使用(+)-1,4-二氢-7-[(3s,4s)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑...的制作方法

专利名称：：使用(+)-1,4-二氢-7-[(3s,4s)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑...的制作方法
技术领域：
：本发明提供了通过给予光学纯的(+)-1，4-二氢-7-[(35，45)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-l-吡咯烷基]-4-氧代-l-(2-噻唑基)-l,8-萘啶-3-羧酸，又称为SNS-595或AG-7352来治疗、预防或控制包括特定白血病的癌症的方法。还提供了SNS-595及其给药的剂量、给药方案和用量。2.
背景技术：
：SNS-595的化学命名为(+)-1,4-二氬-7-[(38,43)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-l-吡咯烷基]-4-氧代-l-(2-噻唑基)-l,8-萘啶-3-羧酸，其具有如下结构式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>SNS-595由于其抗癌活性被公知。文献中提到可用SNS-595治疗以下癌症膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、食管癌、头部和颈部癌、肝癌、肺癌、黑素瘤、骨髓瘤、成神经细胞瘤(即CNS癌)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、肉瘤、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、曱状腺癌和子宫癌。已报道过多种给药方案，例如，参见美国专利申请公开号2005-0203120、2005-0215583和2006-0025437，所有上述公开均全文引入本文作为参考。在用SNS-595给药来治疗、预防或控制包括白血病在内的多种癌症时仍然需要安全、有效的用量和给药方案。3.发明概述SNS-595是一种已知的有抗癌效力的细胞毒性制剂。本发明讨论了包括治疗特定白血病的新型治疗方法。另外，还描述了独特的剂量范围、给药方案和药物剂量。本说明书描述了用SNS-595、其药物组合物以及独特的剂量治疗、预防或控制癌症。通常，可用本发明所提供的方法治疗、预防或控制的癌症类型包括但不限于膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌(包括直肠癌)、食管癌、头部和颈部癌、肝癌、肺癌(小细胞和非小细胞)、黑素瘤、骨髓癌、成神经细胞瘤(即CNS癌)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮肤癌(包括鳞状细胞癌)、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌和子宫癌。这些癌症可为复发的、难治性的或对常规治疗有耐受性的。在某些实施方案中，所述癌症包括恶性血液病，包括但不限于白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也称为霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤。不同种类的白血病包括但不限于慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病和急性成髓细胞白血病。该白血病可以是复发的、难治性的或耐药性的。在某些实施方案中，该恶性血液病为早幼粒细胞白血病、T-细胞白血病或淋巴细胞性白血病。本发明进一步4是供了通过以某种方式给予SNS-595来治疗、预防或控制癌症的方法。在某些实施方案中，该方法包括根据体表面积向哺乳动物给予剂量为约1mg/m2到150mg/m2、约1mg/m2到100mg/m2、1mg/m2到75mg/m2、15mg/m2到80mg/m2、或约3mg/m2到24mg/m2的SNS-595。在某些实施方案中，该方法包括根据体表面积向哺乳动物给予剂量约为15g/m2、25g/n^或50mg/m2的SNS-595。其它剂量和给药方案在下文有更详细的描述。本发明还提供了针对实体瘤的剂量和给药方案。SNS-595的给药量可以通过单次剂量，例如10-15分钟的IV推注递送(例如单次弹丸注射)，或者在一段时间内，例如24小时期间(例如持续输液或随时间分次弹丸注射)递送并根据需要重复，例如直到患者病情稳定或恢复，或直到患者病情有进展或产生不可接受的毒性。在一些实施方案中，可对患者循环给予SNS-595。循环治疗包括给予该活性试剂一段时间，随之停药一段时间并重复该给药顺序。循环治疗可减少对一种或多种治疗产生耐药性，避免或减少一种治疗的副作用和/或改善疗效。在另一个实施方案中，将SNS-595与另一种药物("第二活性试剂")或另一种用于治疗、预防或控制癌症的常规治疗联合使用，或本发明所描述的SNS-595给药方法可被用于联合治疗的环境。第二活性试剂包括已知的小分子，抗癌、抗肺瘤或细胞毒性试剂和大分子(如蛋白质和抗体)，其例子在此有提供，以及干细胞和脐血。常规治疗的例子包括但不限于外科手术、化学疗法、放射疗法、激素疗法、生物疗法、免疫疗法、输血及其组合。因此，在某些实施方案中，本发明提供了治疗、预防和控制实体瘤的联合。在其它实施方案中，本发明揭:供了治疗、预防和控制白血病和淋巴瘤的联合。本发明还揭_供了包含SNS-595,和第二或其它活性试剂的药物组合物、单一单位剂型和给药方案。第二活性试剂包括药物或治疗的特定組合或"鸡尾酒混合"，或两者。图1描述了以qwkx3方案给药的不同患者组中的SNS-595血药浓度随时间的变化；图2显示了用SNS-595、依托泊苷、博来霉素和顺铂治疗后HCT116细胞的核病灶的形成；图3描述了通过测量病灶荧光强度进行病灶定量；图4显示了病灶形成与剂量和时间的依赖性关系；图5将大于2个病灶的细胞显示为时间和SNS-595浓度的函数；图6显示了在有和无咖啡因(其是ATM和ATR抑制剂)的条件下由SNS-595和依托泊普诱导的DNA损伤；图7显示了有DNA-PK(M059K细胞)和无DNA-PK(M059J细胞)的条件下由SNS-595和依托泊苦诱导的DNA损伤；图8a-c显示了将SNS-595和不同细胞毒性制剂对HCT116结肠癌细胞联合用药的协同/加成效应；图8d显示了将SNS-595和不同细胞毒性制剂对H460肺癌细胞联合用药的协同/加成效应；图9显示了对表达卩53(+/+)和不表达口53(-/-)的SKOV3卵巢癌细胞系同时使用SNS-595与选用的DNA损伤剂和抗代谢物时的合用指数，分别用黑色和灰色菱形表示；图10a-d显示了将SNS-595与不同细胞毒性制剂对HCT116结肠癌细胞联合用药的效果；图11提供了向晚期实体瘤患者给予三次周剂量(qwkx3;圆形=第一周；三角形二第二周)和每三周一次剂量(q3wk;菱形)SNS-595的剂量线性关系；图12提供了在CCRF-CEM异种移植模型中SNS-595、依托泊苷、多柔比星和伊立替康的抗胂瘤活性比较；图13提供了在LM3-Jck异种移植模型中SNS-595(20mg/kg和25mg/kg)、依托泊苷、多柔比星和伊立替康的抗肿瘤活性比较；图14显示了SNS-595初始注射雌性CD-1小鼠6天后的骨髓细胞结构。SNS-595在第0天和第4天给予。所有图像放大10倍显示；图15^是4共了对SNS-595剂量的嗜中性粒细胞反应；图16^是供了不同SNS-595剂量下第8天的嗜中性粒细胞计数；图17提供了不同SNS-595剂量下第8天的WBC计数；图18^是爿f共了不同SNS-595剂量下第8天的血小板计数；图19提供了给予SNS-595后不同时间间隔的体重变化百分比；和图20显示了给予20mg/kg的SNS-595后在第12天的骨髓反弹。5.定义常理解的含义。所有引用的专利、申请、公开的申请和其它出版物均全文引入本文作为参考。如果本说明书中的术语存在多种含义，除非另有声明，以本部分中的定义为准。本发明中的光学纯的(+)-1,4-二氢-7-[(38，43)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-l-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸基本不含(-)-1,4-二氢-7-[(38，45)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-l-吡咯烷基]-4-氧代-l-(2-噻唑基)-l,8-萘啶-3-羧酸(即对映体过量形式)。换句话说，"(+)"形式1,4-二氢-7-[(3s，4s)-3-甲氧基-4-(甲氨基)小吡咯烷基]-4-氧代-l-(2-噻唑基)-l,8-萘啶-3-羧酸基本不含"(-)"形式的该化合物，因而为对于"(-)"形式的对映体过量。术语"光学纯的"或"纯的对映体"表示含有重量百分比超过75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%的对映体的化合物。除非另有说明，本发明中所用的术语"光学纯的(+)-1,4-二氢-7-[(33，45)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-l-吡咯烷基]-4-氧代-l-(2-噻唑基)-l,8-萘啶-3-羧酸"指含有至少约80%重量百分比的(+)-1，4-二氢-7-[(3s,4s)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-l-(2-噻唑基)-l,8-萘啶-3-羧酸和至多约20%重量百分比的(-)-1,4-二氢-7-[(3s，4s)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-l-吡咯烷基]-4-氧代-l-(2-噻唑基)-l,8-萘啶-3-羧酸，至少约900/o重量百分比的(+)-l,4-二氬-7-[(3s,4s)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-l-吡咯烷基]-4-氧代-l-(2-噻唑基)-l,8-萘啶-3-羧酸和至多约10%重量百分比的(-)-l,4-二氢-7-[(3s，4s)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-l-吡咯烷基]-4-氧代-l-(2-噻唑基)-l,8-萘啶-3-羧酸，至少约95。/。重量百分比的(+)-l,4-二氢-7-[(3s,4s)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-l-吡咯烷基]-4-氧代-l-(2-噻唑基)-l,8-萘啶-3誦羧酸和至多约5%重量百分比的(-)-1,4-二氢-7-[(3s,4s)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸，至少约97%重量百分比的(+)-1,4-二氢-7-[(35,43)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸和至多约3%重量百分比的(-)-对映体。除非另有说明，本发明中所用的术语"治疗"指緩解或降低与所治疗疾病或状况有关的症状的严重性。术语"预防"包括抑制特定疾病或病症的症状。在一些实施方案中，有癌症家史的患者为预防方案的候选。通常，术i吾"预防"指在症状发作之前给药，尤其是对高危癌症患者。除非另有说明，本发明中所使用的术语"控制"包括预防曾患过特定疾病或病症的患者中该疾病或病症的复发，延长患有该疾病或病症的患者处于緩解状态的时间，降低患者的死亡率，和/或将与所治疗的疾病或状况有关的症状的严重性维持在降低水平或避免该症状。本发明中所使用的"个体"为动物，通常为哺乳动物，包括人类，如患者。本发明中所使用的术语"癌症"包括但不限于实体瘤和血源性肿瘤。术语"癌症"指皮肤組织、器官、血液和血管疾病，包括但不限于膀胱癌、骨癌或血癌、脑癌、乳月泉癌、宫颈癌、胸部癌、结肠癌、子宫内膜癌(endrometrium)、食管癌、眼癌、头部癌、肾癌、肝癌、肺癌、口腔癌、颈部癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、胃癌、睾丸癌、喉癌和子宫癌。本发明中所使用的"恶性血液病"指身体血液形成系统和免疫系统_骨髓和淋巴组织的癌。这种癌症包括白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也称为霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤。术语"白血病"指血液形成組织的恶性肿瘤。该白血病包括但不限于慢性-淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病和急性成髓细胞白血病。该白血病可以是复发的、难治性的或对常规治疗有耐受性的。本发明中所使用的"早幼粒细胞白血病"或"急性早幼粒细胞白血病"指髓系细胞中缺乏成熟血液细胞，但却有过量的称为早幼粒细胞的未成熟细胞的骨髓的恶性肿瘤。其通常的特征是部分染色体15和17发生交换。本发明中所使用的"急性淋巴细胞白血病(ALL)",也称为"急性成淋巴细胞白血病"指由早期无颗粒白细胞或淋巴细的胞异常生长和发育所导致的恶性疾病。本发明中所使用的"T细胞白血病"指其中称为T淋巴细胞或T细胞的淋巴系统的某些细胞是恶性的疾病。T细胞为通常可以攻击病毒感染细胞、外来细胞、癌细胞并产生调节免疫响应的物质的白细胞。术语"复发"指通过治疗后癌症已经得到緩解的患者其癌细胞又反复的情况。术语''难治性的或有耐受性的"指即使经过强化治疗后，患者体内仍有残留癌细胞的情况。本发明中所使用的IC5o指在检测所述效应的测试中达到50%最大抑制效应的具体测试化合物的量、浓度或剂量。除非另有说明，本发明中所使用的术语化合物的"治疗有效量"和"有效量"指在治疗、预防和/或控制疾病中足够产生治疗效果、延緩或减少与所治疗的疾病或病症相关的症状的量。术语"治疗有效量"和"有效量"可包括提高综合疗效，减少或消除疾病或病症的症状或病因，或^提高另一种治疗试剂的疗效的量。除非另有说明，本发明中所使用的术语"药学上可接受的盐"包括但不限于存在于本发明所提供的化合物中的酸性或碱性基团的盐。在某些酸性条件下，所述化合物可与多种无机和有机酸形成各种盐。