAc-5WNDhKANphYEKVABIAc-D丽DhKANDhY5KVAPiAc-DWNphKANphYDKVAJl>ANDh-NH2496JX鹏-NH2柳Nph-鹏柳jhKEA胁NH2柳虫KEAIM-NH2500幽KEA^Efe-NH2501)hKDANph-NH2502如上所述对于4Nph，每一种类似物的最少7个额外的类似物如下。[F-3，6，>Nph]4FAc-DWHfifeKAJMYDKVAEKFKEAF-廳503[F-14,18>Nph]4FAc-DWFKAFYDKVAEK|^sKEA|M-NH2504[[F-3>Nph]4FAc-DWJMKAFYDKVAEKFKEAF-NH2505[F-6>Nph]4FAc-DWFKANphYDKVAEKFKBAF-NH2506[F-14>Nph]4FAc-DWFKAFYDKVAEK^KEAF-NH2507[F-18>Nph]4FAc-DWPKAFYDKVABKPKEANph-NH2508对于下述每一个类似物，通过转换D-E、D〉E和E〉D和单个D或E类似物，如上所述最少7个额外的类似物是可能的。Rev-4NphAc-NphAEKNDhKEAVKDYNDhAKNDhWD-NH2509[F-3，6>Nph]Rev4FAc-I^bAEIQiEfeKEAVKDYFAKFWD-NH2510[F-13'16]Re"FAc-FAEKFKEAVKDYNnhAKNphWD-NH2511[F-3>Nph]Rev-4FAc-NphAEKPKEAVKDYPAKFWD-NH2512[F-6>Nph]Rev-4FAc-FAEK^fi!iKEAVKDYPAKFWD-NH2513[F-13>Nph]Rev-4FAc-FAEKFKEAVKDYNDhAKFWD-NH2514[F-16>Nph]Rev-4FAc-FAEKFKEAVKDYFAKMfihWD-NH2515对于下述类似物，通过掺入His或a-Nph和P-Nph,额外的类似物是可能的。Rev-[D>E]4FAc-FAEKFKEAVKEYFAKFWE-NH2516Rev-[E>D〗4FAc-FA2KFKgAVl5)YFAKFWD-腦517Rev-R4-4FAc-FAEgFREAVKDYPAKFWD-NH2518Rev-R6-4FAc-FAEKF邸AVKDYFAKFWD-NH2519Rev-R10-4FAc-FAEKFKEAVSDYFAKFWD-NH2520Rev-R14-4FAc-FAEKFKEAVKDYFAEFWD-NH2521Rev-[D〉E]4FAc-FAEKFKEAVKEYFA^FWg-NH2522Rev-[E郡FAc-FA2KFKDAVj5)YFAKFWb-NH2523Rev-R44FAc-FAEgFR^XvKDYFAKFWD-NH2524Rev-R6-4FAc-FAEKI^EAVKDYFAKFWD-NH2525Rev-R1(HFAc-FAEKFKEAVgDYFAKFWD-^526Rev-R14-4FAc-FAEKFKEAvSdYFASFWD-NH2527Rev-P〉E]4FAc-FAEKFKEAVB^YFA^FW1-NH2528Rev-[e>D〗4fAc-FA￡KFKDAVi5)YFAKfW5-NH2529Rev_R4-4FAc-FAiRFRiXvKDYFAKFWD-NH2530Rev-R64FAc-FAeSfEEAVKDYFAKFWD-NH2531Rev-R104FAc-FAEKFKEAVRDYFAKFWD-NH2532Rev-R14Ac-FAEKFKEAvEdYFASFWD-NH2533Rev-R4-4FAc-FAEgFREAVKDYFAiPWD-腿534Rev-R6-4FAc-FAEKFSEAVKDYFAKFWD-NH2535Rev-R10-4FAc-FAEKFKEAVgDYFAKFWD-NH2536Rev-R14-4FAc-FAEKFKEAvSDYFAgFWD-NH2537Rev-[D>E]-4FAc-FAEKFKEAVKEYFA^FWI-NH2538Rev-[E>D]4FAc-FA2KFK2AVi5yFAKFWD-NH2539Rev-R4-4FAc-FAEEFR^XVKDYFAKFWD-NH2540Rev-R6-4FAc-FAEKFSEAVKDYFAKFWD-NH2541Rev-R10-4FAc-FAEKFKEAVgDYFAKFWD-NH2542Rev-R14-4FAc-FAEKFKEAVKDYFASFWD-NH2543对于下列类似物，用上述实例，额外的H和Nph类似物是可能的。用上述实例中的变化，每一种类似物可以得到7个类似物。Rev3F-2Ac-LFEKFAEAFKDYVAKWKD-NH2544RevR4-3F-2Ac-LFEgFAEAFKDYVAKWKD-NH2545RevR10-3F2Ac-LFEKFAEAF]p)YVAKWKD-NH2546RevR15-3F-2Ac-LFEKFAEAFKDYVASWKD-NH2547RevR17-3F-2Ac-LFEKFAEAFKDYVAKWED-NH2548Rev[D〉E]3F2Ac-LFEKFAEAFKIYVAKWK1-NH2549Rev[E>D]3F-2Ac-LF2KFAfiAFKDYVAKWKD-NH2550Rev-[E3>D]-3F-2Ac-LFeKFAEAFKDYVAKWKD-NB2551Rev-[E7>D]-3F-2Ac-LFEKFA￡AFKDYVAKWKD-NH2552Rev[Dll>E〗3F-2Ac-LFEKFAEAFK1YVAKWKD-NH2553Rev-〖D18>E]3F-2Ac-LEEKFAEAFKDYVAKWK1:NH2554Rev3F-lAc-FAEKAWEFVKDYFAKLKD-NH2555RevR4-3F-lAc-FAESAWEFVKDYFAKLKD-NH2556RevR10-3F-lAc-FAEKAWEFV￡DYFAKLKD-NH2557RevR15-3F-lAc-FAEKAWEFVKDYFA￡LKD-NH2558RevR17-3F-lAc-FAEKAWEFVKDYFAKLSD-NH2559Rev[酬3F-lAc-FAEKAWEFVK1YFAKLK1-,560Rev[E>D}3F-lAc-FA2KAW2FVKDYFAKLKD-NH2561Rev[E3>D]-3F-lAc-FA2KAWEFVKDYFAKLKD-NH2562Rev[E7>t]3F-lAc-FAEKAW2FVKDYFAKLKD-廳563Rev-[D11>E]3F-1Ac-FAEKAWEFVK1YFAKLKD-NH2564Rev-[D18>E]3F-1Ac.FAEKAWEFVKDYFAKLKg-NH2565Rev-5FAc-EFEKFKEFVKDYFAKLWD-NH2566Rev-[D>E]5FAc-FFEKFKEFVKgYFAKLWE"鹏567Rev-tE>D]5FAc-卿KFK2FVKDYFAKLWD-NH2568Rev-R4-5FAc-FFESFKEFVKDYFAKLWD-NH2569Rev-R6-5FAc-FFEKF邸FVKDYFAKLWD-NH2570Rev-R10-5FAoFFEKFKEFVSDYFAKLWD-NH2571Rev-R15-5FAc-FFEKFKEFVKDYTPAgLWD-NH2572Rev-[E3>D]-5FAc-卿KFKEFVKDYFAKLWD-腦573Rev-[E7>D]5FAc-FFBKFKBFVKDYFAKLWD-NH2574Rev-P11>E]-5FAc-FFEKFKEFVK￡YFAKLWD-NH2575Rev