可用来制备该碱性化合物的药学上可接受的盐的酸是指那些形成含有药学上可接受的阴离子的盐的酸，包括但不限于乙酸、苯磺酸、苯甲酸、重石炭酸、酸式酒石酸、溴化物、依地酸4丐、右旋樟脑磺酸、-炭酸、氯化物、溴化物、碘化物、柠檬酸、二氩氯化物、依地酸、乙二磺酸、依托酸、去痛定乙基磺酸(esylate)、富马酸、葡庚It酸、葡萄It酸、谷氨酸、glycollylarsanilate、hexylresorcinate、卩杏胺(hydrabamine)、羟萘甲酸、鞋乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、苹果酸、马来酸、扁桃酸盐、甲磺酸、甲基硫酸、muscate、萘磺酸、硝酸、泛酸、磷酸/二磷酸、聚半乳糖搭酸、水杨酸、石更脂酸、琥珀酸、石克酸、单宁酸、酒石酸、茶氯酸(teoclate)、三乙碘化物(triethiodide)和朴酸。在某些石威性条件下，所述化合物可与多种药学上可接受的阳离子形成碱性盐。这种盐类非限制性的例子包括碱金属盐或碱土金属盐，尤其是钙盐、镁盐、钠盐、锂盐、锌盐、钾盐和铁盐。除非另有说明，本发明中所使用的术语"水合物"指本发明所提供的化合物或其盐，其还包含以非共价分子间作用力结合的化学计量量的或非化学计量量的水。除非另有说明，本发明中所使用的术语"溶剂化物"指一种或多种溶剂分子与本发明所提供的化合物结合所形成的一种溶剂化物。术语"溶剂化物"包括水合物(例如一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等等)。术语"共给药"和"联合"包括同时地、并行地或者在无规定时间限制的情况下相继地给予两种治疗试剂(例如SNS-595和另一种抗癌剂或第二试剂)。在一实施方案中，两种试剂同时存在于细胞内或患者体内，或者同时发挥生物或治疗效果。在一实施方案中，两种治疗试剂在同一组合物或单位剂型中。在另一实施方案中，两种治疗试剂在分开的组合物或单位剂型中。术语"支持性护理试剂"指任何治疗、预防或者控制由SNS-595治疗引起的不良作用的物质。6.发明的详细描迷6.1SNS-595本方明的治疗方法和組合物中所用的化合物是光学纯的(+)-l,4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基H-吡咯烷基]-4-氧代-l-(2-噻唑基)-l，8-萘啶-3-羧酸，也被称为SNS-595或AG-7352。SNS-595具有如下化学结构在某些实施方案中，SNS-595的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药被用于本发明的方法和組合物中。SNS-595可通过本领域公知的方法来制备，例如1998年10月6日公告的才示题为'M匕合物，其制备方法禾口4i月中瘤试齐'KCompounds,processesforthepreparationthereofandantitumoragents)"美国专利5,817,669实施例C-1中的制备方法，和Chikugi等的日本专利申请Hei10-173986，该两份专利均全文引入本文作为参考。包含SNS-595的药物组合物的一些例子以及其使用方法在美国专利申请公开号2005-0203120、2005-0215583和2006-0025437中描述，这些申请全部引入本文作为参考。6.2使用方法增殖细胞经历细胞周期的四个阶段G!、S、G2和M。这些阶段首先通裂(也被称为细胞周期的有丝分裂阶段或者M阶段或者S阶段)时观察分裂的细胞来确定。在DNA合成完成到有丝分裂之间以及有丝分裂到下一个DNA合成周期之间观测到的时间间隙分别是G！阶段和G2阶段。保持在适宜条件下的增殖能力的非增殖细胞处于休眠或Go状态，其典型特征是已经脱离了细胞周期。SNS-595是一种细胞周期抑制剂，能够在G2阶段捕捉细胞。不受具体理论限制，SNS-595介导最终导致凋亡性细胞死亡的DNA-PK路径的活化。这些事件是S阶段所特有的，即它们仅发生于细胞周期的S阶段。不受具体理论限制，用SNS-595治疗导致S阶段形成的双链DNA断裂数目增加，这种损伤阻碍了细胞合成DNA的能力，并延长了细胞处于S阶段的时间。一旦检测到细胞中DNA损伤，细胞凋亡标记物迅速出现。凋亡的迅速发生似乎是p73依赖性的，因为与含p73细胞相比较，在p73棵细胞中SNS-595的敏感性下降超过11倍。如图7所示，双链断裂的形成以剂量依赖性方式激活DNA-PK介导修复和凋亡的细胞机制，包括但不限于i)DNA-PK表达；ii)H2AX磷酸化；iii)c-Abl磷酸化；iv)p53磷酸化；v)p73磷酸化；vi)p21表达；vii)半胱天冬蛋白酶(Caspases)-9活化；和viii)半胱天冬蛋白酶(Caspases)-3活化。如果DNA损伤非常严重，以至于通过非同源端连接(NHEJ)不能修复双链断裂时，细胞迅速进入凋亡。一些细胞能够到达G2阶段，但这些细胞由于损伤不能进入M阶段而被捕捉(通过cdc2/细胞周期蛋白B介导)，并最终凋亡。不受具体理论限制，由于SNS-595具有S-阶段选择性，对增殖细胞(因此正经历包括S阶段的细胞周期)有毒的SNS-595剂量对于非增殖细胞是非致命的。6.2.1实体瘤因此，本发明提供了治疗、控制或预防癌症的方法，该方法包括向需要这种治疗、控制或预防的哺乳动物给予1mg/m2到约100mg/m2剂量的SNS-595。癌症类型包括但不限于膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌(包括直肠癌)、食管癌、头部和颈部癌、肝癌、肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、黑素瘤、骨髓瘤、成神经细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮肤癌(包括鳞状细胞癌)、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌和子宫癌。在一个实施方案中，该方法包括治疗、预防或控制结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、间皮瘤、胆管癌、平滑肌内瘤、脂肪肉瘤、黑素瘤、鼻咽癌、神经内分泌癌、卵巢癌、肾癌、涎腺癌、小细胞肺癌或者梭形细胞癌。6.2.2白血病在一个实施方案中，本发明所提供的方法包括治疗、预防或控制各种类型的白血病，如慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病和急性成髓细胞白血病。在一些实施方案中，所述方法包括治疗、预防或控制急性白血病，例如AML,包括但不限于未分化的AML(M0)、成髓细胞白血病(M1)、成髓细胞白血病(M2)、早幼粒细胞白血病(M3或M3变异型[M3V])、粒单核细胞白血病(M4或M4嗜酸粒细胞增多变异型[M4E])、单核细胞白血病(M5)、红白血病(M6)、急性巨核细胞白血病(M7)。在一些实施方案中，急性淋巴细胞白血病(ALL)包括源于骨髓母细胞(B-细胞)、胸腺细胞(T-细胞)和淋巴结的白血病。根据法一美一英(FAB)形态学分类表，急性淋巴细胞白血病可以分为Ll-成熟形态淋巴母细胞(T-细胞或前-B-细胞)、1^2-不成熟和多形性(多种形状)淋巴母细胞(丁-细胞或前-B-细胞)和L3-淋巴母细胞(B-细胞；Burkitt细胞)。在一个实施方案中，急性髓性白血病为未分化的AML(M0)。在一个实施方案中，急性髓性白血病为成髓细胞白血病(M1)。在一个实施方案中，急性髓性白血病为成髓细胞白血病(M2)。在一个实施方案中，急性髓性白血病为早幼粒细胞白血病(M3或M3变异型[M3V])。在一个实施方案中，急性髓性白血病为粒单核细胞白血病(M4或M4嗜酸粒细胞增多变异型[M4E])。在一个实施方案中，急性髓性白血病为单核细胞白血病(M5)。在一个实施方案中，急性髓性白血病为红白血病(M6)。在一个实施方案中，急性髓性白血病为急性巨核细胞白血病(M7)。在一个实施方案中，急性淋巴细胞白血病由骨髓母细胞(B-细胞)引起。在一个实施方案中，急性淋巴细胞白血病由胸腺细胞(T-细胞)引起。在一个实施方案中，急性淋巴细胞白血病由淋巴结引起。在一个实施方案中，急性淋巴细胞白血病是以成熟形态淋巴母细胞(T-细胞或前-B-细胞)为特征的Ll型。在一个实施方案中，急性淋巴细胞白血病是以不成熟和多形性(多种形状)淋巴母细胞(T-细胞或前-B-细胞)为特征的L2型。在一个实施方案中，急性淋巴细胞白血病是以淋巴母细胞(B-细胞；Burkitt细胞)为特征的L3型。在某些实施方案中，急性髓性白血病为早幼粒细胞白血病，或者淋巴细胞性白血病。在某些实施方案中，急性淋巴细胞白血病指的是T-细胞白血病。在一个实施方案中，本发明所提供的方法包括治疗、预防或控制早幼粒细胞白血病、T-细胞白血病或者淋巴细胞性白血病的方法。在一个实施方案中，T-细胞白血病指的是外周T-细胞白血病、T-细胞淋巴细胞性白血病、皮肤T-细胞白血病和成人T细胞白血病。在一些实施方案中，SNS-595被用来治疗耐药性的白血病，如慢性髓性白血病(CML)。因而，用SNS-595治疗可以为那些对其它治疗方法没有响应的患者4是供一种选择。在一些实施方案中，这些其它治疗方法包括用Gleevac⑧进行治疗。在一些实施方案中，提供了治疗费城染色体阳性慢性髓性白血病(Ph+CML)的方法。在一些实施方案中，提供了治疗对Gleevac⑧有耐药性的费城染色体阳性慢性髓性白血病(Ph+CML)的方法。本发明所提供的方法包括对之前已接受过癌症治疗但对标准治疗没有反应的患者，以及之前没有接受过治疗的患者进行治疗。尽管一些疾病或病症在一定的年龄組中比较普遍，但本发明还提供了无需考虑患者年龄的治疗患者的方法。进一步地，还，是供了对已经进行过手术以对組织的疾病或状况进行治疗的患者和未进行过上述治疗的患者进行治疗的方法。由于癌症患者具有不同的临床表现和产生不同的临床效果，因此给予患者的治疗方法可依据他/她的预后而不同。无需过多的试验，有经验的临床医生可轻易地确定可用来有效地治疗癌症个体患者的具体二级试剂、手术类型、不基于药物的标准治疗的类型。SNS-595的给药剂量可以通过单次剂量，例如10-15分钟的IV推注递送(例如单次弹丸注射)，或者在一段时间内，例如24小时期间(例如持续输液或随时间分次弹丸注射)递送并根据需要重复，例如直到患者病情稳定或恢复，或直到患者病情有进展或产生不可接受的毒性。例如，实体瘤病情稳定通常指可测量病灶的垂直直径比上次测量增大不超过25%，参见，ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors(RECIST)Guidelines,JournaloftheNationalCancerInstitute92(3):205-216(2000)。病情稳定或不稳定可通过已知方法来判断，如患者症状评估，体格检查，使用X-射线、CAT、PET或者MRI扫描成像使肿瘤可视化，以及其它普遍采用的评价方法。在另一个实施方案中，所述剂量为约10mg/m2-100mg/m2。在另一个实施方案中，该剂量为约30mg/m2-75mg/m2。在另一个实施方案中，该剂量为约40mg/m2-80mg/m2。在另一个实施方案中，该剂量为约50mg/m2-90mg/m2。在另一个实施方案中，该剂量为约15mg/m2-80mg/m2。在另一个实施方案中，所述剂量为约20mg/m2-30mg/m2。在另一个实施方案中，该剂量为约25mg/m、35mg/m2。在另一个实施方案中，该剂量为约40mg/m2-50mg/m2。在另一个实施方案中，该剂量为约45mg/m2-55mg/m2。在另一个实施方案中，该剂量为约50mg/m2-60mg/m2。在另一个实施方案中，该剂量为约55mg/m2-65mg/m2。在另一个实施方案中，该剂量为约60mg/m2-70mg/m2。在另一个实施方案中，该剂量为约65mg/m2-75mg/m2。在另一个实施方案中，该剂量为约70mg/m2-80mg/m2。在另一个实施方案中，该剂量为约75mg/m2-85mg/m2。在另一个实施方案中，该剂量为约80mg/m2-90mg/m2。在另一个实施方案中，该剂量为约85mg/m2-95mg/m2。在另一个实施方案中，该剂量为约90mg/m2-100mg/m2。在其它实施方案中，SNS-595与另一药物("第二活性试剂")或者另一治疗、控制或预防癌症的方法联合使用。第二活性试剂包括小分子和大分子(即蛋白质和抗体)，其例子在本发明中有提供，以及干细胞或脐血。可与SNS-595联合使用的方法或治疗方法包括但不限于当前用于治疗、预防或控制癌症的外科手术、免疫疗法、生物疗法、放射疗法和其它非药物疗法。本发明讨论了SNS-595单独给药和/或在联合治疗中的不同给药方案。本发明还才是供了可用于本发明的方法的药物组合物(即单一单位剂型)，尤其是包含SNS-595和第二活性试剂的药物組合物。6.3剂量和给药方案在一个实施方案中，本发明治疗、预防或控制癌症的方法包括根据患者皮月夫表面面积给予剂量约lmg/n^到150mg/n^的SNS-595。在另一个实施方案中，该方法包括给予剂量为约1mg/m2到100mg/m2的SNS-595。在另一个实施方案中，该方法包括给剂量为约1mg/m2到75mg/m2的SNS-595。在另一个实施方案中，该方法包括给予给剂量为约1mg/m2到60mg/m2的SNS-595。在另一个实施方案中，该方法包括给予剂量为约1mg/n^到50mg/m2的SNS-595。在另一个实施方案中，该方法包括给剂量为约1mg/m2到48mg/n^的SNS-595。在另一个实施方案中，该方法包括给予剂量为约1mg/m2到24mg/m2的SNS-595。在另一个实施方案中，该方法包括根据体表面积给给予剂量为约3mg/m2到27mg/m2的SNS-595。在另一个实施方案中，该方法包括根据体表面积给予给剂量为约3mg/m2到24mg/m2的SNS-595。在另一个实施方案中，该方法包括根据体表面积给给予剂量为约10mg/n^到90mg/m2的SNS-595。在另一个实施方案中，该方法包括根据体表面积给给予剂量为约15mg/m2到80mg/m2的SNS-595。体表面积可以计算，例如根据Mosteller/>式进行计算BSA(m2):=[(高度(cm)x体重(kg)/3600]的平方根在另一个实施方案中，所述剂量为基于体表面积的3mg/m2到24mg/m2。在另一个实施方案中，该剂量为基于体表面积的3mg/n^到18mg/m2。在另一实施方案中，该剂量为3mg/m2到15mg/m2。在另一个实施方案中，该剂量为基于体表面积的1mg/m2、2mg/m2、3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、30mg/m2、36mg/m2、42mg/m2、48mg/m2、50mg/m2、55mg/m2、60mg/m2或者65mg/m2。在另一个实施方案中，该剂量为3mg/m2、6mg/m2、9mg/m2、12mg/m2、15mg/m2、18mg/m2、21mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、27mg/m2、36mg/m2、48mg/m2或者50mg/m2。在一个实施方案中，所述剂量为基于体表面积的15mg/m2。在另一个实施方案中，该剂量为基于体表面积的25mg/m2。在另一个实施方案中，该剂量为基于体表面积的30mg/m2。在另一个实施方案中，该剂量为基于体表面积的50mg/m2。在另一个实施方案中，所述剂量为基于体表面积的15mg/n^到80mg/m2。在另一个实施方案中，该剂量为基于体表面积的15mg/m2到75mg/m2。在另—个实施方案中，该剂量是30mg/m2到50mg/m2。在另一个实施方案中，该剂量为基于体表面积的15mg/m2、20mg/m2、25mg/mz、30mg/m>35mg/m2、40mg/m2、45mg/m2、50mg/m2、55mg/m2、60mg/m2、65mg/m2、70mg/m2、75mg/m2或80mg/m2。SNS-595的给药剂量可用mg/n^之外的计量单位表示。例如，可用mg/kg表示剂量。本领域普通技术人员可以根据给出的个体的身高或体重或者身高和体重容易；也实现mg/m2到mg/kg的转4匕(参见http:〃/www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm)。例4口，乂于体重为65kg的人1mg/m2到30mg/m2的剂量约等于0.026mg/kg到0.79mg/kg。在另一个例子中，对体重为65kg的人3mg/m2的剂量约等于0.078mg/kg。在另一个例子中，对体重为65kg的人15mg/m2到80mg/m2的剂量约等于0.39mg/kg到2.11mg/kg。在某些实施方案中，SNS-595可以通过单次剂量，例如10-15分钟的IV推注递送(例如单次弹丸注射)，或者在一段时间内，例如24小时期间(例如持续输液或随时间分次弹丸注射)递送并根据需要重复，例如直到病情稳定或恢复，或直到患者病情有进展或产生不可接受的毒性。例如，病情稳定或者不稳定由已知方法进行判定，比如患者症状评估、体格检查和其它普遍接受的评估方式。本发明的方法所给予的药物组合物的量取决于被治疗的哺乳动物、疾病或者疾病的症状的严重程度、给药方式、给药频率以及处方医生的判断。在一些实施方案中，给药频率为约每天一次到约每月一次。在某些实施方案中，给药为每天一次、隔天一次、一周两次、每周一次、两周一次，三周一次、或者四周一次。在一个实施方案中，将本发明所提供的药物组合物每周给予。在某些实施方案中，向患者进行SNS-595周期性给药。周期性给药包括给予活性药物一段时间，随之停药一段时间，并重复该顺序给药。周期性治疗可减少对一种或多种治疗产生耐受性，避免或减少一种治疗的副作用，和/或提高治疗的效果。因此，在一个实施方案中，SNS-595在三周到六周的周期中每周以单次剂量或分开的剂量给予，并停药约1天到约30天。在另一个实施方案中，SNS-595以单次剂量或分开的剂量每周给予，持续一周、两周、三周、四周、五周或六周，并停药1、3、5、7、9、12、14、16、18、20、22、24、26、28、29或30天。在一些实施方案中，等待期为14天。在一些实施方案中，等待期为28天。在一个实施方案中，等待期为直到有足够的骨髓恢复。定量给药的周期的频率、数量和长度可以增加或减少。因此，另一个实施方案包括当SNS-595单独给药时，给予比典型疗法更多的治疗周期。在一个实施方案中，本发明所提供的方法包括i)向患者给予剂量为1mg/n^到150mg/n^的SNS-595;ii)等待至少一天，在此期间不向该哺乳动物给予SNS-595;和iii)向患者4吏用另一剂量为1mg/m2到150mg/m2的SNS-595。在一个实施方案中，步骤ii)-iii)重复多次。在另一个实施方案中，该方法包括在步骤i)和iii)中给予1mg/m2-100mg/m2的剂量。例如，在一个实施方案中，在治疗某种白血病的方法中，本发明所提供的方法包括i)向哺乳动物给予剂量约为10mg/m、150mg/m2的SNS-595;ii)等待至少一天，在此期间不向该哺乳动物给予SNS-595;iii)向该哺乳动物给予另一剂量约为10mg/m2-150mg/m2的SNS-595;和，iv)重复步骤ii)-iii)多次。在另一个实施方案中，该方法包括在步骤i)和iii)中给予1mg/m2-100mg/m2的剂量。在一个实施方案中，本发明所提供方法包括i)向患者给予剂量为约1mg/m2-75mg/m2的SNS-595;ii)等待至少一天，在此期间不向该哺乳动物给予SNS-595;和iii)向该患者给予另一剂量为1mg/m2-75mg/m2的SNS-595。在一个实施方案中，步骤ii)-iii)重复多次。在一个实施方案中，本发明所提供方法包括i)向患者给予剂量为约1mg/m2-48mg/m2的SNS-595;ii)等待至少一天，在此期间不向该哺乳动物给予SNS-595;和iii)向该患者给予另一剂量为1mg/m2-48mg/m2的SNS-595。在一个实施方案中，步骤ii)-iii)重复多次。在一个实施方案中，本发明所提供方法包括i)向患者给予剂量为约1mg/m2-24mg/m2的SNS-595;ii)等待至少一天，在此期间不向该哺乳动物给予SNS-595;和iii)向该患者给予另一剂量为约1mg/m2-24mg/m2的SNS-595。在一个实施方案中，步骤ii)-iii)重复多次。在另一个实施方案中，所述方法包括在步骤i)和iii)中给予约3mg/n^到24mg/m2的剂量。而在另一个实施方案中，该方法包括在步骤i)和iii)中给予约15mg/m^的剂量。在另一个实施方案中，该方法包括在步骤i)和iii)中给予1mg/m2i)j40mg/m2、纟々1.5mg/m2至ij30mg/m2、纟々2mg/m2至!j25mg/m2或者约3mg/m2到24mg/m2的剂量。在另一个实施方案中，所述方法包括在步骤i)和iii)中给予约15mg/m2到80mg/n^的剂量。而在另一个实施方案中，该方法包括在步骤i)和iii)中给予约15mg/m2到75mg/m2的剂量。而在另一个实施方案中，该方法包括在步骤i)和iii)中给予约20mg/m2到65mg/m2、约30mg/m2到50mg/m2、约35mg/m2、约40mg/m2或者约45mg/m2的剂量。在上述方法中，举例来说，如果等待期为6天，那么在第1天给予初始剂量的SNS-595(步骤i);等持期为6天(步骤ii);在第8天给予下一剂量的SNS-595(步骤iii)。其它典型的期间包括2天、3天、5天、7天、10天、12天、13天、14天、15天、17天、20天、27天和28天。在另一个实施方案中，等待期至少为2天并且步骤ii)到iii)至少重复三次。在另一个实施方案中，等待期至少为3天并且步骤ii)到iii)至少重复五次。在另一个实施方案中，等待期至少为3天并且步骤ii)到iii)至少重复三次。在另一个实施方案中，等待期至少为3天并且步骤ii)到iii)至少重复五次。在另一个实施方案中，等待期至少为6天并且步骤ii)到iii)至少重复三次。在另一个实施方案中，等待期至少为6天并且步骤ii)到iii)至少重复五次。在另一个实施方案中，等待期至少为14天并且步骤ii)到iii)至少重复三次。在另一个实施方案中，等待期至少为20天并且步骤ii)到iii)至少重复三次。在另一个实施方案中，等待期至少为20天并且步骤ii)到iii)至少重复五次。在另一个实施方案中，等待期至少为28天并且步骤ii)到iii)至少重复三次。在另一个实施方案中，等待期至少为27天并且步骤ii)到iii)至少重复五次。在另一个实施方案中，等待期至少为28天并且步骤ii)到iii)至少重复五次。在另一个实施方案中，所述给药方法包括向哺乳动物每周给予两次SNS-595(在第1、4、8和11天给药)。在另一个实施方案中，该给药方法包括向哺乳动物每周给予一次SNS-595。在另一个实施方案中，该给药方法包括每两周向哺乳动物给予一次SNS-595。在另一个实施方案中，该给药方法包括每三周向哺乳动物给予一次SNS-595。在另一个实施方案中，给药方法包括每四周向哺乳动物给予一次SNS-595。在另一个实施方案中，所述给药方法包括周期，其中该周期包括每周向哺乳动物给予一次SNS-595,持续三周，然后至少14天的期间内不向该哺乳动物给予SNS-595,重复该周期多次。在另一个实施方案中，不给予SNS-595的期间为14天。在另一个实施方案中，不给予SNS-595的期间为21天。在另一个实施方案中，本发明所提供的方法包括i)向哺乳动物每周一次给予剂量约为1mg/m2到100mg/m2的SNS-595,持续三周；ii)等待14天，在此期间内不向该哺乳动物给予任何SNS-595;和iii)再向该哺乳动物每周一次给予剂量约为lmg/m2到100mg/m2的SNS-595,持续三周。在一个实施方案中，步骤ii)-iii)重复多次。在另一个实施方案中，本发明所提供的方法包括i)向哺乳动物每周一次给予剂量约为1mg/n^到75mg/m2的SNS-595,持续三周；ii)等待14天，在此期间内不向该哺乳动物给予任何SNS-595;和iii)再向该哺乳动物每周一次给予剂量约为1mg/n^到75mg/m2的SNS-595,持续三周。在一个实施方案中，步骤ii)-iii)重复多次。在另一个实施方案中，所提供的方法包括i)向该哺乳动物每周一次给予剂量约为1mg/m2到60mg/n^的SNS-595,持续三周；ii)等待14天，在此期间内不向该哺乳动物给予任何SNS-595;和iii)再向该哺乳动物每周一次给予剂量约为1mg/m2到60mg/n^的SNS-595,持续三周。在一个实施方案中，步骤ii)-iii)重复多次。在另一个实施方案中，所提供的方法包括i)向该哺乳动物每周一次给予剂量约为1mg/m2到50mg/m、々SNS-595，持续三周；ii)等待14天，在此期间内不向该哺乳动物给予任何SNS-595;和iii)再向该哺乳动物每周一次给予剂量约为1mg/m2到50mg/m2的SNS-595，持续三周；和iv)重复步骤ii)-iii)多次。在另一个实施方案中，本发明所4是供的方法包括i)向该哺乳动物每周一次给予剂量约为1mg/n^到48mg/m2的SNS-595,持续三周；ii)等待14天，在此期间内不向该哺乳动物给予任何SNS-595;和iii)再向该哺乳动物每周一次给予剂量约为lmg/m2到48mg/m2的SNS-595，持续三周。在一个实施方案中，步骤ii)-iii)重复多次。在另一个实施方案中，本发明所提供的方法包括i)向该哺乳动物每周一次给予剂量约为1mg/m2到24mg/m2的SNS-595;ii)等待14天，在此期间内不向该哺乳动物给予任何SNS-595;和iii)再向该哺乳动物每周一次给予剂量约为1mg/m2到24mg/m2的SNS-595,持续三周。在一个实施方案中，步骤ii)-iii)重复多次。在另一个实施方案中，本发明所提供的方法包括i)向该哺乳动物每周一次给予剂量约为2mg/n^到40mg/m2的SNS-595,持续三周；ii)等待14天，在此期间内不向该哺乳动物给予任何SNS-595;和iii)再向该哺乳动物每周一次给予剂量约为2mg/n^到40mg/m2的SNS-595,持续三周。在一个实施方案中，步骤ii)-iii)重复多次。在另一个实施方案中，本发明所提供的方法包括i)向哺乳动物每周一次给予剂量约为3mg/m2到24mg/m2的SNS-595,持续三周；ii)等待14天，在此期间内不向该哺乳动物给予任何SNS-595;和iii)再向该哺乳动物每周一次给予剂量约为3mg/m2到24mg/m2的SNS-595，持续三周。在一个实施方案中，步骤ii)-iii)重复多次。在另一个实施方案中，本发明所提供的方法包括i)向哺乳动物每周一次给予剂量约为3mg/n^到24mg/m2的SNS-595，持续三周(即在第1、8和15天给药)；ii)等待至少28天，在此期间内不向该哺乳动物给予任何SNS-595;和iii)再向该哺乳动物每周一次给予剂量约为3mg/m2到24mg/m2的SNS-595,持续三周。在一个实施方案中，步骤ii)-iii)重复多次。在另一个实施方案中，本发明所提供的方法包括i)向哺乳动物每周两次给予剂量约为3mg/m2到24mg/m2的SNS-595,持续两周(在第1、4、8和11天给药)；ii)等待至少28天，在此期间内不向该哺乳动物给予任何SNS-595;和iii)再向该哺乳动物每周两次给予剂量约为3mg/m2到24mg/m2的SNS-595，持续两周(在第1、4、8和11天给药)。在一个实施方案中，步骤ii)-iii)重复多次。在另一个实施方案中，本发明所提供的方法包括i)向该哺乳动物每周一次给予剂量约为3mg/ii^到24mg/m2的SNS-595,持续三周(即在第1、4和15天给药)；ii)等待至少28天，在此期间内不向该哺乳动物给予任何SNS-595;和iii)再向该哺乳动物每周一次给予剂量约为3mg/m2到24mg/m2的SNS-595,持续三周。在一个实施方案中，步骤ii)-iii)重复多次。在另一个实施方案中，本发明所提供的方法包括i)向哺乳动物每周两次给予剂量约为3mg/m2到24mg/m2的SNS-595,持续2周(在第1、4、8和ll天给药)；ii)等待28天，在此期间内不向该哺乳动物给予任何SNS-595;和iii)再向该哺乳动物每周两次给予剂量约为3mg/m2到24mg/m2的SNS-595,持续2周(在第1、4、8和11天给药)。在一个实施方案中，步骤ii)-iii)重复多次。在另一个实施方案中，本发明所提供的方法包括i)向该哺乳动物每周一次给予剂量约为15mg/m2到80mg/m2的SNS-595，持续3周；ii)等待14天，在此期间内不向该哺乳动物给予任何SNS-595;和iii)再向该哺乳动物每周一次给予剂量约为15mg/m2到80mg/m2的SNS-595，持续3周。在一个实施方案中，步骤ii)-iii)重复多次。在另一个实施方案中，本发明所提供的方法包括i)向该哺乳动物每周一次给予剂量约为15mg/m2到80mg/m2的SNS-595(即在第1、8和15天给药)；ii)等待至少28天，在此期间内不向该哺乳动物给予任何SNS-595;和iii)再向该哺乳动物每周一次给予剂量约为15mg/m2到80mg/m2的SNS-595,持续3周。在一个实施方案中，步骤ii)-iii)重复多次。在另一个实施方案中，本发明所提供的方法包括i)向哺乳动物每周两次给予剂量约为15mg/m2到80mg/m2的SNS-595，持续2周(在第1、4、8和11天给药)；ii)等待至少28天，在此期间内不向该哺乳动物给予任何SNS-595;和iii)再向该哺乳动物每周两次给予剂量约为15mg/m2到80mg/m2的SNS-595，持续2周(在第1、4、8和11天给药)。在一个实施方案中，步骤ii)-iii)重复多次。