-[D18>E]-5FAc-FFEKFKEFVKDYPAKLW1-NH2576Rev-5F-2Ac-PLEKEKEFVKDYFAK￡WD-NH2577Rev-[D>E]-5F-2Ac孔EKFKEFVKSYFAKFWl-NH2578Rev-[E>D〗-5F-2Ac孔2KFK!FVKDYFAKFWD-NH2579Rev-[E3>D]-5F-2Ac孔gKFKEFVKDYFAKFWD-NH2580Rev-降D]-5F-2Ac-ELEKFK2FVKDYFAKFWD-NH2581Rev-[Dll>E]-5F-2Ac孔EKFKEFVKEYFAKFWD-腦582Rev-[D18>E]-5F-2Ac-FLEKFKEFVKDYFAKFWE-NH2583Rev-R4-5F-2Ac孔EgFKEFVKDYFAKFWD-NH2584Rev-R6-5F-2Ac-FLEKFgEFVKDYFAKFWD-NH2585RevR10-5F-2Ac-FLEKFKEFVSDYFAKFWD-NH2586Rev-Rl6-5F-2Ac誦FLEKFKEFVKDYFASFWD-NH2587Rev-6FAc-FIEKEKEEEKDYFAKLWD-廳588Rev-[D>E]-6FAc-卿KFKEFFK1YFAKLWE-NH2589Rev-[E>D〗-6FAc-卿KFKEFFKDYFAKLWD"NH25卯Rev-R4-6FAc-FEEEFKEFFKDYFAKLWD-NH2591Rev-R6-6FAc-卿KPgEFFKDYF風WD-NH2592Rev-R10-6FAc-卿KFKEFFEDYFAKLWD-NH2593Rev-R14-6FAc-卿RFKEFFKDYFAELWD-NH2594Rev-[E3>D-6FAc,KFKEFFKDYFAKLWD-NH2595Rev-[E7>D]-6FAc-FFEKFKBFFKDYFAKLWD-NH2596Rev-P11>E]-6FAc-舰KFKEFFK1YFAKLWD-NH2597Rev-[DI8>E]-6FAc-FFEKFKEFFKDYFAKLWg-NH2598Rev4FAc-FAEKFKEAVKDYFAKFWD-NH2599Rev-[D>E]-4FAc-FAEKFKEAVK1YFAKFWS-NH2600Rev-[E>D〗4FAc-FAfiKFKEAVKDYFAKFWD-NH2601Rev-R4-4FAc-FAEBFREAVKDYPAKFWD-NH2602Rev-R6-4FAc-FAEKFBEAVKDWAKFWD-NH2603Rev-R104FAc-FAEKFKEAVSDYFAKFWD-NH2604Rev-R14"4FAc-FAEKFKEAVKDYFAgFWD-NH26054F-2Ac-DKWKAVYDKFAEAFKEFF-NH2606[D>E〗-4F-2Ac-EKWKAVYEKFAEAFKEFF-NH2607〖E>D〕-4F-2Ac-DKWKAVYDKFABAHQEF-NH2608R2-4F-2Ac-DSWKAVYDKFAEAFKEFF-NH2609R4-4F-2Ac-DKWgAVYDKFAEAPKEFF-NH2610R9譽2Ac-DKWKAVYDEFAEAFKEFF-NH2611R14-4F-2Ac-DKWKAVYDKFAEAFSEFF-NH2612Rev4F-2Ac-FFEKFAEAFKDYVAKWKD-NH2613Rev-[D>E]-4F-2Ac-FFEKFAEAFK1YVAKWK1-NH2614Rev-[E>D]-3F-2Ac-FF2KFA2AFKDYVAKWKD-NH2615Rev-R4-4F-2Ac-FEEgFAEAFKDYVAKWKD-NH2616Rev-R10-4F-2Ac-卿RFAEAFgDYVAKWKD-NH2617Rev-R15-4F-2Ac-EFEKFAEAFKDYVABWKD-脆618Rev-R174F-2Ac-FPEgFAEAFKDYVAKWSD-NH2619Rev-[E3>D]-4F-2Ac-卿KFAEAFKDYVAKWKD-NH2620Rev-[E7>D]>4F-2Ac-舰KFA^AFKDYVAKWKD-NH2621Rev-[Dll>E]~4F-2Ac-FFERFAEAFKEYVAKWKD-NH2622Rev-[D18>E]-4F-2Ac-FFERFAEAFKDYVAKWKE^NH2623Rev-7FAc-FFEKFKEFFKDYFAXFWD-NH2624Rev-[E>D]-7FAc-卿KFKEFFKDYFAKFWD-NH2625Rev-[D>E]-7FAc-FFEKFKEFFKiYFAKFWE-NH2626Rev-R4-7FAc-FFEgFKEFFKDYFAKFWD-NH2627Rev-R6-7FAc-卿KF邸FFKDYFAKFWD-鹏628Rev-R10-7FAc-卿KFKEFFB^YFAKFWD-讓629Rev-R14-7FAc-FFEKFKEFFKDYFAgFWD-NH2630Rev-[E3>D〗-7FAc-EF2KFKEEFKDYFAKFWD-NH2631Rev-[E7>D]7FAc-卿KFKBFFKDYFAKFWD-NH2632Rev-[D11>E]-7FAc-FFBKFKEFFK1YFAKFWD-NH2633Rev-[D18>E]-7FAc-FFEKFKEFFKDYFAKFWS-NH2634等。要注意的是，这些修饰是示例性的而不是限制性的。具有修饰氨基酸的示例性4F类似物见表6。<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>Dime:二曱基；Diet:二乙基；Me:曱基；Et:乙基；hK:高赖氨酸；homoLys:高赖氨酸本发明的某些三肽包括但不限于表7所示肽。这些四聚体可用式I表示，其中X1和乂4是疏水的和/或带有本文所述的疏水保护基，如果XS是碱性的，则乂2是酸性的，或者当Xs是酸性的，则XS是^5成性的。该肽可以全部是L-氨基酸或者包括一个或多个D-氨基酸，或者所有都为D-氨基酸。这些四聚体可用式I表示，其中X1和乂4是疏水的和/或带有本文所述的疏水保护基，如果"是芳族的，则乂2是酸性或碱性的，或者如果XS是酸性或碱性的，则XS是芳族的。该肽可以全部是L-氨基酸或者包括一个或多个D-氨基酸，或者所有都为D-氨基酸。五聚体可用式I的最小修饰表示，其中插入X5，见表IO，其中XS通常为芳族氨基酸。表10.某些优选的中间具有酸性氨基酸或碱性氨基酸以及中间芳族氨基酸的肽的实例。为清楚起见，将本发明许多三肽和四肽概括于表12。类似于本文所述的其它小肽，据信成对肽在体内将締合，并显示包括乙酸乙酯中的溶解度高(例如〉约4mg/ml)、水性緩冲液(pH7.0)中溶解的物理性质。在水性环境下，与磷脂例如1>双十四烷酰-训-甘油基-3-磷酸胆碱(DMPC)接触时，据信成对氨基酸诱导或参与形成直径约7.5nm(±O.lnm)的颗粒、和/或诱导或参与形成双层尺寸约3.4-4.1nm、垛叠中双层之间的间距约2nm的垛叠双层、和/或还诱导或参与形成约38nm的嚢泡结构。1.使促炎HDL转变成抗炎HDL或者使抗炎HDL更力口抗炎；趋化活性；表13.本发明示例性的氨基酸对。氨基酸对/二肽_T~Boc-Arg-OtBu*2.Boc-Glu-OtBu*3.Boc-Phe-Arg-OtBu**4.Boc-Glu-Leu-OtBu**5.Boc-Arg-Glu-OtBu****通常可以与第二氨基酸联合给予。**在某些实施方案中，这些二肽可以彼此联合给予。***在某些实施方案中，该肽可以单独给予或者与一种本文所述的其它肽联合给予。