在另一个实施方案中，本发明所提供的方法包括i)向该哺乳动物每周一次给予剂量约为15mg/m2到80mg/m2的SNS-595,持续三周(例如，在第1、8和15天给药)；ii)等待28天，在此期间内不向该哺乳动物给予任何SNS-595;和iii)再向该哺乳动物每周一次给予剂量约为15mg/m2到80mg/m2的SNS-595,持续三周。在一个实施方案中，步骤ii)-iii)重复多次。在另一个实施方案中，本发明所才是供的方法包括i)向哺乳动物每周两次给予剂量约为15mg/n^到80mg/m2的SNS-595，持续两周(在第1、4、8和ll天给药)；ii)等待28天，在此期间内不向该哺乳动物给予任何SNS-595;和iii)再向该哺乳动物每周两次给予剂量约为15mg/m2到80mg/m2的SNS-595,持续两周(在第1、4、8和11天给药)。在一个实施方案中，步骤ii)-iii)重复多次。在另一个实施方案中，所述方法包括每周一次给予患者剂量约为lmg/m2到100mg/m2的SNS-595,其中这一周的期间包括治疗周期且该治疗周期重复至少三次。在另一个实施方案中，该方法包括每周一次给予患者剂量约为1mg/m2到75mg/m2的SNS-595，其中这一周的期间包括治疗周期且该治疗周期重复至少三次。在另一个实施方案中，该方法包括每周一次给予患者剂量约为1mg/m2到60mg/m2的SNS-595,其中这一周的期间包括治疗周期且该治疗周期重复至少三次。在另一个实施方案中，方法包括每周一次给予患者剂量约为1mg/m2到48mg/m2的SNS-595,其中这一周的期间包括治疗周期且该治疗周期重复至少三次。在另一个实施方案中，方法包括每周一次给予患者剂量约为1mg/m2到24mg/m2的SNS-595,其中这一周的期间包括治疗周期且该治疗周期重复至少三次。在另一个实施方案中，每周一次所用剂量约为2mg/m2到40mg/m2,其中这一周的期间包括治疗周期且该治疗周期重复至少三次。在另一个实施方案中，所述剂量约为3mg/n^到24mg/m2,每周一次，其中这一周的期间包括治疗周期且该治疗周期重复至少三次。在另一个实施方案中，所述剂量约为15mg/m2，每周一次，其中这一周包括治疗周期且该治疗周期重复至少三次。在另一个实施方案中，所述方法包括向患者每周一次给予剂量为15mg/m2到80mg/m2的SNS-595，其中这一周的期间包括治疗周期且该周期重复至少三次。在另一个实施方案中，该方法包括向患者每周一次给予剂量为15mg/m2到75mg/m2的SNS-595，其中这一周的期间包括治疗周期且该周期重复至少三次。在另一个实施方案中，该方法包括向患者每周一次给予剂量为20mg/m2到65mg/m2的SNS-595，其中这一周的期间包括治疗周期且该周期重复至少三次。在另一个实施方案中，该方法包括向患者每周一次给予剂量为30mg/m2到50mg/m2的SNS-595,其中这一周的期间包括治疗周期且该周期重复至少三次。在一些实施方案中，所述方法包括向患者每周一次给予剂量约为lmg/m2到40mg/n^的SNS-595(即在第1、8和15天给药)，其中这一周期间包括治疗周期且该周期重复至少三次，随之是至少28天的等待期。在一些实施方案中，该方法包括向患者每周两次给予剂量约为1mg/n^到40mg/m2的SNS-595(在第1、4、8和11天给药)，其中这一周期间包括治疗周期且该周期重复至少三次，随之是至少28天的等待期。在一些实施方案中，该方法包括向患者每周一次给予剂量约为1mg/m2到40mg/m2的SNS-595(即在第1、8和15天给药)，其中这一周期间包括治疗周期且该周期重复至少三次，随之是28天的等待期。在一些实施方案中，该方法包括向患者每周两次给予剂量约为1mg/n^到40mg/r^的SNS-595(在第1、4、8和11天给药)，其中这一周期间包括治疗周期且该周期重复至少三次，随之是28天的等待期。在一些实施方案中，所述方法包括向患者每周一次给予剂量约为3mg/m2到24mg/m2的SNS-595(即在第1、8和15天给药)，其中这一周期间包括治疗周期且该周期重复至少三次，随之是至少28天的等待期。在一些实施方案中，该方法包括向患者每周两次给予剂量约为3mg/m2到24mg/m2的SNS-595(在第1、4、8和11天给药)，其中这一周期间包括治疗周期且该周期重复至少三次，随之是至少28天的等待期。在一些实施方案中，该方法包括向患者每周一次给予剂量约为3mg/m2到24mg/m2的SNS-595(即在第1、8和15天给药)，其中这一周期间包括治疗周期且该周期重复至少三次，随之是28天的等待期。在一些实施方案中，该方法包括向患者每周两次给予剂量约为3mg/n^到24mg/n^的SNS-595(在第1、4、8和11天给药)，其中这一周期间包括治疗周期且该周期重复至少三次，随之是28天的等待期。在一些实施方案中，所述方法包括向患者每周一次给予剂量约为15mg/m2到80mg/m2的SNS-595(即在第1、8和15天给药)，其中这一周期间包括治疗周期且该周期重复至少三次，随之是至少28天的等待期。在一些实施方案中，该方法包括向患者每周两次给予剂量约为15mg/n^到80mg/m2的SNS-595(即在第1、4、8和11天给药)，其中这一周期间包括治疗周期且该周期重复至少三次，随之是至少28天的等待期。在一些实施方案中，该方法包括向患者每周一次给予剂量约为15mg/m2到80mg/m2的SNS-595(即在第1、8和15天给药)，其中这一周期间包括治疗周期且该周期重复至少三次，随之是28天的等待期。在一些实施方案中，该方法包括向患者每周两次给予剂量约为15mg/m2到80mg/m2的SNS-595(在第1、4、8和11天给药)，其中这一周期间包括治疗周期且该周期重复至少三次，随之是28天的等待期。在另一个实施方案中，所述方法包括向哺乳动物每周一次给予剂量约为1mg/m2-50mg/m2的SNS-595,其中这一周期间包括治疗周期并且该周期重复至少两次。在另一个实施方案中，所述剂量约为2mg/m2-40mg/m2。在另一个实施方案中，所述剂量约为3mg/m2-24mg/m2。在另一个实施方案中，所述剂量约为4mg/m2-20mg/m2。6.4典型给药方案以下提供了特定癌症相关的典型给药方案。这些给药方案旨在提供说明，并不是排他的。在一方面，提供了治疗实体瘤的方法。该方法包括i)向患者给予剂量约为1mg/m2到100mg/m2的SNS-595;ii)等待至少6天，在此期间内不向该个体给予任何SNS-595;iii)向患者给予另一剂量为1mg/m2to100mg/m2的SNS-595;和iv)iv)重复步骤ii)-iii)多次。在另一方面，治疗实体瘤的方法包括向患者每周一次给予剂量约为1mg/m2到75mg/m2的SNS-595，其中这一周期间包含一个治疗周期并且该治疗周期重复至少两次。在另一个实施方案中，所述剂量约为15mg/m2到80mg/m2。在另一个实施方案中，所述剂量约为3mg/m2到24mg/m2。在另一方面，治疗实体瘤的方法包括向患者每周一次给予剂量约为15mg/m2到40mg/m2的SNS-595，持续三周，接着至少两周不向所述个体给予SNS-595，并且其中该治疗周期重复多次。在另一个实施方案中，所述剂量约为15mg/n^到35mg/m2。在另一个实施方案中，所述剂量约为20mg/m2到30mg/m2。在另一个实施方案中，所述剂量约为20mg/m2到25mg/m2。在另一方面，治疗实体瘤的方法包括在三周的期间内一次给予患者剂量为35mg/m2到80mg/m2的SNS-595,其中这三周期间包括治疗周期并且该周期重复至少两次。在另一方面，本发明l是供了治疗恶性血液病的方法。在某些实施方案中，该方法包括向患者给予剂量约为20mg/n^到60mg/m2的SNS-595。对于那些被认为是重度预治疗的患者("重度预治疗患者")，所述方法包括在三周期间内给予患者一次剂量为35mg/m2到60mg/m2的SNS-595,其中37这三周期间包括治疗周期且该治疗周期至少重复两次。在另一个实施方案中，对重度预治疗患者的治疗方法包括给予40mg/m2到50mg/m2的剂量。在另一个实施方案中，对重度预治疗患者的治疗方法包括给予45mg/m2到50mg/m2的剂量。重度预治疗患者的定义如Tolcher等在J.Clin.Oncol.19:2937-2947(2001)所描述，是指曾接受过超过六个疗程的含烷基化试剂的化疗方案，超过两个疗程的卡铂或丝裂霉素C,任何前期亚硝基脲方案，25%骨髓面积的放射治疗，需要造血干细胞回输的大剂量化疗，或者大面积骨转移的患者。那些没有进行过实体瘤治疗或者接受过治疗但并不认为是重度预治疗的患者，被认为是轻度预治疗的患者("轻度预治疗患者")。对于轻度预治疗患者，所述方法包括在三周内向患者给予一次剂量为45mg/n^到80mg/m2的SNS-595，其中这三周期限包括治疗周期且该治疗周期至少重复两次。在另一个实施方案中，对轻度预治疗患者的治疗方法包括给予50mg/m2到75mg/m2的剂量。在另一个实施方案中，对轻度预治疗患者的治疗方法包括给予55mg/n^到70mg/n^的剂量。在另一个实施方案中，对轻度预治疗患者的治疗方法包括纟会予55mg/m2到65mg/m2的齐'J量。在另一方面，拔J共了治疗血液肺瘤如白血病和淋巴瘤的方法。该方法包括i)向患者给予剂量为10mg/m2-50mg/m2的SNS-595;ii)等待至少两天，在此期间内不向该个体给予任何SNS-595;iii)向患者给予另一剂量为10mg/m2-50mg/m2的SNS-595;和iv)重复步骤ii)-iii)多次。在一个实施方案中，所述等待期为六天。在另一个实施方案中，该等待期为两天。在另一个实施方案中，该等待期为三天。在一个实施方案中，治疗恶性血液病的方法包括每周一次给予患者剂量为约20mg/m2、22mg/m2、25mg/m2、27mg/m或30mg/m2的SNS-595，其中这一周包括治疗周期并且该治疗周期至少重复两次。在一个实施方案中，治疗恶性血液病的方法包括每周一次给予患者剂量约为25mg/m2的SNS-595，其中这一周包括治疗周期并且该治疗周期至少重复两次。其它可用于治疗恶性血液病患者的剂量方案包括每周两次给予约25mg/n^到50mg/m2,持续两周。在另一个实施方案中，用于治疗恶性血液疾病的剂量方案包括每周两次给予约30mg/n^到约45mg/m2，持续两周。在另一个实施方案中，治疗恶性血液病的给药方案包括每周两次给予30、35、40或45mg/m2，持续两周。在一个实施方案中，治疗恶性血液病的方法包括每两周向患者给予一次剂量约为40mg/m2、45mg/m2、50mg/m2、55mg/m2或60mg/m2的SNS-595，其中这两周期间包括治疗周期。在一个实施方案中，治疗恶性血液病的方法包括每两周向患者给予一次剂量约为50mg/n^的SNS-595,其中这两周期间包括治疗周期。6.5联合治疗在本发明提供的方法和組合物中，SNS-595可与其它药理活性化合物("第二活性试剂")联合使用。相信某些联合对治疗特定类型的癌症具有协同作用。而且SNS-595可以减轻某些第二活性试剂引起的不良作用，且一些第二活性试剂也可减轻SNS-595引起的不良作用。6.5.1第二活性试剂本发明提^f共的方法和組合物中，一种或多种第二活性組分或第二活性试剂可与SNS-595—起使用。第二活性试剂可以是大分子(如蛋白质)或小分子(如合成无机分子、有机金属分子或有机分子)。大分子活性试剂的例子包括但不限于造血生长因子，细胞因子，和单克隆和多克隆抗体，尤其是癌症抗原的治疗性抗体。典型的大分子活性试剂是生物分子，如天然或人造蛋白质。在本发明方法和組合物中特别有用的蛋白质包括那些在体外或体内可刺激造血祖细胞和免疫活性产生细胞(poieticcells)存活和/或增殖的蛋白质。其它蛋白质在体外或体内刺激定向红系祖细胞分裂和分化。具体的蛋白质包括但不限于白细胞介素类，如IL-2(包括重組IL-II("rlL2")和金丝雀渗(canarypox)IL-2)、IL-IO、IL-12和IL-18;干扰素类，如干扰素a-2a、干扰素a-2b、干扰素a-nl、干扰素a-n3、干扰素卩-Ia和干扰素，Ib;GM-CF和GM-CSF;和EPO。可用于本发明方法和組合物的具体蛋白质包括但不限于在美国以商品名Neupogen⑧销售的非格司亭(Amgen,ThousandOaks，CA)和它的衍生物，包括但不限于聚乙二醇化非格司亭；在美国以商品名Leukine⑧销售的沙格司亭((Immunex，Seattle，WA);在美国以商品名Epogen销售的重组EPO(Amgen，ThousandOaks,CA);阿法依伯汀和阿法达贝汀。重組和突变形式的GM-CSF可如美国专利号5,391,485、5,393,870和5,229,496所述制备，这些专利均引入本文作为参考。重组和突变形式的G-CSF可如美国专利号4,810,643、4,999,291、5,528,823和5,580,755所述制备，这些专利均引入本文作为参考。本发明还提供了与SNS-595联合使用的天然蛋白质和重组蛋白质。本发明进一步包括在体内可表现出其所基于的所述蛋白质的至少一部分药理活性的天然蛋白质的突变体和衍生物(例如修饰形式)。突变体的例子包括但不限于具有一个或多个与天然蛋白质中的对应残基不同的氨基酸残基的蛋白质。术语"突变体"还包括缺少通常存在于天然蛋白质中的碳水化合物基团的蛋白质(即非糖基化形式)。衍生物的例子包括但不限于聚乙二醇化衍生物和融合蛋白质，如通过将IgGl或lgG3与蛋白质或者感兴趣的蛋白质活性部分融合而形成的蛋白质。参见，Penichet,M丄.牙口Morrison,S丄.，J.Immunol.Methods248:91-101(2001)。可与SNS-595联合使用的抗体包括单克隆和多克隆抗体。抗体的例子包括但不限于曲妥单抗(Herc印tir^)，美罗华(Rituxai^)，贝伐单抗(AvastinTM),帕妥珠单抗(OmnitargTM)，托西莫单抗(Bexxa,),依决洛单抗(？311(^@)和G250。SNS-595还可与抗-TNF-a抗体，和/或抗-EGFR抗体如Erbitux②或帕尼单抗组合或联合使用。大分子活性试剂可作为抗癌疫苗使用。例如，可分泌或导致分泌细胞因子如IL-2、G-CSF和GM-CSF的疫苗可用于本发明所提供的方法和药物組分中。参见，L.A"等，Curr.OpinionMolTher.3(l):77隱84(2001)。与选用不同作用机理的药物使得加合性或协同性最大化的一般规律相反(参见Page,R.和Takimoto,C,"PrinciplesofChemotherapy"，CancerManagement:AMultidisciplinaryApproach(2001),p.23),包括SNS-595和也可阻止DNA合成的第二活性试剂的組合物被发现具有加和性或协同效应。在本发明中，当试剂直接或间接影响细胞合成DNA或修复DNA损伤的能力时，其阻止了DNA合成。该试剂可直接与DNA相互作用(例如结合或插入)或与参与DNA合成或DNA修复的DNA-结合蛋白相结合。通常，阻止DNA合成的试剂在S阶段具有活性但并不需要具备S阶段特异性。由于SNS-595影响DNA-PK路径，第二试剂可以是能够通过DNA-PK路径介导其细胞毒性的试剂。一个例子是抑制非同源末端连接修复的试剂如DNA-PK抑制剂。除非另有说明，此处所用"DNA-PK抑制剂"指的是可抑制或干扰DNA-PK介导的信号通路的试剂。对DNA-PK活性的抑制可以是直接的(例如DNA-PK本身的催化抑制剂)或间接的(例如干扰活性DNA-PK复合物(DNA-PK、Ku70和Ku80)形成的试剂)。其它的例子包括但不限于连接酶IV抑制剂和细胞凋亡增加剂，例如但不限于半胱天冬蛋白酶(caspase)-9激活剂、半胱天冬蛋白酶-3激活剂和Hsp90抑制剂。小分子第二活性试剂也可用来减轻由SNS-595引起的不良作用。然而，就像一些大分子，相信许多小分子第二活性试剂与SNS-595—起(之前、之后或同时)给药时也可产生协同效应。小分子第二活性试剂的例子包括但不限于抗癌试剂、抗生素、免疫抑制剂和类固醇。抗癌试剂的例子包括但不限于烷基化试剂、抗胂瘤药物、抗代谢药物(例如叶酸类似物、噤呤类似物、"泉苷类似物、嘧啶类似物和取代的脲)、柏配4立复合物、拓朴异构酶II抑制剂和辐射。具体的抗癌试剂包括但不限于阿西维辛、阿柔比星、盐酸阿考达唑、阿克罗宁、阿多来新、阿地白介素、六甲蜜胺、二霉素、醋酸阿美蒽醌、安吖啶、阿那曲唑、安曲霉素、门冬酰胺酶、曲林菌素、阿扎胞苷、阿扎替派、含氮霉素、巴马司他、苯佐替派、比卡鲁胺、盐酸比生群、二甲磺酸双奈法德、比折来新、硫酸博来霉素、布喹那钠、溴匹立明、白消安、放线菌C、卡普睾酮、capecitabline(capecitabine卡培他滨)、卡醋胺、卡贝替姆、卡铂、卡莫司汀、盐酸卡柔比星、卡折来新、西地芬戈、塞来昔布(COX-2抑制剂)、苯丁酸氮芥、西罗霉素、顺铂、克拉屈滨、甲磺酸克立那托、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌D、盐酸柔红霉素、地西他滨、右奥马铂、地扎胍宁、甲磺酸地扎胍宁、地吖醌、多西他赛、多柔比星、盐酸多柔比星、屈洛昔芬、柠檬酸屈洛昔芬、丙酸屈他雄酮、达佐霉素、依达曲沙、盐酸依氟鸟氨酸、依沙芦星、恩洛铂、恩普氨酯、依匹哌啶、盐酸表柔比星、厄布洛唑、埃罗替尼、盐酸依索比星、雌莫司汀、磷酸雌莫司汀钠、依他硝唑、依托泊苷、磷酸依托泊苷、氯苯乙嘧胺、盐酸法倔唑、法扎拉滨、芬维A胺、氮尿苷、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟西他滨、磷喹酮、福司曲星钠、吉非替尼、吉西他滨、盐酸吉西他滨、羟基脲、盐酸伊达比星、异环磷酰胺、伊莫福新、异丙铂、伊立替康、盐酸伊立替康、醋酸兰瑞肽、来曲唑、醋酸亮丙瑞林、盐酸利阿唑、洛美曲索钠、洛莫司汀、盐酸洛索蒽醌、马索罗酚、美登素、盐酸二氯甲基二乙胺、醋酸甲地孕酮、醋酸美仑孕酮、美法仑、美诺立尔、巯噤呤、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤钠、氯苯氨啶、美妥替哌、米丁度胺、米托克星、丝裂红体、米托洁林、米托马星、丝裂霉素、米托司培、米托坦、盐酸米托蒽醌、麦考酚酸、诺考达唑、诺拉霉素、奥马铂、奥昔舒仑、紫杉醇、培门冬酶、培利霉素、培美曲塞、戊氮芥、硫酸培洛霉素、培磷酰胺、哌泊溴烷、哌泊舒凡、盐酸吡罗蒽醌、普卡霉素、普洛美坦、卟吩姆钠、泊非霉素、泼尼莫司汀、盐酸丙卡巴肼、嘌罗霉素、盐酸嘌罗霉素、吡唑呋喃菌素、利波腺苷、沙芬戈、盐酸沙芬戈、司莫司汀、辛曲秦、sparfosate钠、司帕霉素、盐酸锗螺胺、螺莫司汀、螺铂、链黑菌素、链佐星、磺氯苯脲、他利霉素、tecogalan钠、泰索帝、喃氟啶、盐酸替洛蒽醌、替莫泊芬、替尼泊苷、替罗昔隆、睾内酪、thiamiprine、thioguanidine、石克鸟嘌呤、塞替派、甲酰胺基噻唑、替拉扎明、柠檬酸托瑞米芬、醋酸曲托龙、磷酸曲西立滨、三甲曲沙、沙葡糖醛酸三甲曲、曲普瑞林、盐酸妥布氯唑、尿嘧啶芥、乌瑞替派、伐普肽、维替泊芬、疏酸长春碱、疏酸长春新碱、长春地辛、疏酸长春地辛、辟L酸长春匹定、碌u酸长春甘酯、疏酸长春罗新、酒石酸长春瑞滨、疏酸长春罗定、疏酸长春利定、伏氯唑、折尼铂、净司他丁、以及盐酸佐柔比星。其它的抗癌试剂包括，但不限于20-epi-l，25二羟维生素D3、5-乙炔基尿嘧啶、阿比特龙、阿柔比星、酰基富烯、腺环戊醇、阿多来新、阿地白介素、ALL-TK拮抗齐寸、六甲蜜胺、氨莫司汀、amidox(2,4-Dichlorophenoxyaceticacid2,4二氯苯氧乙酸)、氨磷汀、氨基酮戊酸、氨柔比星、安吖啶、阿那^f各雷、阿那曲唑、穿心莲内酯、血管生成抑制剂、拮抗剂D、拮抗剂G、安雷利克斯、抗背部化形态发生蛋白-1、抗雄激素，前列腺癌、抗雌激素、抗胂瘤物质、反义寡核苷酸、阿非迪霉素甘氨酸、细胞凋亡基因调质、细胞凋亡调节物、无嘌呤核酸、ara-CDP-DL-PTBA、精氨酸脱氨酶、asulacrine、阿他美坦、阿莫司汀、axinastatin1、axinastatin2、axinastatin3、阿4L司3京、阿^L毒素、重氮酪氨酸、浆果赤霉素III衍生物、balanol、巴马司他、BCR/ABL拮抗剂、benzochlorins、benzoylstaurosporine、|3内酰胺书f生物、beta-alethine、betaclamycinB、桦木酸、bFGF抑制剂、比卡鲁胺、比生群、bisaziridinylspermine、双奈法德、bistrateneA、比折来新、breflate、溴匹立明、布度钬、丁胱亚磺酰亚胺、卡泊三醇、calphostinC、喜树;威衍生物、卡培他滨、酰胺-氨基三唑、羧基氨咪唑、CaRestM3、CARN700、软骨源性抑制剂、卡折来新、酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)、栗精胺、杀菌肽B、西曲瑞克、chlorlns、磺胺氯喹噁啉、西卡前列素、顺卟啉、克拉屈滨、氯米芬类似物、克霉唑、collismycinA、collismycinB、考布他汀A4、考布他汀类似物、conagenin、crambescidin816、克立另卩托、cryptophycin8、cryptophycinA彩f生净勿、curacinA、cyclopentanthraquinones、cycloplatam、cypemycin、cytarabineocfosfate、溶细胞因子、cytostatin、达昔单抗、地西他滨、脱氢膜海鞘素B、地洛瑞林、地塞米松、右异环磷酰胺、右雷佐生、右维拉帕米、地吖醌、膜海鞘素B、didox、diethylnorspermine、二氬-5-氮杂胞苷、二氢紫杉醇，9-、二氧霉素、二苯螺莫司汀、多西他赛、二十二烷醇、多拉司琼、去氧氟尿苷、多柔比星、屈洛昔芬、屈大麻酚、duocarmycinSA、依布硒、依考莫司汀、依地福新、依决洛单抗、依氟鸟氨酸、榄香蹄、乙嘧替氟、表柔比星、依立雄胺、雌莫司汀类似物、雌激素激动剂、雌激素拮抗剂、依他贿唑、磷酸依托泊苷、依西美坦、法倔唑、法扎拉滨、芬维A胺、非格司亭、非那雄胺、flavopiridol、氟卓斯'汀、fluasterone、氟达4立i宾、fluorodaunorunicin盐酉吏、3畕i^美克、4畐美i旦、福司曲星、福莫司汀、gadoliniumtexaphyrin、》肖酸《家、力口;各<也滨、力口尼瑞克、明月交酶抑制剂、吉西他滨、谷胱甘肽抑制剂、hepsulfam、heregulin、六亚甲基二乙酰胺、金丝桃素、伊班膦酸、伊达比星、艾多昔芬、伊决孟酮、伊莫福新、伊洛马司他、伊马替尼(如Gleevec⑧)、咪喹莫特、缩氨酸免疫刺激剂、类胰岛素增长因子-1个体抑制剂、干扰素激动剂、干扰素、白介素、碘苄胍、橫阿霉素、甘薯醇，4-、伊罗普拉、伊索拉定、isobengazole、isohomohalicondrinB、伊他司琼、jasplakinolide、kahalalideF、三乙酸片螺素-N、兰瑞肽、leinamycin、来格司亭、硫酸蘑菇多糖、leptolstatin、来曲唑、白血病抑制因子、白血球a干扰素、醋酸亮丙瑞林+雌激素+黄体酮、亮丙瑞林、左旋咪唑、利阿唑、线性多胺类似物、亲脂二糖肽、亲脂铂化合物、lissoclinamide7、洛铂、蚯吲磷脂、洛美曲索、氯尼达明、洛索蒽醌、洛索立宾、勒托替康、lutetiumtexaphyrin、lysofylline、溶解肽、美坦新、mannostatinA、马立马司他、马索罗酚、maspin、matrilysin抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、美诺立尔、merbarone、美替瑞林、蛋氨酸酶、甲氧氯普胺、MIF抑制剂、米非司酮、米替福新、米立司亭、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素类似物、米托萘胺、mitotoxin成纤维细胞生长因子-皂草素、米托蒽醌、莫法罗汀、莫拉司亭、爱必妥，人绒毛膜促性腺激素、单磷酸类脂A+myobacterium细胞壁sk、莫艰达醇、芥抗癌剂、印度洋海绵B、分枝4f菌细胞壁才是耳又物、myriaporone、N-acetyldinaline、N-耳又代苯甲酰胺、那法瑞林、nagrestip、纟内洛酮+喷他佐辛、napavin、naphterpin、那托司亭、奈达铂、奈莫柔比星、奈立膦酸、尼鲁米特、nisamycin、氧化氮调质、硝基氧抗氧化剂、nitrullyn、奥利默森(Genasense⑧)、06-苄基鸟嘌呤、奥曲肽、okicenone、寡核苷酸、奥那司酮、昂丹司琼、昂丹司琼、oracin、口腔细胞因子诱导剂、奥马铂、奥沙特隆、奥沙利铂、oxaunomycin、紫杉醇、紫杉醇类似物、紫杉醇衍生物、palauamine、palmitoylrhizoxin、帕米磷酸、人参炔三醇、帕诺米芬、parabactin、帕折普汀、培门冬酶、培得星、木聚疏钠、喷司他丁、pentrozole、全氟溴烷、培磷酰胺、紫苏醇、phenazinomycin、乙S交苯酯、碌酸酶抑制剂、毕西巴尼、盐酸毛果芸香碱、吡柔比星、吡曲克辛、placetinA、placetinB、纤溶酶原活化剂抑制剂、铂配合物、铂化合物、铂三胺配合物、口卜吩姆钠、泊非霉素、泼尼松、丙基二吖啶酮、前列腺素J2、蛋白酶体抑制剂、蛋白质A基免疫调质、蛋白激酶C抑制剂、蛋白激酶C抑制剂类，微藻、蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂、噤呤核苷磷酸化酶抑制剂、红紫素、吡唑啉吖啶、pyridoxylated血红蛋白聚氧乙烯结合物、raf拮抗剂、雷替曲塞、雷莫司琼、ras法呢基蛋白转移酶抑制剂、ras抑制剂、ras-GAP抑制剂、脱甲基瑞替普汀、铼Re186二膦酸盐、根霉素、核酶、RII维甲酰胺、罗希吐碱、罗莫肽、罗p奎美克、rabiginoneBl、ruboxyl、沙芬戈、saintopin、SarCNU、sarcophytolA、沙格司亭、Sdi1模拟物、司莫司汀、衰老衍生物抑制剂1、有义寡核苷酸、信号转导抑制剂、西佐喃、索布佐生、硼卡钠、苯乙酸钠、solverol、促生长因子结合蛋白、索纳明、膦门冬酸、spicamycinD、螺莫司汀、脾脏五肽、spongistatin1、角蓳胺、stipiamide、溶基质素抑制剂、sulfmosine、强岁史血管活性肠肽拮抗剂、suradista、苏拉明、苦马豆素、他莫司汀、甲碘他莫昔芬、牛磺莫司汀、他扎罗汀、替可加兰钠、喃氟啶、tellurapytylium、未端酶抑制齐ij、替莫泊芬、替尼泊脊、tetrachlorodecaoxide、tetrazomine、thaliblastine、瘗可拉林、血小板生成素、血小板生成素模拟物、胸腺法新、胸腺生成素个体激动剂、胸腺曲南、甲状腺促进激素、乙基锡初紫红素、替拉扎明、二氯化茂钛、topsentin、托瑞米芬、翻译抑制剂、维A酸、三乙酰尿苷、曲西立滨、三甲曲沙、曲普瑞林、托烷司琼、妥罗雄脲、酪氨酸激酶抑制剂、tyrphostins、UBC抑制剂、乌苯美司、泌尿生殖窦衍生生长抑制因子、尿激酶受体拮抗剂、伐普肽、variolinB、维拉雷瑣、藜声明、verdins、维替泊芬、长春瑞滨、vinxaltine、vitaxin、伏氯唑、扎诺特隆、折尼柏、亚千维C、以及净司他丁斯酯。具体的第二活性试剂包括但不限于利妥昔单抗、奥利默森(Genasense⑧)、remicade、多西他赛、塞来昔布、美法仑、地塞米松(Decadron⑧)、类固醇、吉西他滨、顺铂、替莫唑胺、依托泊苷、环磷酰胺、替莫唑胺(temodar)、卡铂、丙卡巴肼、gliadel、他莫昔芬、托泊替康、甲氨蝶呤、Arisa、紫杉醇、泰索帝、氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、伊立替康、希罗达、CPT-ll、干扰素a、聚乙二醇化干扰素a(如PEGINTRON-A)、卡培他滨、顺铂、塞替派、氟达拉滨、卡铂、柔红霉素脂质体、阿糖胞苷、多西紫杉醇(doxetaxol)、太平洋紫杉醇(pacilitaxel)、长春碱、IL-2、GM-CSF、达卡巴唤、长春瑞滨、唑来膦酸、palmitronate、比阿信(biaxin)、白消安、泼尼+>、双膦酸盐、三氧化二砷、长春新碱、多柔比星(Doxi1⑧)、紫杉醇、更昔洛韦、多柔比星、磷酸雌莫司汀钠(Emcyt)、舒林酸、以及依托泊普。在某些实施方案中，所述第二活性试剂为依托泊苷、道诺霉素、放线菌素D、丝裂霉素C、顺铂、卡铂、培美曲塞、曱氨蝶呤、Am-C、5-FU、渥曼青霉素、吉西他滨、格尔德霉素或其组合物。在其它实施方案中，所述第二活性试剂为支持性护理试剂。支持性护理试剂的例子为止吐剂。具体的止吐剂包括但不限于吩噻漆类、丁酰苯类、苯二氮类、皮质甾类、血清素拮抗剂类、大麻素类和NK,受体拮抗剂类。吩瘗溱止吐剂的例子包括但不限于丙氯拉漆和曲美千胺。丁酰苯止吐剂的例子包括但不限于氟哌啶醇。苯二氮止吐剂的例子包括但不限于劳拉西泮。皮质笛止吐剂的例子包括但不限于地塞米松。血清素拮抗剂止吐剂的例子包括但不限于昂丹司琼、格拉司琼和多拉司琼。大麻素止吐剂的例子包括但不限于屈大麻酚。NK!受体拮抗剂的例子包括但不限于阿瑞吡坦。止吐剂的剂量和给药方案取决于所治疗的具体适应症、患者的年龄和状况、以及不良作用的严重程度，并可由本领域技术人员相应地进行调节。例如，可参考ThePhysician'sDeskReference中的剂量和给药方案。6.5.2联合治疗的典型方法在某些实施方案中，本发明提供的方法包括将SNS-595与一种或多种第二活性试剂联合，和/或与放射治疗或外科手术联合使用。向患者给予SNS-595和第二活性试剂可通过相同或不同的给药途径同时或依次进行。