01811通过提供受保护的氨基酸对和/或受保护的二肽，然后筛选有一种或多种上述物理性质和/或生理学性质的氨基酸对/二肽，可容易地鉴定出合适的成对氨基酸。在某些实施方案中，本发明不包括含有天冬氨酸和苯丙氨酸的氨基酸对和/或二肽。在某些实施方案中，本发明不包括其中一个氨基酸为(-)-N-[(反-4-异丙基环己烷)羰基]-D-苯基丙氨酸(那格列奈)的氨基酸对和/或二肽。本发明发现，模拟apoJ两亲性螺旋域的肽能够减轻动脉粥样硬化和/或本文所述的其它病理的一种或多种症状。载脂蛋白J具有被称为球状蛋白质样域或G*两亲性螺旋域的宽大的非极性面。G类两亲性螺旋存在于球状蛋白质中，因此命名为G类。这类两亲性螺旋的特征是，带正电荷的残基和带负电荷的残基随机分布在有窄小非极性面的极性面上。因为窄小的非极性面，这一类不易与磷脂締合。0*类两亲性螺旋具有与G两亲性螺旋相似但不相同的特征。与G类两亲性螺旋类似，0*类肽在极性面上具有随机分布的带正电荷的残基和带负电荷的残基。然而，与具有窄小非极性面的G类两亲性螺旋相反，这一类具有宽大的非极性面，允许该类易与磷脂结合，该类^皮命名为。*类两亲性螺旋，以区别于G类两亲性螺旋。许多合适的Gg两亲性肽在以下文献中已有记载同时待审的申请USSN10/120,508(2002年4月5曰申请)、USSN10/520,207(2003年4月1日申请)和PCT申请PCT/US03/09988(2003年4月1日申请)。另外，本发明许多与apoJ的Gt两亲性螺旋域相关的合适肽见表15。表15.某些用于本发明与apoJ0*两亲性螺旋域相关的肽。氨基酸序列SEQIDNOLLEQLNEQFNWVSRLANLTQGE1011LLEQ副QFNWVSRLANL1012狐QEMSNQGSKYVNKEIQNAVNGV1013IQNAVNGVKQKTL正KTNEE腿RKTLLSNLEEAKKKKEDALNETRESETKLKEL1015PGVCNETMMALWEECK画PCLKQTCMKFYARVCR1017ECKPCLKQTCMKFYARVCR1018LVGRQLEEFL1019画GDRIDSLLEN1020QQTHMLDVMQD1021FSRASSHDELFQD1022PFLEMIHEAQQA顧1023PTEHREGGDD簡薩①QCDKCREILSV1025PSQAKLRRELDESLQVAERLTRKYNELLKSYQ画LLEQLNEQFNWVSRL風TEGE簡DQYYLRVTTVA翻PSGVTEWVKLFDS歸PKFMETVAEKALQEYRKKHRE腦然而，本发明的肽不局限于apoJ的0*变体。一般而言，基本上得自任何其它蛋白质、优选apo蛋白的G4或也是适宜的。应用保护活性(例如保护LDL使它不被氧化等)测定法，例如本文实施例中所述方法，可以容易地确定特别适宜的这些蛋白质。一些特别优选的蛋白质包括蛋白质的G*两亲性螺旋域或其变体(例如保守取代等)，包括但不限于apoAI、apoAIV、apoE、apoCII、apoCIII等。某些优选的与脱辅基蛋白质而不是apoJ相关的。*两亲性螺旋域相关肽见表16。表16.某些用于本发明的与脱辅基蛋白质而不是apoJ相关的G^两亲性螺旋域相关肽。氨基酸序列犯Q腸WDRVKDLATVYVDVLKDSGRDYVSQF(与apoAI的8-33区相关)VATVMWDYFSQLSNNAKEAVEHLQK:1032(与apoAIV的7-31区相关)RWELALGRFWDYLRWVQTLSEQVQEEL1033(与apoE的25-51区相关)LSSQVTQELRALMDETMKELKELKAYKSELEEQLT1034(与apoE的52-83区相关)ARLSKELQAAQARLGADMEDVCGRLV1035(与apoE的91-116区相关)VRLASHLRKLRKRLLRDADDLQKRLA1036(与apoE的135-160区相关)PLVEDMQRQWAGLYEKVQA1037(apoE.27的267-285)MSTYTGIFTDQVLSVLK1038(与apoCII的60-76区相关)LLSFMQGYMKHATKTAKDALSS1039(与apoCIII的8-29区相关)0191其它示例性的G"^肽参见表17。较长的肽也是适宜的。较长的肽可以完整形成G类两亲性螺旋或0*类两亲性螺旋，或者G两亲性螺旋可以形成肽的一个或多个结构域。另外，本发明包括肽的多聚体形式。例如，本文各表中所列举的肽可与一个或多个间插氨基酸偶联在一起(直接或通过接头(例如碳原子接头或一个或多个氨基酸)偶联)。合适的接头包括但不限于脯氨酸(-Pro-)、Gly4Ser3(SEQIDNO:U74)等。例如，本发明的一个示例性多聚体肽为(D-J336)-P-(D-J336)(即Ac-L-L-E-Q-L-N-E-Q-F-N-W-V-S-R-L画A-N-L-T曙Q岡G-EAL隱L画E誦Q-L國N-E-Q-F-N-W隱V-S-R-L-A-N-L-T-Q-G-E-NH2，SEQIDNO:1175)。本发明还包括使用包含一个或多个G两亲性螺旋域或G*两亲性螺旋域以及一个或多个A类两亲性螺旋的"杂合"肽。合适的A类两亲性螺旋肽参见PCT公布号WO02/l5923。举例来说，一个这样的"杂合"肽为(D-J336)-Pro-(4F)(即Ac-L-L-E-Q-L-N-E-Q画F-N-W-V隱S-R-L-A曙N-L-T-Q-G誦EiD-W-F隱K-A-F-Y陽D誦K-V-A陽E-K-F画K-E-A-F-NH2，SEQIDNO:1176)等。在优选的实施方案中，虽然本发明的肽利用天然存在的氨基酸或天然存在的D型氨基酸，但是用非天然存在氨基酸(例如曱硫氨酸亚砜、曱硫氨酸曱基锍、正亮氨酸、s-氨基己酸、4-氨基丁酸、四氢异喹啉-3-甲酸、8-氨基辛酸、4-氨基丁酸、Lys(N(s)-三氟乙酰基)、a-二氨基异丁酸等)的取代也包括在内。可以用计算方法设计和/或评价新的肽。对两亲性螺旋域进行鉴定和分类的计算机程序是本领域技术人员众所周知的，许多方法参见Jones等(l992)J.33:287-296)。这些程序包括但不限于螺旋轮程序(WHEEL或WHEEL/SNORKEL)、螺旋网程序(HELNET、HELNET/SNORKEL、HELNET/Angle)、螺旋轮附加程序(COMBO或COMBO/SNORKEL)、螺旋网附加程序(COMNET、COMNET/SNORKEL、COMBO/SELECT、COMBO/NET)、共有轮程序(CONSENSUS，CONSENSUS/SNORKEL)等程序。F)封闭基团和D残基在某些实施方案中，至少50%的对映体氨基酸为"D"型，更优选至少80%的对映体氨基酸为"D"型，最优选至少90%或甚至所有对映体氨基酸都为"D"型氨基酸。G)肽模拟物在某些实施方案中，本发明的活性剂包括有机小分子，例如同时待审的申请USSN60/600,925(2004年8月11曰申请)中所述小分子。在不同的实施方案中，有机小分子类似于同时待审的申请USSN10/649,378(2003年8月26日申请)和USSN60/494,449(2003年8月11日申请)中所述的四肽和五肽，在某些情况下，为这些肽的模拟物。因此，在某些实施方案中，有机小分子是改善哺乳动物的以炎症反应为特征的病理(例如动脉粥样硬化)的一种或多种症状的小分子，其中小分子浓度〉4mg/ml时溶于乙酸乙酯，pH7.0时溶于水性緩冲液，当在水性环境下与磷脂接触时，形成直径约7.5nm的颗粒，并形成双层尺寸约为3.4-4.1nm、垛叠中双层之间的间距约2nm的垛叠双层，分子量<900道尔顿。在不同的实施方案中，x为l，RS为芳族基(例如TrpR基团)。0223在不同的实施方案中，n、x、y和i中至少一个为1,P1、P2、ps和F4口果存在，则独立选自聚乙二醇(PEG)、乙酰基、酰胺基、3-20个碳原子的烷基、fmoc、9-芴乙酰基、l-芴羧基、9-芴羧基、9-芴酮小羧基、千氧基羰基、咕吨基(Xan)、三苯曱基(Trt)、4-甲基三苯曱基(Mtt)、4-曱氧基三苯曱基(Mmt)、4-曱氧基-2,3,6-三曱基-苯磺酰基(Mtr)、莱-2-磺酰基(Mts)、4，4-二曱氧基二苯曱基(Mbh)、曱苯磺酰基(Tos)、2,2，5,7,8-五曱基苯并二氢吡喃-6-磺酰基(Pmc)、4-曱基千基(MeBzl)、4-曱氧基千基(MeOBzl)、千氧基(BzlO)、千基(Bzl)、苯甲酰基(Bz)、3-硝基-2-吡啶次磺酰基(Npys)、l-(4，4-二曱基-2,6-二氧代亚环己基)乙基(Dde)、2,6-二氯千基(2》-DiCl-Bzl)、2-氯节氧基羰基(2-Cl-Z)、2-溴千氧基羰基(2-Br-Z)、苄氧基曱基(Bom)、叔丁氧羰基(Boc)、环己氧基(cHxO)、叔丁氧基曱基(Bum)、叔丁氧基(tBuO)、叔丁基(tBu)、丙基、丁基、戊基、己基和三氟乙酰基(TFA)。在某些实施方案中，pi如果存在，和/或pz如果存在，则独立选自Boc-、Fmoc-和烟酰基(Nicotinyl-),和/或ps如果存在、和/或P"如果存在，则独立选自出u和O出u。这些功能性质的每一种筛选方法为本领域技术人员所熟1知。具体地讲，要注意的是，单核细胞趋化活性、HDL胆固醇和HDLHDL对氧磷酶活性的测定法参见PCT/US01/26497(WO2002/15923)。IV.肽制备学合成，或者尤其是如果肽不包含"D"氨基酸残基，则可以进行重组表达。在某些实施方案中，甚至包含"D"氨基酸残基的肽也可进4亍重组表达。在多肽进4于重组表达时，在宿主生物(例如细菌、植物、真菌细胞等)培养的环境中专以D型供给生物一个或多个氨基酸。在该系统中重组表达的肽因此掺入了这些D氨基酸。在优选的实施方案中，通过本领域技术人员已知的许多溶液相或固相肽合成技术的任一种进行肽的化学合成。固相合成中，将序列的C端氨基酸与不溶性支持体连接，随后依次加入序列中剩余的氨基酸是本发明多肽化学合成的优选方法。固相合成的技术为本领域技术人员所熟知，参见例如Barany和Merrifield(1%3)So/zW-i^ose5^wf/jew.5v第3-284页,77^户e/7"(ie&'爿W(3()wX5y"&ewX说'o/ogy.第2巻(S/ec/"/脸f/o血z力Pe/"cfe5^涵e减A;Merrifield等(1963)丄爿w.C7^附.Soc.，85:2149-2156,和Stewart等(1984)S声/e疯笫二版,PierceChem.Co.，Rockford,111。在某些实施方案中，固相肽合成法使用二苯甲基胺树脂(BeckmanBioproducts,0.59mmolNH2/g树脂)作为固相支持体进行肽的合成。COOH端氨基酸(例如叔丁基羰基-Phe)通过4-(氧基曱基)苯乙酰基与固相支持体连接。这是比常用的千基酯键稳定的键，然而成品肽仍可通过氢化裂解掉。用曱酸作为氢供体的转移氢化用于此目的。肽合成所用的详细方案和合成肽的分析参见Anantharamaiah等(1985)J.肠/.C&m.'260(16):10248-10255附送的缩印增刊。例如，用常规方法由游离碱制备酸加成盐，这通常包括与合适的酸反应。一般来说，药物的碱形式溶于极性有机溶剂例如曱醇或乙醇，并向其中加入酸。所得盐或者沉淀或者可以加入极性较小的溶剂析出。用于制备酸加成盐的合适酸包括有机酸，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等，以及无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。酸加成盐可以通过用合适的碱处理再转变成游离碱。本文特别优选的活性剂的酸加成盐为卣化物盐，例如可以用盐酸或氬溴酸制备。相反地，以类似方式用药学上可接受的碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、三曱胺等)制备本发明的活性剂碱式盐制剂。特别优选的碱式盐包括碱金属盐，例如钠盐和铜盐。02401酯的制备通常包括存在于药物分子结构内的羟基和/或羧基的官能化。酯通常是游离醇基(即从式RCOOH羧酸衍生的部分，其中R为烷基、优选为低级烷基)的酰基取代衍生物。如有需要，可以用常规氬解或水解法使酯再转变成游离酸。用于局部递药的其它优选的剂型包括但不限于软膏剂和乳膏剂。软膏剂是通常基于矿脂或其它石油衍生物的半固体制剂。含有所选活性剂的乳膏剂，通常为粘性液体或半固体乳剂，常常是水包油或油包水的。乳膏基质通常是可以水洗的，含有油相、乳化剂和水相。油相，有时又称"内"相，通常由矿脂和脂肪醇(例如鯨蜡醇或硬脂醇)组成；尽管不是必要的，但是水相体积通常超过油相，通常含有保湿剂。乳膏制剂中的乳化剂通常是非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂或两性表面活性剂。正如本领域技术人员所理解的一样，所使用的具体软膏基质或乳膏基质将是提供最佳递药的基质。如同其它载体或溶媒一样，软膏基质应是惰性、稳定、无刺激性和不致敏的。表19.在用于本文所述活性剂给药的优选磷脂在sn-l和/或sn-2位置的优选脂肪酸碳原子数通用名称IUPAC名称3:0丙酰(Propionoyl)丙酸(Trianoic)4:0丁酰(Butanoyl)丁酸(Tetranoic)5:0戊酰(Pentanoyl)戊酸(Pentanoic)6:0己酰(Caproyl)己酸(Hexanoic)7:0庚酰(Heptanoyl)庚酸(Heptanoic)8:0辛酰(Capryloyl)辛酸(Octanoic)9:0壬酖(Nonanoyl)壬酸(Nonanoic)10:0癸酰(Capryl)癸酸(Decanoic)11:0十一烷酰(Undcanoyl)十一烷酸(Undecanoic)12:0月桂酰(Lauroyl)十二烷酸(Dodecanoic)13:0十三烷酰(Tridecanoyl)十三烷酸(Tridecanoic)14:0肉豆蔻酰(Myristoyl)十四火克酸(Tetradecanoic)15:0十五烷酰(Pentadecanoyl)十五;^克酸(Pentadecanoic)16:0棕榈酰(Palmitoyl)十六烷酸(Hexadecanoic)17:0十七烷酰(Heptadecanoyl)十七烷酸(Heptadecanoic)18:0硬脂酰(Stearoyl)十/v烷酸(Octadecanoic)19:0十九烷酰(Nonadecanoyl)十九坑酸(Nonadecanoic)20:0二十烷酰(Arachidoyl)二十烷酸(Eicosanoic)21:0二i—坑酰(Heniecosanoyl)二十一烷酸(Heniecosanoic)22:0山荼酰(Behenoyl)二十二烷酸(Docosanoic)23:0二十三烷酰(Trucisanoyl)二十三烷酸(Trocosanoic)24:0二十四》克酰(Lignoceroyl)二十四烷酸(Tetracosanoic)14:19-十四辟酰(Myristoleoyl)(9-顺)14:1Myristelaidoyl(9-反)16:1棕榈油酰(Palmitoleoyl)(9-顺)16:1Palmitelaidoyl(9-反)这些位置上的脂肪酸可以相同或不同。