针对具体活性试剂的具体给药途径的合适性将取决于活性试剂本身(例如能否口服给予并在进入血流前不分解)和被治疗的疾病。推荐的第二活性试剂的给药途径为现有技术公知的，参见Physicians'DeskReference(第60版，2006)。在一个实施方案中，静脉注射或皮下注射给予所述第二活性试剂，每天一次或两次，剂量约为1mg到约1,000mg、约5mg到约500mg、约10mg到约375mg或约50mg到约200mg。在一个实施方案中，该第二活性试剂是利妥昔单抗、奥利默森(oblimersen)(Genasense②)、GM-CSF、G-CSF、EPO、泰索帝、伊立替康、达卡巴溱、维甲酸、拓朴替康、己酮可可碱、环丙沙星、地塞米爭>、长春新》咸、多柔比星、COX-2抑制剂、IL2、IL8、IL18、IFN、Ara-C、长春瑞滨或其组合。在某些实施方案中、该第二活性试剂是依托泊苷、柔红霉素、放线菌素D、丝裂霉C、顺铂、卡铂、培美曲塞、甲氨蝶呤、Ara-C、5-FU、渥曼青霉素、格尔德霉素、吉西他滨或其组合。在另一实施方案中，本发明所4是供了治疗、预防和/或控制恶性血液病的方法，该方法包括将SNS-595与常规治疗方法结合(例如之前、期间或之后)使用，常规治疗方法包括但不限于目前用于治疗、预防或控制癌症的外科手术、免疫疗法、生物疗法、放射疗法或其非药物疗法。不受具体理论限制，当与常规治疗同时使用时，SNS-595可提供加和或协同效果。在某些实施方案中，所述第二活性试剂与SNS-595同时使用或延迟1-50小时使用。在某些实施方案中，SNS-595首先使用，接着在延迟l-50小时后使用第二活性试剂。在其它实施方案中，首先使用第二活性试剂，接着在延迟1-50小时后使用SNS-595。在一些实施方案中，延迟时间为24小时。在一个实施方案中，在常规治疗之前、期间或之后，SNS-595可单独或与本发明所公开的第二活性试剂联合使用，所用的SNS-595剂量约为1到约75mg/m2、1到约60mg/m2、1到约48mg/m2、1到约24mg/m2、1到约50mg/m2、约1到约40mg/m2、约1到约30mg/m2、约3到约30mg/m2、约3到约24mg/m2。在另一个实施方案中，本发明所4是供的方法包括a)向需要的患者给予剂量约为1mg/m2到75mg/m2的SNS-595，和b)向患者给予治疗有效量的支持性护理试剂。在一个实施方案中，所述第二试剂为烷基化试剂。在另一个实施方案中，该烷基化试剂为烷基磺酸盐且所治疗的癌症为白血病或淋巴瘤。在另一个实施方案中，该烷基磺酸盐是白消安。在另一个实施方案中，该烷基磺酸盐是白消安且治疗有效量为每天至少1mg。在另一个实施方案中，该烷基磺酸盐是白消安且治疗有效量约为每天约2mg到8mg的口服剂量。在另一个实施方案中，该烷基磺酸盐是白消安且治疗有效量约为每天约1mg到3mg的口服剂量。在另一个实施方案中，所述烷基化试剂是氮芥且所治疗的癌症为膀胱癌、乳腺癌、霍奇金病、白血病、肺癌、黑素瘤、卵巢癌或睾丸癌。在另一个实施方案中，该氮齐为苯丁酸氮齐。在另一个实施方案中，该氮芥为苯丁酸氮芥且治疗有效量为至少O.lmg/kg。在另一个实施方案中，该氮芥为苯丁酸氮芥且治疗有效量为每天约0.1mg/kg至约0.2mg/kg的口服剂量，持续三至六周。在另一个实施方案中，该氮芥是苯丁酸氮芥且治疗有效量为每三到四周0.4mg/kg的剂量。在另一个实施方案中，该氮芥是环磷酰胺。在另一个实施方案中，该氮齐是环磷酰胺且治疗有效剂量为至少10mg/kg的静脉给药剂量。在另一个实施方案中，该氮芥是环磷酰胺且治疗有效量为每七到十天约10mg/kg到约15mg/kg的静脉给药剂量。在另一个实施方案中，该氮齐是环磷酰胺且治疗有效量为每天约1mg/kg到5mg/kg的口服剂量。在另一个实施方案中，该氮芥是美法仑。在另一个实施方案中，该氮芥是美法仑且治疗有效量为每天至少2mg口服剂量。在另一个实施方案中，该氮芥是美法仑且治疗有效量为两周到三周每天6mg的口服剂量，停用两到四周美法仑后再每天约2mg到约4mg口服剂量。在另一个实施方案中，氮芥是美法仑且治疗有效量为每四周到六周中的四天每天10mg/n^的口服剂量。在另一个实施方案中，所述烷基化试剂是亚硝基脲且所治疗的癌症是脑肺瘤、直肠癌、霍奇金病、肝癌、肺癌、淋巴癌或黑素瘤。在另一个实施方案中，该亚硝基脲是卡莫司汀。在另一个实施方案中，该亚硝基脲是卡莫司汀且治疗有效量为至少150mg/m2。在另一个实施方案中，该亚硝基J泉是卡莫司汀且治疗有效量为每六至八周约150mg/m2到200mg/m2的静脉给药剂量。在另一个实施方案中，所述烷基化试剂是三氮烯且所治疗的癌症为霍奇金病、黑素瘤、成神经细胞瘤或^L组织肉瘤。在另一个实施方案中，该三氮烯是达卡巴"秦。在另一个实施方案中，该三氮烯是达卡巴嗪且治疗有效量为每四周中的十天每天约2.0mg/kg到约4.5mg/kg的静脉给药剂量。在另一个实施方案中，该三氮烯是达卡巴嗪且治疗有效量为每三周中的五天每天250mg/mS的静脉给药剂量。在另一个实施方案中，该三氮歸是达卡巴嗪且治疗有效量为每十六天375mg/m2的静脉给药剂量。在另一个实施方案中，该三氮烯是达卡巴嗪且治疗有效量为每四周中的五天每天150mg/m2的静脉给药剂量。在另一个实施方案中，所述第二试剂为抗肿瘤抗生素且所治疗的癌症为膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、头部和颈部癌、霍奇金病、白血病、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、卵巢癌、肉瘤、皮肤癌、睾丸癌或甲状腺癌。在另一个实施方案中，该抗生素是博菜霉素。在另一个实施方案中，该抗生素是博莱霉素且治疗有效量为至少10单位/m2。在另一个实施方案中，该抗生素是博莱霉素且治疗有效量为每周一次或每周两次10单位/1112到20单位/1112的静脉、皮下或肌内注射剂量。在另一个实施方案中，该抗生素是放线菌素D。在另一个实施方案中，该抗生素是放线菌素D且治疗有效量为至少O.Olmg/kg。在另一个实施方案中，该抗生素是放线菌素D且治疗有效量为每三周中的五天每天约0.010mg/kg到约0.015mg/kg的静^c给药剂量。在另一个实施方案中，该抗生素是放线菌素D且治疗有效量为每三周或四周2mg/r^的静脉给药剂量。在另一个实施方案中，该抗生素是柔红霉素。在另一个实施方案中，该抗生素是柔红霉素且治疗有效量为至少30mg/m2。在另一个实施方案中，该抗生素是柔红霉素且治疗有效量为每天约30mg/m2到约45mg/m2的静脉给药剂量，持续三天。在另一个实施方案中，该抗生素是脂质体柔红霉素且治疗有效量为每两周40mg/n^的静脉给药剂量。在另一个实施方案中，该抗生素是多柔比星。在另一个实施方案中，该抗生素是多柔比星且治疗有效量为至少15mg/m2。在另一个实施方案中，该抗生素是多柔比星且治疗有效量为每三周约60mg/m2到约90mg/m2的静脉给药剂量。在另一个实施方案中，该抗生素是多柔比星且治疗有效量为每周约15mg/m2到约20mg/n^的静脉给药剂量。在另一个实施方案中，该抗生素是多柔比星且治疗有效量为一个周期，包括每周30mg/t^静脉给药剂量，持续两周，随后停用多柔比星两周。在另一个实施方案中，所述第二试剂为抗代谢物。在另一个实施方案中，该抗代谢物为叶酸类似物，所治疗的癌症为乳腺癌、头部和颈部癌、白血病、肺癌、非霍奇金淋巴癌或骨肉瘤。在另一个实施方案中，该叶酸类似物为甲氨蝶呤。在另一个实施方案中，该叶酸类似物为甲氨蝶呤，且治疗有效量为至少2.5mg。在另一个实施方案中，该叶酸类似物为甲氨蝶呤，且治疗有效量为每天约2.5mg到约5mg的口服剂量。在另一个实施方案中，该叶酸类似物为甲氨蝶呤，且治疗有效量为每周两次约5mg/m2到约25mg/m2的剂量。在另一个实施方案中，该叶酸类似物为甲氨蝶呤，且治疗有效量为每两到三周50mg/n^的周静脉给药剂量。在另一个实施方案中，该叶酸类似物为培美曲塞。在另一个实施方案中，该叶酸类似物为培美曲塞，且治疗有效量为至少300mg/m2。在另一个实施方案中，该叶酸类似物为培美曲塞，且治疗有效量为每两周或三周约300mg/m2到约600mg/m2的静脉给药剂量。在另一个实施方案中，该叶酸类似物为培美曲塞，且治疗有效量为每三周500mg/n^的静》j^给药剂量。在另一个实施方案中，所述抗代谢物为嘌呤类似物，所治疗的癌症为直肠癌、白血病或骨髓癌。在另一个实施方案中，该嘌呤类似物为巯嘌呤。在另一个实施方案中，该噤呤类似物为巯噤呤，且治疗有效量为至少1.5mg/kg。在另一个实施方案中，该嘌呤类似物为巯嘌呤，且治疗有效量为每天约1.5mg/kg到约5mg/kg的口服剂量。在另一个实施方案中，该噤呤类似物为硫代胍(thioguanidine)。在另一个实施方案中，该嘌呤类似物为石克代胍，且有效治疗剂量为至少2mg/kg。在另一个实施方案中，该嘌呤类似物为疏代胍，且有效治疗剂量为每天约2mg/kg到3mg/kg口服剂量。在另一个实施方案中，所述抗代谢物为腺苷类似物，所治疗的癌症为白血病或淋巴瘤。在另一个实施方案中，该腺苷类似物为克拉屈滨。在另一个实施方案中，该腺香类似物为克拉屈滨，且治疗有效量为至少0.09mg/kg。在另一个实施方案中，该腺苷类似物为克拉屈滨，且治疗有效量为每天0.09mg/kg的静脉给药剂量，持续七天。在另一个实施方案中，该腺苷类似物为克拉屈滨，且治疗有效量为每天4mg/n^的静脉给药剂量，持续七天。在另一个实施方案中，该腺苷类似物为喷司他丁。在另一个实施方案中，该腺苷类似物为喷司他丁，且治疗有效量为4mg/m2。在另一个实施方案中，该腺苷类似物为喷司他丁，且治疗有效量为每隔一周4mg/m2的静脉给药剂量。在另一个实施方案中，该腺苷类似物为喷司他丁，且治疗有效量为每三周4mg/n^静脉给药剂量。在另一个实施方案中，所述抗代谢物为嘧啶类似物，所治疗的癌症为膀胱癌、乳J泉癌、直肠癌、食管癌、头部和颈部癌、白血病、肝癌、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌或胃癌。在另一个实施方案中，该嘧啶类似物为阿糖胞普。在另一个实施方案中，该嘧啶类似物为阿糖胞苷，且治疗有效量为至少100mg/m2。在另一个实施方案中，该嘧啶类似物为阿糖胞普，且治疗有效量为每天100mg/n^的静脉给药剂量，持续七天。在另一个实施方案中，该嘧啶类似物为卡培他滨。在另一个实施方案中，该嘧啶类似物为卡培他滨，且治疗有效量为至少2000mg/m2的日剂量。在另一个实施方案中，该嘧啶类似物为卡培他滨，且治疗有效量为每天两次约1200mg/m2到约1300mg/m2口服剂量，持续14天。在另一个实施方案中，该嘧啶类似物为卡培他滨，且治疗有效量为三周的周期，其中每天两次1250mg/m"的剂量，持续14天，随后停药一周。在另一个实施方案中，该嘧啶类似物为氟尿嘧啶。在另一个实施方案中，该嗜啶类似物为氟尿嘧啶，且治疗有效量为至少10mg/kg。在另一个实施方案中，该嘧啶类似物为氟尿嘧啶，且治疗有效量为每天约300mg/m2到约500mg/m2的静脉给药剂量，持续至少三天。在另一个例子中，该嘧啶类似物为氟尿嘧啶，且治疗有效量为每天约12mg/kg的静脉给药剂量，持续3至5天。在另一个实施方案中，该嘧啶类似物为氟尿嘧啶且治疗有效量为每周约10mg/kg到约15mg/kg的静脉给药剂量。在另一个实施方案中，所述抗代谢物为取代的脲，所治疗的癌症为头部和颈部癌、白血病、黑素瘤或卵巢癌。在另一个实施方案中，该取代的脲为鞋基脲。在另一个实施方案中，该取代的脲为羟基脲，且治疗有效量为至少20mg/kg。在另一个实施方案中，该取代的脲为羟基脲，且治疗有效量为每三天80mg/kg的口服剂量。在另一个实施方案中，该取代的脲为幾基脲，且治疗有效量为每天约20mg/kg到约30mg/kg的口服剂量。在另一个实施方案中，所述第二试剂为铂配位复合物，所治疗的癌症为膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、头部和颈部癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、卵巢癌、肉瘤、睾丸癌或子宫癌。在另一个实施方案中，该铂配位复合物为卡铂。在另一个实施方案中，该铂配位复合物为卡铂，且治疗有效量为至少300mg/m2。在另一个实施方案中，该铂配位复合物为卡铂，且治疗有效量为每四周至少300mg/n^的剂量。另一个实施方案中，该铂配位复合物为卡铂，且治疗有效量为每四周300mg/r^的剂量。在另一个实施方案中，该铂配位复合物为卡铂，且治疗有效量为每四周至少360mg/n^的剂量。在另一个实施方案中，该铂配位复合物为顺铂。在另一个实施方案中，该铂配位复合物为顺铂，且治疗有效量为至少20mg/m2。在另一个实施方案中，该铂配位复合物为顺铂，且治疗有效量为每三到四周中的四到五天内每天20mg/m2的静脉给药剂量。在另一个实施方案中，该铂配位复合物为顺铂，且治疗有效量为每三周50mg/n^的静脉给药剂量。在另一个实施方案中，该铂配位复合物为奥沙利铂。在另一个实施方案中，该铂配位复合物为奥沙利铂，且治疗有效量为至少75mg/m2。在另一个实施方案中，该鉑配位复合物为奥沙利铂，且治疗有效量为约50mg/m2到约100mg/m2。在另一个实施方案中，该铂配位复合物为奥沙利铂，且治疗有效量为每两周约50mg/m2到约100mg/m2的IV输液量。在另一个实施方案中，该铂配位复合物为奥沙利铂，且治疗有效量为每两周约80mg/n^到约90mg/n^的IV输液量。在另一个实施方案中，该铂配位复合物为奥沙利铂，且治疗有效量为每两周两小时的85mg/m2IV输液量。在另一个实施方案中，所述第二试剂是拓朴异构酶n抑制剂，所治疗的癌症为霍奇金病、白血病、小细胞肺癌、肉瘤或睾丸癌。在另一个实施方案中，该拓朴异构酶n抑制剂为依托泊苷。在另一个实施方案中，该拓朴异构酶II抑制剂为依托泊苷，且治疗有效量为至少35mg/m2。在另一个实施方案中，该拓朴异构酶II抑制剂为依托泊苷，且治疗有效量为约50mg/m2到约100mg/m2。在另一个实施方案中，该拓朴异构酶II抑制剂为依托泊苷，且治疗有效量为每三周或四周中的五天内至少三次每天约35mg/m2到约50mg/m2的静脉给药剂量。在另一个实施方案中，该拓朴异构酶II抑制剂为依托泊苷，且治疗有效量为每三周或四周中的五天内至少三次每天约50mg/m2到约100mg/m2的静脉给药剂量。在另一个实施方案中，该拓朴异构酶II抑制剂为依托泊苷，且治疗有效量为每三周或四周中的五天内至少三次每天约100mg/m2口服剂量。在另一个实施方案中，该拓朴异构酶II抑制剂为替尼泊苷。在另一个实施方案中，该拓朴异构酶II抑制剂为替尼泊普，且治疗有效量为至少20mg/m2。在另一个实施方案中，该拓朴异构酶II抑制剂为替尼泊苷，且治疗有效量为每周100mg/m2。