特别优选的磷脂在sn-3位置上具有磷酸胆碱。C)特殊递药/装置1.药物洗脱支架(Drug-elutingstent)本发明还提供用于治疗血管病和/或以炎症反应为特征的疾病和/或以氧化活性中间体的形成为特征的疾病的方法。该方法通常包括将如上所述的支架或其它可植入装置植入体内(例如机体管腔内)，并使至少一种活性剂从植入物的至少一个表面释放出来。2.浸渍移植物和^物可将血管移植物分成生物移植物或合成移植物。生物移植物有两种常用类型。自体移植物是取自患者身体另一部位的移植物。外周血管手术中迄今为止这种最常用的移植物是长隐静脉。这可以在原位使用，瓣膜用管腔内切割式瓣膜刀通过手术石皮坏。0275或者，可以截去静脉并使之翻转，但是这通常在动脉和静脉吻合大小之间产生差异。胸部手术中，冠状动脉分流术中乳内动脉的用途是自体移植物的另一个实例。同种异体移植物是取自同一物种不同动物的移植物。很少使用外部受支撑的脐静脉，但这也是移植物的一个实例。标准药物剂量的主要问题是通常递药导致在给药时药物迅速破裂，随之是药物从体内快速损失。大多数的药物副作用发生在药物破裂相释放到血流中时。其次，药物在血流中有治疗水平的时间非常短，大多已在短暂破裂时被消耗和清除掉。apoJ则与前(3HDL緩慢締合，与HDL締合程度较低，但保持与这些HDL部分的締合至少36小时。FREL与HDL且仅与HDL締合，但在比D-4F长得多的时间内，在HDL中仍可检出(也就是说小鼠单次口服给药后48小时在HDL中仍可检出)。在某些实施方案中，本发明因此包括例如这三种肽的组合，以减少用量，从而减少生产费用，和/或使剂量方案、治疗计划等最优化。在某些实施方案中，本文所述活性剂的组合可以只是共同给予和/或加入在一起形成单独的药物制剂。在某些实施方案中，各种活性剂可以结合在一起(例如通过氢键结合)形成比母体药物有效的活性剂复合体。另外的药理活性材料的用途在不同的实施方案中，本文所述活性剂与一种或多种(3阻滞药联合用药。合适的P阻滞药包括但不限于心脏选择性的(选择性P1阻滞药)，例如醋丁洛尔(SectraFM)、阿替洛尔(Tenormin)、倍他洛尔(KerloneTM)、比索洛尔(Zebeta"TM)、美托洛尔(LopressorTM)等。合适的非选择性阻滞药(同等阻断pl和P2)包括但不限于卡替洛尔(Cartrol)、纳多洛尔(Corgard)、喷布洛尔(LevatoFM)、叼l咮洛尔(Visken)、普萘洛尔(Inderal)、p塞吗洛尔(BlockadrenTM)、拉贝洛尔(NormodyneTM、TrandateTM)等。在不同的实施方案中，将一种或多种本文所述活性剂与下面给出的一种或多种药物联合用药。乙基]氨基]乙酰基-2-吡咯烷曱腈]、也可参见美国专利出版物2005-0070530)、和/或钙通道阻滞药(例如Adalat、AdalatCC、维拉帕米制剂、緩释维拉帕米制剂、卡地尼、盐酸地尔硫萆、盐酸地尔硫萆CD、緩释盐酸地尔硫蕈、盐酸地二硫蕈緩释胶嚢剂、伊拉地平、异博定、緩释异博定、尼膜同、活络喜、波依定、心痛定制剂、心痛定制剂XL、伐斯可、维拉帕米緩释胶嚢剂)、和/或对于例如oc、Y、S受体的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂(例如AzelaoylPAF、2-溴十六烷酸、Ciglitizone、氯贝丁酯、15-脱氧-512'14-前列腺素J2、非诺贝特、Fmoc-Leu-OH、GW1929、GW7647、8(S)-羟基-(5Z,9E,llZ,14Z)-花生四烯酸(8(S)-HETE)、白三烯B4、LY-171,883(托鲁司特)、前列腺素A2、前列腺素J2、十四烷基硫代乙酸(TTA)、曲格列酮(CS-045)、WY-14643(匹立尼酸))等。在另一个实施方案中，本发明提供用于改善动脉粥样硬化的一种或多种症状或者用于预防性治疗有动脉粥样硬化风险的受治疗者(人或动物)和/或治疗或预防一种或多种本文所述疾病的药盒。药盒优选包括装有一种或多种本文所述活性剂的容器。活性剂可以单位剂量剂型(例如栓剂、片剂、嚢片剂、贴剂等)提供和/或可以任选与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合。另外，药盒任选包括标签和/或为实施本发明方法或者本发明"治疗药"或"预防药"用法提供说明(即方案)的使用说明书。优选的使用说明书上注明使用一种或多种本发明的活性剂减轻动脉粥样硬化(或者本文所述的其它病理)的一种或多种症状和/或防止有动脉粥样硬化(或者本文所述的其它病理)风险个体的一种或多种该症状的发作或加重的用法。使用说明书上还可任选注明优选的用量/治疗方案，对抗适应症等。图1表示在共峰育时，对于体外抑制LDL诱导的单核细胞趋化活性，D-4F(Anantharamaiah等(2002)(2002)Ocw/加'o",105:290-292)的作用与用D氨基酸制备的apoJ肽(D-J336，Ac-L-L-E-Q-L-N-E-Q-F-N-W-V-S-R-L-A-N-L-T-Q-G-E-NH2，SEQIDNO:1177》作用的比较。人主动脉内皮细胞仅与培养基(未添加)、与对照人LDL(200|ag蛋白/ml)或对照人LDL+对照人HDL(350昭HDL蛋白/ml)—起孵育。将规定浓度范围的D-J336或D-4F加上对照人LDL(200吗蛋白/ml)加入到其它孔中。过夜孵育之后，测定上清液的单核细胞趋化活性。如图1所示，抑制由人动脉壁细胞所致的LDL诱导单核细胞趋化活性的apoJ变异肽的体外浓度比D-4F肽所需浓度低10-25倍。用D-J336预处理动脉壁细胞对LDL诱导的单核细胞趋化活性的抑勉图2表示在预孵育时，对于抑制LDL诱导的单核细胞趋化活性，D-4F的作用与D-J336作用的比较。人主动脉内皮细胞与D-J336或D-4F一起预孵育6小时，DJ336浓度为4吗/ml、2|ug/ml和lpg/ml,D-4F浓度为100]ug/ml、50吗/ml、25昭/ml和12.5|ug/ml。然后，培养物经洗涤后，仅与培养基(未添加)、或者与对照人LDL(200(ig蛋白/ml)、或者与对照人LDL+对照人HDL(350昭HDL蛋白/ml)作为实验对照一起孵育。向用肽预处理的各孔中加入对照人LDL,浓度为200|ug蛋白/ml。过夜孵育之后，测定上清液的单核细胞趁化活性。如图2所示，在体外抑制由动脉壁细胞所致的LDL氧化方面，ApoJ变异肽的功效要高10-25倍。LDL受体棵小鼠中apoJ肽模拟物对HDL保护能力的作用将D-4F(简称F)或者由D氨基酸制备的apoJ肽(D-J336，简称J)加入到LDL受体棵小鼠(4只/组)的饮用水中，浓度为0.25mg/ml或0.5mg/ml饮用水。24小时或48小时后，收集小鼠血液，分离出其HDL,测定其防止LDL诱导的单核细胞趋化活性的能力。实验对照包括含以下成分的培养孔不加脂蛋白(未添加)、或者仅加入对照人LDL(简称LDL,200|iig胆固醇/ml)、或者加入对照LDL+对照人HDL(简称+HDL,350吗HDL胆固醇)。对于测定小鼠HDL,将对照LDL与小鼠HDL(+FHDL或+JHDL)—起加入到动脉壁细胞培养物中。分别加入小鼠HDL(100叫胆固醇/ml)。