在另一个实施方案中，该拓朴异构酶II抑制剂为替尼泊苦，且治疗有效量为每周两次100mg/n^的用药量。在另一个实施方案中，该拓朴异构酶n抑制剂为替尼泊普，且治疗有效量为每天约20mg/n^到约60mg/m2,持续五天。在另一个实施方案中，该拓朴异构酶II抑制剂为替尼泊苷，且治疗有效量为每天约80mg/n^到约90mg/m2,持续五天。6.6药物組合物和剂型本发明所提供的方法中使用药物组合物，该药物組合物含有SNS-595和药学上可接受的载体，如稀释剂或辅剂，或与其它活性成份如另一种抗癌剂組合的SNS-595。在临床实践中，SNS-595可通过任何常规途径给药，包括但不限于口服、肠胃外、直肠或通过吸入(例如以气溶胶形式)途径。在一些实施方案中，本发明中的組合物为酸性組合物(例如pH<4)。不受具体理论限制，该酸性組合物可在增加SNS-595的溶解性和需要的药性(例如通过减少递送位点的刺激提高患者的舒适感)之间提供适当的平衡。在一个实施方案中，SNS-595通过IV注射给药。用于肠胃外给药的組合物可以是乳剂或无菌溶液。使用时可用丙二醇、聚乙二醇、植物油(尤其是橄榄油)、或可注射有机酯(如油酸乙酯)作为溶剂或运载体。这些组合物还可包含辅剂，尤其是润湿剂、等渗剂(isotonizing)、乳化剂、分散剂和稳定剂。灭菌可通过多种方式进行，如使用细菌学滤器、辐射或者加热。它们还可被制成无菌固体組合物形式，其使用时可在无菌水或任何其它可注射的无菌介质中溶解。所述组合物还可以是气溶胶。为了以液态气溶胶形式使用，该組合物可以是稳定的无菌溶液或在使用时可溶于无热原无菌水、生理盐水或任何其它药用运载体的固体组合物。为了能以干气溶胶形式直接吸入，将有效成分精细分隔并与水溶性固体稀释剂或运载体(例如右旋糖酐、甘露醇、乳糖)組合。药物组合物可制备成分开的、单一单位剂型。药物组合物和剂型包含SNS-595和一种或多种赋形剂。57药物组合物和剂型还可包含一种或多种附加活性成分。可选择的第二或附加活性成分的例子在本发明中有公开。在某些实施方案中，本发明提供的组合物为药物组合物或单一单位剂型。在此提供的药物组合物和单一单位剂型含预防或治疗有效量的SNS-595，和一种或多种典型的药学上可接受的载体或赋形剂。术语"载体"指与药物一起使用的稀释剂、辅剂(即Freund，s辅剂(完全的和不完全的))、赋形剂或运载体。这些药学载体可以是无菌液体，例如包括石油、动物、植物或合成来源的水或油，如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等等。在某些实施方案中，当该药物組合物通过静脉给药时，水作为载体。生理盐水和葡萄糖水溶液以及甘油也可作为液性载体，尤其是针对可注射溶液。合适的药学载体的例子的描述在E.W.Martin的"Remington'sPharmaceuticalSciences"中。典型的药物组合物和剂型含有一种或多种赋形剂。合适的赋形剂为制药领域技术人员所熟知，其非限制性的例子包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、凝胶、麦芽糖、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、滑石、氯化钠、干燥脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等等。一种具体的赋形剂是否适合与一种药物組合物或剂型结合取决于本领域公知的各种因素，包括但不限于剂型给予个体的方式和剂型中的具体活性成分。如果需要，所述组合物或单一单位剂型还可以包含微量的润湿剂或乳化剂，或pH緩沖试剂。本发明进一步的提供了含有一种或多种降低活性成分分解率的化合物的药物组合物和剂型。这种化合物在此处称为"稳定剂"，包括但不限于抗氧化剂(如抗坏血酸)、pH緩冲剂、或盐緩冲剂。所述药物組合物和单一单位剂型可以是溶液、悬浮液、乳状液、粉末等形式。这种组合物和剂型含有预防或治疗有效量的预防剂或治疗剂，在某些实施方案中，以纯化形式，和适量的载体，以提供适于向个体给药的形式。所述剂型应与给药方式相匹配。在一个实施方案中，该药物组合物或单一单位剂型为无菌的并且适于向个体，如动物个体或哺乳动物个体和人个体给药的形式。本发明所提供的药物组合物被配制成与期望的给药方式相容。给药方式的例子包括但不限于肠胃外，如静^fc内、皮内、皮下、肌内内、皮下、吸入、鼻内、透皮、局部、黏膜、肿瘤内、滑液给药和直肠给药。在具体实施方案中，该组合物以适于向人静脉给药、皮下给药、肌内内给药、鼻内给药或局部给药的常规方式配制。在实施方案中，药物组合物以适于向人皮下给药的常规方式配制。典型地，用于静脉给药的组合物为无菌等渗緩冲水溶液。如果需要，该组合物还可包含增溶剂和减轻注射位置疼痛的局部麻醉剂(如利多卡因)。剂型的例子包括但不限于适用于向个体进行肠胃外给药的液态剂型；和可重建成适于向个体进行肠胃外给药的液态剂型的无菌固体(如结晶或非晶质固体)。本发明所提供的剂型的组成、形状和类型将根据其用途而不同。例如，用于疾病首次治疗的剂型相比用于相同疾病维持治疗的剂型可包含更多剂量的该剂型所包含的一种或多种活性组分。同样地，非肠道剂型相比用于治疗相同疾病或病症的口服剂型可含有更少剂量的该剂型所包含的一种或多种活性组分。本发明中特定剂型之间上述或其它方面的不同对本领域技术人员是显而易见的。参见Remington'sPharmaceuticalSciences,第20版，MackPublishing,EastonPA(2000)。本发明所提供的组合物的成分通常单独或混合成单位剂型提供，例如，置于显示活性试剂量的全密封容器(如安瓿或袋)中的干冻粉末或无水浓缩物。当该组合物用于输液给药时，其可用含有无菌医药用水或生理盐水的输液瓶分散。当该組合物用于注射给药时，可提供一安瓿注射无菌水或生理盐水以使所述成分在给药之前混合。本发明所提供的典型剂型含有日用量或周用量约lmg/m2到约75mg/m2的SNS-595,作为每日早晨单次给药或者分次与食物一起服用。本发明所提供的具体剂型含有约1、3、6、9、12、15、18、21、24、27或30mg/m2的SNS-595。6.6.1肠胃外剂型肠胃外剂型可通过各种途径向患者给药，包括但不限于皮下、静脉内(包括弹丸注射)、肌内内和动脉内给药。由于它们的给药通常会避开患者对污染物的天然防御，因此肠胃外剂型优选是无菌的或在向患者给药之前可进行灭菌。肠胃外剂型的例子包括但不限于注射用溶液、可溶解或悬浮于注射用药学上可接受运载体中的干燥产品、注射用悬浮液和乳液。适于肠胃外剂型的运载体是本领域技术人员熟知的。例子包括但不限于USP注射用水；水性运载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸化林格注射液；水可混溶性运载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性运载体，例如但不限于玉米油、棉花籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸千酯。那些可提高本发明所公开的一种或多种活性成分的溶解性的化合物也可掺入到所述肠胃外剂型中。例如，环糊精和其衍生物可用于增加活性成分的溶解性。参见美国专利号5,134,127，其引入本文作为参考。6.6.2局部给药和黏膜给药剂型在某些实施方案中，本发明所提供了皮肤给药、局部给药和黏膜给药剂型。本发明中的皮肤给药、局部给药和黏膜给药剂型包括但不限于眼用溶液、喷剂、气溶胶、乳膏、洗剂、软膏、凝胶、溶液、乳液、悬浮液或其它任何现有技术已知的剂型。参见，Remington'sPharmaceuticalSciences,第20版，MackPublishing,EastonPA(2000);和IntroductiontoPharmaceuticalDosageForms,第4版，Lea&Febiger,费城(1985)。适用于治疗口腔内黏膜組织的剂型可制成漱口剂或口腔凝胶。更进一步的，透皮剂型包括"储层式"或"基质式"贴片，其可用于皮肤并保持一段时间以允许所需剂量活性成分渗透。适用于本发明中的局部给药剂型和粘膜给药剂型的赋形剂(例如载体和稀释剂)和其它物质为制药领域技术人员熟知，并且取决于所给的药物组合物或剂型施用的具体组织。事实上，典型的赋形剂包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油、和其混合物，用于形成无菌的且药学上可接受的溶液、乳状液或凝胶。如果需要，保湿剂或湿润剂也可加入药物组合物和剂型中。上述附加成分的例子为公知现有技术，参见Remington'sPharmaceuticalSciences,第20版，MackPublishing,EastonPA(2000)。也可调节药物組合物或剂型的pH值以增加一种或多种活性成分的递送。同样地，可调节溶剂载体的极性、离子强度、或张性以提高递送。还可在药物组合物或剂型中添加如>5更脂酸盐类的化合物以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲油性，从而提高递送。在这点上，硬脂酸盐可用作所述制剂的脂质运载体、乳化剂或表面活性剂，并作为递送增强剂或渗透增强剂。所述活性組分的不同盐、水合物或溶剂化物可用于进一步调节最终组合物的性质。7.实施例本发明所提供的某些实施方案通过下述非限制性实施例进行说明。实施例1:适用于注射或静脉输液的药物组合物酸性組合物(〈pH4)可在增加SNS-595的溶解性和所需的药物性能方面(例如通过对给药位置更少的刺激以增加患者的舒适感)提供适当的平衡。合适的组合物的说明性例子包括每毫升用甲磺酸调节至pH2.5的4.5%的山梨醇水溶液中含有10mgSNS-595。制备上述溶液的一个方案以如下制备100mg/10mL为例往蒸馏水中加入100mg的SNS-595和450mgD-山梨醇；定容至10mL;最终溶液的pH值用甲磺酸调节至2.5。得到的组合物还可冷冻干燥。该冷冻干燥剂型可在使用前溶于无菌水得到适用的浓度。实施例2:SNS-595在晚期实体瘤癌症患者中的临床试验数据通过两組剂量逐渐上升的研究来调查SNS-595的安全性和疗效。如下所述，SNS-595对患者的难治性实体瘤具有良好的安全性和抗癌活性。用2种方案在超过10分钟内向B免期实体瘤患者IV输液给予SNS-595。在第一种方案(A)中，每周给予SNS-595，持续三周，然后停药至少7天(qwkx3)。在第二种方案(B)中，每三周给予SNS-595—次(q3wk)。在两个方案中，SNS-595的初始剂量为3mg/m2，且剂量以连续的3组(sequentialcohortsof3)逐渐增加。剂量加倍直到首次相关不良事件达到或超过2级或者首次出现异常实验值，然后剂量以改良的Fibonacci序列模式逐渐增加。在研究的42天内不使用其它治疗，如不使用丝裂霉素-C、BCNU、亚硝基脲药物或MAb疗法。在研究A中，21名患者(男性9名，女性12名)被分为6組进行治疗(剂量范围3-24mg/m2/wk)。在研究B中，41名患者(男性25名，女性16名)被分为9组进行治疗(剂量范围3-75mg/m2/wk)。年龄中位数为61岁(研究A)和59岁(研究B),性别12女/9男(研究A),16女/25男(研究B),所有患者具有欧洲肿瘤合作組织功能状况评分(ECOGPS)0-2级。所选患者具有难治性实体瘤以及良好的器官功能。表l提供了两组研究中患者的人口统计状况。表l:患者人口统计状况<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>对按照方案A给药的患者，在治疗的第1天和第15天采集PK样本并用非房室分析法分析。SNS-595血药浓度采用验证性LC-MS/MS分析确定。AUC(曲线下面积)随剂量和平均AUQnf成比例增加，在3到24mg/m2剂量水平时，相应地在1.7到15pg*hr/ml范围内变化。终末半衰期约为19小时。用药三周后未观察到药代动力学参数的药物依赖性改变。图1描述了不同患者组中的SNS-595血药浓度随时间的变化。表3提供了根据方案A给药的患者药代动力学参数。表3:第1周和第3周平均药代动力学参数<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>对按照方案B治疗的患者，在单剂量给药3到75mg/m"后评估了36名患者的动力学参数(21名重度预治疗患者和15名轻度预治疗患者)。直到48mg/n^所有患者的清除率(CL)、分布容积、终末半衰期OV2)保持不变。在轻度预治疗患者中，一直到75mg/n^其PK参数保持不变。CL为2.2L/hr/m、范围1.0-3.8L/hr/m2)，分布容积为53L/m2(范围31-76L/m2)，且T1/2约为21小时(范围13-49小时)。直到剂量上升至48mg/m2，重度预治疗患者和轻度预治疗患者的药物暴露量相似并且随剂量线性增加。在剂量达到60mg/m2剂量水平时，轻度预治疗患者呈现出比剂量线性AUC(曲线下面积)更大的药物暴露量。表4显示了根据方案B给药的患者药代动力学参数。表4:第3周药代动力学参数<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>在研究A中，在第1天和第15天进行药代动力学评估(第一次和第三次给药后)，如表5所示，SNS-595显示了高再现性药代动力学和低患者间变化性。重复给药后未观察到药代动力学参数积累或改变。在8倍剂量范围(1.6-151ig-hr/mL)中药物暴露量线性增加，清除率(CL)、分布容积(Vss)和T1/2的平均值分别为2L/hr/m2、48L/m2、19小时，且从第1天到第15天没有改变。在研究B中，在第一次给药后的第一天评估药代动力学参数；在24倍剂量范围中药物暴露量线性增加(1.1-46吗'hr/mL)，CL、Vss和T1/2的平均值分别为2L/hr/m2、53L/m2、和21小时。表5提供了两组研究的平均药代动力学参数表5:wk1和wk3药代动力学参数平均值<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>图11显示了研究A和B中的剂量线性关系。表6提供了研究中观察到的血液学影响数据。表6:血液学影响<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>11=队列患者数量承嗜中性粒细胞绝对计数(细胞4iL)《00持续大于7天在本说明书中，术语"最大耐受剂量"或"MTD"指低于6名患者中有^2名出现剂量限制性毒性(DLT)的SNS-595剂量的剂量水平。术语"重度预治疗"或"HP"患者指以前已经接受了〉6疗程的烷基化试剂、化疗或>2疗程的铂、丝裂霉素-C或任何亚硝基脲，或者>25%骨的XRT的患者。术语"轻度预治疗"或"MP"患者指未达到HP定义的患者(参见Tolcher等，JCO2001;19:2937-2947)。