用lC%g/ml的D-4F小鼠HDL或D-J336小鼠HDL处理后，与350|tig/ml对照人HDL抑制从诱导动脉壁细胞产生单核细胞趋化活性的对照LDL—样有效。相对于D-4F，体内外所需D-J336肽相对剂量之间差异的原因可能与肽在水中溶解度有关，我们认为如果测定时达到相等的溶解度，则D-J肽在体内将与在体外一样更有效。给予口服肽的apoE棵小鼠HDL防止LDL诱导的单核细胞趋化活胜[OMO]图4表示口服apoA-1肽模拟物和apoJ肽对HDL保护能力的作用。按50fig/ml、30pg/ml、20pg/ml、10jag/ml、5吗/ml饮用水，或者按50pg/ml、30貼/ml或20pg/ml饮用水分别供给ApoE棵小鼠(4只/组)D-4F(筒称F)或apoJ肽(简称J)。24小时后,采集血液，血浆用FPLC分级分离，分别合并含有LDL的部分(对于鼠LDL,简称mLDL)和含有HDL的部分(简称mHDL)，通过测定LDL诱导的单核细胞趋化活性，来测定针对LDL氧化的HDL保护能力。对于实验对照，培养孔中不加脂蛋白(未添加)、仅加入mLDL(200jig胆固醇/ml)或者加入mLDL+标准正常人HDL(简称Cont.hHDL,350|iigHDL胆固醇/ml)。对于测定鼠HDL,将mLDL与鼠HDL(+FmHDL或+JmHDL)—起加入到动脉壁细胞培养物中。在小鼠饮用水中未加任何肽所得的HDL称为无肽mHDL。按100昭胆固醇/ml使用鼠HDL。加入100jag/ml的D-4F鼠HDL或D-J336鼠HDL后，与35(^g/ml正常人HDL—样有效。如图4所示，当加入到々欠用水中后，在apoE棵小鼠中提高HDL保护能力方面，D-J肽与D-4F—样有效。从给予口服肽的apoE棵小鼠中获得的LDL诱导单核细胞趋化活性的能力图5表示口服apoA-l肽模拟物和apoJ肽对LDL氧化敏感性的作用。按50|iig/ml、30jag/ml、20吗/ml、10(ig/ml、5吗/ml饮用水或者按50|ug/ml、30)Lig/ml或20pg/ml饮用水，分别在饮用水中供给ApoE棵小鼠(4只/组)D-4F(简称F)或apoJ肽(由D氨基酸制备的D-J336，简称J)。24小时后，采集小鼠血液，见图4，血浆用FPLC分级分离，合并含有LDL的部分(对于鼠LDL,简称mLDL),通过测定诱导的单核细胞趋化活性，来测定LDL氧化敏感性。对于实验对照，培养孔中不加脂蛋白(未添加)、仅加入mLDL(200jag胆固醇/ml)、或者加入mLDL+标准正常人HDL(简称Cont.hHDL,350吗HDL胆固醇)。将得自接受D4F(FmLDL)或者接受apoJ肽(JmLDL)小鼠的鼠LDL(mLDL)，加入到动脉壁细胞培养物中。得自饮用水中没有接受任何肽的小鼠LDL被称为无肽LDL。如图5所示，当D-J336加入到饮用水中时，使得自apoE棵小鼠的LDL抗人动脉壁细胞氧化的功效比D-4F的略高，正如诱导单核细胞趋化活性所测定的一样。从给予口服肽的apoE棵小鼠中获得的HDL保护磷脂避免氧化和避免诱导单核细胞趋化活性图6表示口服apoA-l肽模拟物和apoJ肽对HDL保护能力的作用。按50|iig/ml、30|iig/ml、20吗/ml、10昭/ml、5昭/ml饮用水或者按50叫/ml、30|ig/ml或20昭/ml饮用水分别供给ApoE棵小鼠(4只/组)D-4F(简称F)或apoJ肽(由D氨基酸制备的D-J336,简称J)。24小时后采血，血浆用FPLC分级分离，合并含有HDL的部分(简称mHDL)，通过测定诱导的单核细胞趋化活性，来测定HDL针对PAPC氧化的保护能力。对于实验对照，培养孔中不加脂蛋白(未添加)、加入20吗/ml磷脂PAPC+1.0ng/mlHPODE、或PAPC+HPODE加上标准正常人HDL(350吗HDL胆固醇/ml，简称+Cont.hHDL)。为了测定鼠HDL，将PAPC+HPODE与鼠HDL(+FmHDL或+JmHDL)—起加入到动脉壁细胞培养物中。得自饮用水中没有加入任何肽的小鼠HDL被称为"无肽mHDL"。按IOO昭胆固醇/ml使用鼠HDL。图6所示数据表明，当加入到饮用水中时，D-J336在人动脉壁共培养中使HDL抑制磷脂PAPC被氧化剂HPODE氧化方面，与D-4F—样有效，正如产生单核细胞趋化活性所测定的一样。口服apoA-l肽模拟物和apoJ肽对小鼠血浆对氣磷酶活性的作用图7表示口服apoA-l肽模拟物和apoJ肽对小鼠血浆对氧磷酶活性的作用。按50iug/ml、10昭/ml、5|ag/ml或0吗/ml饮用水或者按50吗/ml，10吗/ml或5jag/ml饮用水，分别供给ApoE棵小鼠(4只/组)D-4F(简称F)或apoJ肽(由D氨基酸制备的D-J336，简称J)。24小时后采血，血浆用于测定P0N1活性。这些数据表明，当D-J336加入到饮用水中时，在增加apoE棵小鼠的对氧磷酶活性方面，至少与D-4F—样有效。实施例2ApoE缺陷型小鼠口服G^肽增加HDL的保护能力031914月龄雌性apoE缺陷型小鼠(每组n-4)用具有以下氨基酸序列的G伞肽处理肽113-122=Ac-LVGRQLEEFL-NH2(SEQIDN0:9),肽336-357=Ac-LLEQLNEQFNWVSRLANLTQGE-NH2(SEQIDNO:17)和肽377-390-Ac-PSGVTEVVVKLFDS-NH2(SEQIDNO:19)。在某些实施方案中，溶液相合成化学法为本发明的肽提供更经济的合成方法。在某些实施方案中，通过将18个氨基酸apoA-I模拟肽、4F(和其它相关肽)的合成从全固相合成或者转变成全溶液相合成，或者转变成在各含有例如6个氨基酸的3条链的固相合成后，在溶液中组装这3条链的组合，从而溶液相合成发挥作用。这提供了更加经济的总体合成。如果肽长度不是18个氨基酸，该方法则也易于改进。例如，可以通过固相合成3条五聚体后，在溶液中组装这3条链来合成十五聚体。可以通过固相合成2条五聚体和1条四聚体后在溶液中组装这些链来合成14聚体，等等。A)合成方案一览表肽D4F(Ac國D-W-F-K画A-F-Y-D-K-V-A-E國K-F-K-E國A-F-丽2(SEQIDNO:5)的合成流程见表20。合成流程和收率见表20。[03251表20.示例性的溶液相合成流程<table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table>(SEQIDNO:1180)用固相方法所产生的片段再通过溶液相合成片段lWang树脂。C端六肽(进行氨解)。定量收率。NH2-K(Boc)-F-K(Boc)-E(But)-A-F-Wang树脂(SEQIDNO:1181)NH2-K(Boc)-F-K(Boc)-E(But)-A-F-CO-NH2(SEQIDNO:1182)采用DIC/HOBT使上述片段2与片段1在DMF溶液中偶联。Fmoc-Y(But)-D(But)-K(Bpc)-V-A-E(But)-K(Boc)陽F-K(Boc)-E(But)-F-CO-NH2(SEQIDNO:1183)12个残基肽的特征A^去保护基后为游离肽。收率50%用哌啶的DMF溶液(20%)脱去上述12个残基上的Fmoc。干燥后，采用DC1/HOBT的DMF溶液使肽与片段3偶联。Ac-D(But)-W-F-K(Boc)-A-F隱Y(But)-D(but)匿K(Boc)-V-A-E(But)-K(Boc)-F-K(Boc)-E(But)-A-FCO-NH2(SEQIDNO:1184)受保护肽的收率是定量的。用TFA(80。/。)、苯酚(5%)、苯硫基甲烷(5%)、水(5%)、三异丙基硅烷(TIS,5%)的混合物，搅拌90分钟，脱去保护基。用乙醚沉淀，用C-4HPLC柱纯化。收率25%。B)合成方案详述1.合成D-4F的片段缩合法[0326所合成的用于固相片段缩合的片段为片羊殳1:Ac隱D(OBut)-W-F-K(sBoc)-A-F-COOH(SEQIDNO:1185);片4殳2:Fmoc-Y(OBut)-D(OBut)隱K(sBoc)-V陽A-E(OBut)-COOH(SEQEDNO:1186);和片#殳3:Fmoc-K(sBoc)F-K(sBoc)-E(OBut)-A-F-Rink酰胺树脂(SEQIDNO:1187)。用片段1所述方法，得到片段2，Fmoc-Y(OBut)-D(OBut)-K(sBoc)-V-A-E(OBut)-COOH(SEQIDNO:1189)。最终收率为2.2g。03301片段3,使用0.9g(0.5mmol)Rink酰胺树脂(NovaBiochem),得到片段。Rink酰胺树脂用20%哌啶的二氯曱烷处理二次，第一次5分钟，第二次15分钟(Fmoc去封闭试剂)。用缩合剂HOBt/HBTU(2当量，加入几滴二异丙基乙胺)使1.2当量Fmoc-Phe缩合(氨基酸缩合)。继续其余氨基酸的去封闭和缩合，得到Fmoc-K(sBoc)F-K(sBoc)國E(OBut)-A-F-rink酰胺树脂(SEQIDNO:1190)。裂解Fmoc,肽树脂K(eBoc)F-K(eBoc)-E(OBut)-A-F-rink酰胺树脂(SEQIDNO:l190)用于如下所述的片段缩合。[0331将片段2的DMF溶液加入到片段3(1.2当量)中，采用HOBt-HBTU方法，在D正A存在下过夜。树脂用DMF洗涤和去封闭后，将Fmoc-片段1(1.2当量)加入到十二肽树脂中，采用HOBt-HBTU方法过夜。0332最终的肽树脂(3.3g)用TFA-苯酚-三异丙基硅烷-苯硫基曱烷-水(80:5:5:5)的混合物处理1.5小时(10ml试剂/g树脂)。滤出树脂，溶液用IO倍体积的乙醚稀释。沉淀肽用离心分离后，用乙醚洗涤两次。lg粗制肽用HPLC进行纯化，得到100mg肽。2.肽的表征[0333肽用质谱和分析型HPLC方法进行鉴定。0334j如图14所示，溶液相合成流程的产物在apoE棵小鼠中，在产生抑制LDL诱导的单核细胞趋化性的HDL和前(3HDL时生物活性很高。给ApoE棵小鼠饲喂5微克上述合成的D-4F(Frgmnt)，或者给予小鼠等量的无D-4F的小鼠颗粒飼料(Chow)。铜喂12小时后，给小鼠放血，血浆用FPLC分级分离。将LDL(100微克LDL-胆固醇)与以下成分一起加入到人动脉壁细胞共培养物中仅(LDL)、或对照人HDL(对照HDL)、或者得自供给D-4F(Frgmnt)或者没有供给D-4F(Chow)的小鼠HDL(50微克HDL-胆固醇)或者post-HDL(pHDL;前pHDL)，测定所产生的单核细胞趋化活性。实施例4D-4F和逆向D-4F活性的比较[0335如图16所示，D-4F和反向RD-4F的生物活性没有显著性差异。雌性apoE棵小鼠通过胃管给予溶于100微升水的0微克、3微克、6微克、12微克或25微克D-4F或反向D-4F溶液。7小时后获得血液，血浆用FPLC分级分离。将标准对照人LDL按100微克的LDL-胆固醇/ml(LDL)的浓度加入到人动脉壁细胞中。将所得单核细胞趁化活性归一至1.0。将同一LDL以相同浓度，与得自正常人(hHDL)或者得自给予D-4F或反向D-4F的apoE棵小鼠的HDL按50微克HDL-胆固醇/ml—^口入到人动脉壁细胞中，D-4F或反向D-4F剂量如X轴所示。使所得单核细胞趋化活性归一化至加入LDL而不加入HDL的活性。所得数值是HDL炎症指数。所显示的结果是三次独立实验数据的平均值土S.D。0336要理解的是，本文所述实施例和实施方案仅用于示例性目的，本领域技术人员将会借此提出各种修改或变化，这些修改或变化也包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求书的范围内。所有本文所引用的出版物、专利和专利申请都通过引用全部结合到本文中用于所有目的。权利要求1.一种改善动脉粥样硬化症状的肽，其中所述肽包含表4、表5或表6所列肽中肽的氨基酸序列或逆向氨基酸序列。2.权利要求l的肽，其中所述肽还包含与N端或C端偶联的保护基。3.权利要求1的肽，其中所述肽还包含与N端偶联的第一保护基和与C端偶联的第二保护基。4.权利要求2的肽，其中所述保护基是选自以下的保护基乙酰基、酰胺基和3-20个碳原子的烷基、Fmoc、Tboc、9-芴乙酰基、l-芴羧基、9-芴羧基、9-芴酮-l-羧基、苄氧基羰基、咕吨基(Xan)、三苯曱基(Trt)、4-曱基三苯曱基(Mtt)、4-曱氧基三苯曱基(Mmt)、4-曱氧基-2,3,6-三甲基-苯磺酰基(Mtr)、莱-2-磺酰基(Mts)、4,4-二甲氧基二苯曱基(Mbh)、甲苯磺酰基(Tos)、2,2，5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基(Pmc)、4-曱基苄基(MeBzl)、4-甲氧基苄基(MeOBzl)、苄氧基(BzlO)、千基(Bzl)、苯甲酰基(Bz)、3-硝基-2-吡啶次磺酰基(Npys)、1-(4,4-二曱基-2,6-二氧代亚环己基)乙基(Dde)、2，6-二氯千基(2,6-DiCl-Bzl)、2-氯千氧基羰基(2-Cl-Z)、2-溴苄氧基羰基(2-Br-Z)、苄氧基曱基(Bom)、叔丁氧羰基(Boc)、环己氧基(cHxO)、叔丁氧基曱基(Bum)、叔丁氧基(tBuO)、叔丁基(tBu)、乙酰基(Ac)和三氟乙酰基(TFA)。5.权利要求1的肽，其中所述肽中所包含的一个或多个氨基酸是"D"氨基酸。6.权利要求1的肽，其中所述肽中所包含的所有氨基酸都是"D"氨基酸。7.权利要求1的肽，其中所述肽与药理学上可接受的赋形剂相混合。8.权利要求1的肽，其中所述肽与药理学上可接受的赋形剂相混合后适于口服给予哺乳动物。9.权利要求2-8中任一项的肽，其中所述肽包含与N端偶联的保护基，所述N端保护基是选自以下的保护基乙酰基、propeonyl和3-20个碳原子的烷基。10.权利要求9的肽，其中所述肽包含与C端偶联的保护基，所述C端保护基为酰胺基。11.权利要求9的肽，其中所述肽包含与N端偶联的第一保护基，其中所述保护基是选自以下的保护基乙酰基、propeonyl和3-20个碳原子的烷基；和与C端偶联的笫二保护基，所述C端保护基为酰胺基。12.—种治疗哺乳动物的血管病、和/或以炎症反应为特征的疾病、和/或以氧化活性中间体形成为特征的疾病的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物包含表4、表5或表6中所列肽的氨基酸序列或逆向氨基酸序列的肽，其用量足以改善所述疾病的一种或多种症状。13.权利要求12的方法，其中所述给药是通过选自以下的途径实现的口服给药、鼻腔给药、直肠给药、腹膜内注射和血管内注射、皮下注射、经皮给药和肌内注射。14.权利要求12的方法，其中所述活性剂与选自以下的药物联合用药CETP抑制剂、FTY720、Certican、DPP4抑制剂、钙通道阻滞药、ApoAl衍生物或模拟物或激动剂、PPAR激动剂、类固醇、曱磺酸伊马替尼、胆固醇吸收阻滞药(Zetia)、Vytorin、任何肾素血管紧张素途径阻滞药、血管紧张素II受体拮抗剂(代文等)、ACE抑制剂、肾素抑制剂、MR拮抗剂和醛固酮合酶抑制剂、(3-阻滞药、a-肾上腺素能受体拮抗剂、LXR激动剂、FXR激动剂、清除受体Bl激动剂、ABCA1激动剂、脂连蛋白受体激动剂或脂连蛋白诱导物、硬脂酰辅酶A去饱和酶I(SCD1)抑制剂、胆固醇合成抑制剂(非抑制素类)、二酰甘油酰基转移酶I(DGAT1)抑制剂、乙酰辅酶A羧化酶2抑制剂、PAI-1抑制剂、LP-PLA2抑制剂、GLP-1、葡糖激酶激活剂、CB-1激动剂、AGE抑制剂/断裂剂、PKC抑制剂、抗血栓形成药/促凝剂、阿司匹林、ADP受体阻滞药例如氯吡格雷、因子Xa抑制剂、GPIIb/IIIa抑制剂、因子VIIa抑制剂、华法林、低分子量肝素、组织因子抑制剂、抗炎药物、普罗布考和衍生物例如AGI-1067等、CCR2拮抗剂、CX3CR1拮抗剂、IL-1拮抗剂、硝酸盐和NO供体以及磷酸二酯酶抑制剂。15.包含表4、表5或表6中所列肽的氨基酸序列或逆向氨基酸序列的肽在治疗选自以下疾病中的用途动脉粥样^哽化斑块形成、动脉粥样硬化病变形成、心肌梗塞、脑卒中、充血性心力衰竭、4敛动脉功能障碍、微动脉疾病、衰老相关性微动脉疾病、阿尔茨海默病相关性微动脉疾病、慢性肾病相关性孩i动脉疾病、高血压相关性〗敫动脉疾病、多梗塞性痴呆相关性4鼓动脉疾病、i^网膜下出血相关性微动脉疾病、外周血管疾病、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、肺气肿、哮喘、特发性肺纤维变性、肺纤维化、成人呼吸窘迫综合征、骨质疏松症、佩吉特病、冠状动脉钙化、类风湿性关节炎、结节性多动脉炎、风湿性多肌痛、红斑狼疮、多发性硬化、韦格纳肉芽肿病、中枢神经系统脉管炎(CNSV)、斯耶格伦综合征、硬皮病、多肌炎、爱滋病炎症反应、细菌感染、真菌感染、病毒感染、寄生虫感染、流行性感冒、禽流感、病毒性肺炎、内毒素休克综合征、脓毒症、脓毒症综合征、创伤/伤口、器官移植、移植动脉粥样硬化、移植排斥、角膜溃疡、慢性/不愈合伤口、溃疡性结肠炎、再灌注损伤(预防和/或治疗)、局部缺血再灌注损伤(预防和/或治疗)、脊髓损伤(减轻作用)、癌症、骨髓瘤/多发性骨髓瘤、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、骨癌、骨关节炎、炎性肠病、变应性鼻炎、恶病质、糖尿病、阿尔茨海默病、植入假体、生物膜形成、节段性回肠炎、皮炎、急性和慢性湿渗、牛皮裤、接触性皮炎、硬皮病、I型糖尿病、II型糖尿病、青少年起病型糖尿病、预防糖尿病发作、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病、勃起功能障碍、黄斑变性、多发性硬化、肾病、神经病、帕金森病、外周血管疾病和脑膜炎。16.包含表4、表5或表6中所列肽的氨基酸序列或逆向氨基酸序列的肽在制备用于治疗选自以下疾病的药物中的用途动脉粥样硬化斑块形成、动脉粥样硬化病变形成、心肌梗塞、脑卒中、充血性心力衰竭、微动脉功能障碍、微动脉疾病、衰老相关性微动脉疾病、阿尔茨海默病相关性微动乐jc疾病、慢性肾病相关性」微动脉疾病、高血压相关性微动脉疾病、多梗塞性痴呆相关性微动脉疾病、蛛网膜下出血相关性孩史动脉疾病、外周血管疾病、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、肺气肿、哞喘、特发性肺纤维变性、肺纤维化、成人呼吸窘迫综合征、骨质疏松症、佩吉特病、冠状动脉钙化、类风湿性关节炎、结节性多动脉炎、风湿性多肌痛、红斑狼疮、多发性硬化、韦格纳肉芽肿病、中枢神经系统脉管炎(CNSV)、斯耶格伦综合征、石更皮病、多月几炎、爱滋病炎症反应、细菌感染、真菌感染、病毒感染、寄生虫感染、流行性感冒、禽流感、病毒性肺炎、内毒素休克综合征、脓毒症、脓毒症综合征、创伤/伤口、器官移植、移植动脉粥样硬化、移植排斥、角膜溃疡、慢性/不愈合伤口、溃疡性结肠炎、再灌注损伤(预防和/或治疗)、局部缺血再灌注损伤(预防和/或治疗)、脊髓损伤(减轻作用)、癌症、骨髓瘤/多发性骨髓瘤、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、骨癌、骨关节炎、炎性肠病、变应性鼻炎、恶病质、糖尿病、阿尔茨海默病、植入假体、生物膜形成、节段性回肠炎、皮炎、急性和慢性湿渗、牛皮癣、接触性皮炎、硬皮病、I型糖尿病、II型糖尿病、青少年起病型糖尿病、预防糖尿病发作、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病、勃起功能障碍、黄斑变性、多发性硬化、肾病、神经病、帕金森病、外周血管疾病和脑膜炎。17.—种用于将药物递送到机体管腔内的支架，所述支架包括支架框架和肽，其中支架框架包括在其中所形成的多个贮库，肽包含表4、表5或表6所列肽的氨基酸序列或逆向氨基酸序列。18.权利要求17的支架，其中所述活性剂包含在聚合物中。19.权利要求17的支架，其中所述支架框架包括金属基底或聚合物基底中的一种。20.权利要求17的支架，其中所述支架框架基底包含选自以下的材料不锈钢、镍钛金属互化物、钽、MP35N合金、柏、钛、合适的生物相容性合金、合适的生物相容性聚合物和它们的组合。21.权利要求17的支架，其中所述贮库含有微孔。22.权利要求21的支架，其中所述微孔的直径约20微米以下。23.权利要求21的支架，其中所述微孔的直径范围约20微米至约50微米。24.权利要求21的支架，其中所述微孔的深度范围约IO微米至约50樣么米。25.权利要求21的支架，其中所述微孔的深度约50微米。26.权利要求21的支架，其中所述微孔遍布整个支架框架上，所述框架在支架的内表面和支架的外表面上各具有一个开孔。27.权利要求21的支架，其中还包括配置在支架框架内表面上的覆盖层，所述覆盖层包裹整个孔的至少一部分，为控制药物从支架框架内表面的药物聚合物中释放的速率提供屏障特征。28.权利要求17的支架，其中所述贮库包括沿着支架框架外表面的通道。29.权利要求18的支架，其中所述聚合物包含具有第一药学特征的第一层第一药物聚合物，所述聚合物层包含具有第二药学特征的第二药物聚合物。30.权利要求18的支架，所述支架还包括位于含活性剂聚合物之间的屏障层。31.权利要求17的支架，所述支架还包括与支架框架连接的导官。32.权利要求31的支架，其中所述导管包括用于扩张支架的气33.权利要求31的支架，其中所述导管包括允许支架扩张后退出的护套。34.—种制造药物-聚合物支架的方法，该方法包括提供支架框架；在支架框架上切割出多个贮库；将包含一种或多种肽的组合物施加到至少一个贮库中，所述肽包含表4、表5或表6中所列肽的氨基酸序列或逆向氨基酸序列；将组合物干燥。35.权利要求34的方法，该方法还包括将聚合物层施加到干燥组合物中；将聚合物干燥。36.—种治疗血管病的方法，该方法包括将权利要求17的支架植入机体血管腔内；扩张支架；和使至少一种活性剂从支架的至少一个表面释放出来。全文摘要本发明提供改善动脉粥样硬化和/或以炎症反应为特征的其它病理的一种或多种症状的新的活性剂(例如肽、有机小分子、氨基酸对等)肽。在某些实施方案中，所述肽类似于载脂蛋白J的G^*两亲性螺旋。所述活性剂非常稳定，易于通过口服途径给予。文档编号A61K38/00GK101227918SQ200680023011公开日2008年7月23日申请日期2006年4月18日优先权日2005年4月29日发明者A·M·福格曼,G·M·阿南塔拉马拉,M·纳瓦布申请人:加州大学评议会;Uab研究基金会