此处剂量限制性毒性(DLT)指嗜中性粒细胞绝对计数(ANC)S500大于等于7天或发热性嗜中性粒细胞减少症或血小板最低点<25000或出血或非血液学不良反应(AE)>3级(如CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents版本3.0中描述(CTCAEv3.0)中说明的)，其中不良反应需要>14天的剂量延迟。表7-9提供了两组研究的安全性数据。表7:常见(>10%患者)不良反应<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>*评分等^3的患者数/所有等级患者数表8:血液学影响<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>表9:可能与研究药物相关的严重不良反应(SAE)<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>从数据中可以看出，嗜中性白血球减少症为两組研究中的剂量限制性毒性(DLT)。在研究A中，在剂量水平为24mg/m2时，首位患者出现嗜中性白血球减少症的剂量限制性毒性(DLT)。然后对5名患者用18mg/n^的剂量治疗，其中2名发展为嗜中性白血球减少症的DLT。在研究B中，对于重度预治疗患者，观察到在剂量为60mg/m2时，观察到第四级嗜中性白血球减少症剂量限制性毒性(DLT)超过7天。对于轻度预治疗患者，剂量限制性毒性出现在剂量为75mg/n^时。研究A中MTD为15mg/m2;研究B中对重度预治疗患者(HP)MTD为48mg/m2，轻度预治疗患者(MP)为60mg/m2。两组研究中分别有两位患者有第四级血小板减少症；非血液学毒性大多为等级1/2，没有剂量限制性胃肠道毒性或神经毒性。表10提供了两组研究中SNS-595的临床活性。对研究A,最佳疗效包括一名患者部分緩解(PR)和六名患者病情稳定SD(范围16-24周)。对研究B，最佳疗效包括一名PR和11名SD(范围18-58周)。表11^是供了两组研究中部分緩解/微量緩解的详细数据。表10:临床活性<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>显然，SNS-595对晚期实体瘤患者显示了临床活性，包括在超过16周期间内两名患者部分反应以及十七名患者病情稳定。从数据中可以看出，对SNS-595耐受性良好，每周给药一次和三周给药一次的方案均显示出临床活性。剂量限制性毒性为非积累嗜中性白血球减少症。SNS-595显示了可预期的药代动力学，具有患者内和患者间的低变化性。重复给药后未观察到药代动力学参数改变。根据本实施方案描述，对实体瘤患者的有效治疗剂量包括每三周48mg/m2和每周15mg/m2。实施例3:高内涵筛选和显游L4竟方法细胞以近汇合群落铺板并生长36小时。然后细胞以给定浓度的化合物处理给定的时间。细胞用4%甲醛固定并用0.1%的triton透化。细胞在25。C暴露于第一抗体在10%FBS/PBS中的1:100稀释液中1小时(抗-pATM-Chemicon、抗-gH2AX-Ce11SignalingTechnology)。细胞在25°C暴露于第二抗体的在10%FBS/PBS中的1:100稀释液中1小时。在500ng/ml浓度下在10%FBS/PBS中进行Hoechst染色。高内涵筛选利用点探测算法用CellomicsArrayscan仪分析。图2显示了给予各种化合物6小时的HCT116细胞。然后将细胞固定并分析蛋白质磷酸化状态(gH2AX图像通过荧光显微镜得到，pATM图像通过ArrayScanVTi得到)。从图中可见，SNS-595治疗导致了核病灶(nuclearfoci)形成。图3-5说明了核病灶形成与剂量和时间的依赖性关系。然后固定细胞进行磷酸化-ATM分析。CellomicsArrayscan软件用来确定病灶(图3，橙色点)。病灶定量可通过对病灶荧光强度(图4)或大于2个病灶的细胞与时间以及SNS-595浓度的函数关系(图5)的测定进行。实施例4:MTT比色法和致敏处理细胞以4000细胞/孔铺板于96孔板中，培养24小时后用化合物处理72小时。然后用5%MTT培养1-2小时并细胞溶解。在波长为570nm进行MTT比色分析并用线性回归分析确定EC50。致敏通过多种化学处理进行。细胞用化学增感剂预处理16小时，然后加入药物(浓度如下咖啡因，2mM;DNAPK抑制剂II(自制)，10uM;和渥曼青霉素，100nM)。数据在表格12中摸—供。通过MTT比色法确定ECso细胞毒性的倍数减少来确定致敏作用。表12DNA损伤对SNS-595敏感依赖性<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>降低6倍的ATR水平的HCT-116细月包。M059J(DNAPKcs(V-))对M059K(DNAPKcs(+/+))。用2mM咖啡因处理HCT-116细胞以破坏ATM和ATR的激酶活性。FACS分析，异步细胞群FACS分析，同步细胞群6以大于EC50细胞毒性30倍的剂量给药获得50%最大半胱天冬蛋白酶-3活性的细胞周期比例200680039484.4势滞也雜65/73到数据表明SNS-595显示了独特的PIKK依赖性。尽管用SNS-595处理后ATM/ATR和DNAPK都被活化，只有DNAPK是DNA修复所需要的且仅当DNAPKcs活性降低时细胞才对SNS-595敏感。ATM/ATR介导G2-关卡捕获。G2-关卡丧失则不能使细胞对SNS-595敏感。与SNS-595相反，测试的所有其它DSB诱导剂均利用ATM/ATR修复，并当ATM或DNAPK活性被抑制时显示出敏感性。实施例5:在缺乏DNA-损伤敏感激酶ATM和ATR下修复DNA损伤在有2mM咖啡因或无咖啡因的条件下用10mMSNS-595或10mM依托泊苷处理HCT-116细胞6小时。然后除去化合物并使细胞恢复16小时。在药物洗净之前和之后分别分析细胞中的gH2AX病灶。如图6所示，SNS-595诱导的DNA损伤可在无ATM和ATR情况下轻易修复。相反，其它药物(例如依托泊苷)，需要利用ATM和ATR进行DNA修复。咖啡因处理抑制了ATM和ATR的活性，导致同源重组、核苷酸切除修复、错配修复方面的缺陷。实施例6:在缺乏DNA-损伤敏感激酶DNA-PK下修复DNA损伤M059K(wt)和M059J(DNAPKcs(y-))细胞用10mMSNS-595或10mM依托泊苷处理6小时。然后除去化合物并使细胞恢复16小时。在药物洗净之前和之后分别分析细胞中的gH2AX病灶。如图7所示，在缺乏DNA-PK情况下SNS-595损伤未被有效修复。相比之下，其它药物(例如依托泊苷)诱导的损伤可轻易修复。实施例7:SNS-595的组合研究细胞系和细胞培养HCT1116和NCI-H460细胞系通过ATCC获得。SKOV3(p53-/-)和SKOV3(p53+/+)从克利夫兰医疗中心勒纳学院(LernerInstituteoftheClevelandClinic)GeorgeStark博士的实验室获得。所有细胞系在添加了10%FBS1%;友酸氩钠溶液和P/。抗生素溶液(Cellgro)的RPMI培养基中培养。MTT比色法将细胞在96孔板中以4000细胞/孔铺板(除SKOV3(p53-/-)，其以8000细胞/孔铺板)，培育24小时然后用化合物处理。化合物处理持续72小时。然后细胞用5%MTT处理1-2小时，细胞溶解。在波长为570nm处进行比色分析。死亡细胞比重由下列公式确定死亡细胞比重=1-[样本孔绝对值-无细胞对照組绝对值的平均值]/[仅有DMSO对照组绝对值的平均值-无细胞对照组绝对值的平均值]方案研究当在化合物以包括清洗步骤的方案给药时，细胞用100pi新鲜温暖培养基清洗30分钟，90分钟后再进行另一轮清洗。统计分析数据(死亡细胞比重)用Calculsyn.V2(Biosoft)进行分析并在此表示为受影响部分比重(Fa)-0.5时的合用指数值。所有数据用误差线指示其平均值95%的置信区间。如果得到0.85-1.2的合用指数，则该合用被认为是加成性的。如果得到小于0.85的合用指数，则该合用被认为是协同的。如果得到大于1.2的合用指数，该合用被认为是拮抗的。参见图8-10。在图8a-8d中可见，对HCT116结肠癌细胞系(8a、8b和8c)和H460肺癌细胞系8(d)同时给SNS-595和多种细胞毒素时显示了明显的协同或至少为加成的合用指数。在图9中可见，同时给予SNS-595和一些DNA损伤剂以及抗代谢物，在具有p53表达或不具有p53表达的SKOV3卯巢癌细胞系中未见明显的合用指数改变。如图10a-10d所示，当对HCT116结肠癌细胞用SNS-595与多西他赛(参见图10a和10c)和吉西他滨(参见图10b和10d)共给药，或者SNS-595延迟24小时给药时，SNS-595可能为拮抗的。相对于首先给药其它试剂(参见图10a和10b，共给药和24小时)，首先给药SNS-595(参见10c和10d,共给药和24小时)其拮抗作用可能降低。当细胞以第一试剂处理、清洗然用第二试剂处理(参见图10a-d,2小时清洗和24小时清洗)时可获得加成性或可能的协同性。实施例8:MTT细胞活力检测一白血病细胞以下细胞系用于该检测HL-60(早幼粒细胞白血病)；Jurkat(T细胞白血病)；CCRF-CEM(淋巴细胞性白血病)；CEM/C2(CCRF-CEM的喜树碱抗性衍生物)。细胞以3000细胞/孔铺板于96孔板并培养16小时。化合物稀释液从10mM以3倍稀释在DMSO中制成。在培养基中进行1:100稀释滴定以获得最终化合物浓度。对96孔板通气并加入溶于培养基中的化合物稀释液(100ml/孔)。在37。C下培养72小时后进行MTT分析。简要地，每个孔中加入20ml的MTT溶液。细胞在37°C下培养1-2小时。加入100ml/孔的细胞裂解緩冲液进行细胞裂解并在37。C条件下对MTT增溶过夜。平板用spectromax4义器在570nm处用吸光度方法读取。1(350在GraphPadPrism中76用回归分析计算(数据提供在表13中)。如表13所示，SNS-595对试验血液细胞系显示了有效的抗增殖活性。表13:不同细胞系的ICso值<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>实施例9:异种移植模型对棵鼠皮下移植LM3-Jck人类恶性淋巴瘤肿瘤顶叶(2-3平方毫米)。允许肿瘤长到直径大约为7-14mm。将鼠配对分组为无治疗組、伊立替康治疗組(100mg/kg,IV，q4dx3)、多柔比星治疗组(12mg/kg,IV,单次给药)、依托泊苷治疗组((12mg/kg，IV，qldx5))、和SNS-595治疗组(25和20mg/kg，IV,q7dx5)。平均组体重下降30%或更少并且每6只治疗动物中至多死亡一只的情况定义为可接受的毒性。药物的抗癌活性在初始给药起第21天评估。对棵鼠皮下移植2-3平方毫米的急性淋巴细胞性白血病肿瘤顶叶。允许肺瘤长到直径大约为8-20mm。将鼠配对分组为无治疗组、伊立替康治疗组(謂mg/kg,IV，q4dx3)、多柔比星治疗組(12mg/kg,IV，q7dx3)、依托泊苷治疗組((12mg/kg,IVqldx5))、和SNS-595治疗組(25和20mg/kg,IV，q7dx5)。平均组体重下降30%或更少并且每6只治疗动物中至多死亡一只的情况定义为可接受的毒性。药物的抗癌活性在初始给药起第20或21天评估。表14提供了胂瘤抑制(TI)以及CCRF-CEM和LM3-Jck异种移植模型中存活率的数据。表14:SNS-595和其它抗癌药物抗癌活性比较<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>从表14中的数才居可见，以20和25mg/kg剂量给药时肿瘤完全消退，SNS-595对LM-3Jck恶性淋巴瘤显示了很强的抗癌活性。在CCRF-CEM和LM3-Jck异体移植模型中，SNS-595的胂瘤抑制率(IR)与伊立替康相当，但优于依托泊苷和多柔比星。实施例10:骨髓/细胞学分析在第0天和第4天对雌性CD-1鼠静脉给予剂量为5、10、15或20mg/kg的SNS-595。在初始注射后第6、8和12天抽血进行血液学分析。在第6天取股骨并固定于Streck上，并在骨髓细胞分析之前进行H&E染色。在再次给予SNS-595两天后，从股骨中分离出的骨髓显示了细胞结构减少的剂量依赖性。在剂量为20mg/kg时，细胞结构减少到7.5%,而循环嗜中性粒细胞在第8天从用药前的1244±55细胞/mL血液下降到最低点51±24cells/mL血液。绝对嗜中性粒细胞数随后反弹并很快恢复到正常水平。在第8天总WBCs也达到最低点，但也恢复到正常水平。造血骨髓细胞结构剂量依赖性减少表示在图14中。该图显示了在初始注射不同剂量的SNS-595后第六天骨髓中的细胞结构。图15显示了初始注射后第4、6、8和12天的嗜中性粒细胞数。从图16中可见，所有SNS-595剂量组在第8天的外周嗜中性粒细胞均明显下降。从图17中可见，接受20mg/kgSNS-595注射的动物在第8天少于50细胞/ml。图18显示对于SNS-595注射在第8天有轻度血小板反应。图19显示给药SNS-595后不同时间的体重百分比改变。图20显示了注射20mg/kg的SNS-595后第12天的骨髓反弹。实施例11:恶性血液病患者SNS-595的临床试验数据对晚期或难治性急性白血病患者緩慢IV推注SNS-595。诊断包括AML(19名患者)和ALL(2名患者)。所有患者均患有对之前治疗有耐受性的疾病或为之前治疗后的病症复发(方案前中值为3(范围1-6))。共21名患者(男性9和女性12;年龄中位数=64岁，范围21-80岁)被分为五組用两种方案治疗。在第一方案(A)中，每周给予SNS-595—次，持续三周，然后停药7天(qwkx3)。在第二种方案(B)中，每周给予SNS-595两次，持续两周(biwkx2)。两种方案的周期持续时间包括停药期为28天。方案A中每周期共给药3次，在方案B中每周期共给药4次。如果患者病情稳定或更好还可增加治疗周期。方案A中的初始剂量为18mg/m2，方案B中的初始剂量为9mg/m2,且剂量根据组逐步增加。3-6名患者的组其剂量通过改良的Fibonacci序列模式增加。对周期1中收集的血浆样本进行药代动力学分析。表15提供了研究中的一些药代动力学参数。表15:药代动力学参数<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>*第4、8和11天给药后的相似PKSNS-595血药浓度通过验证性LC-MS/MS分析确定。在每个方案中前两次剂量水平的血液暴露量呈线性增加，在9-27mg/m2剂量时AUC为4.3-17.8|ighr/mL。CL、Vss和终末半衰期与实体瘤患者类似，平均值分别为2L/hr/m2、58L/m2和23小时。表15显示分布于所有剂量组中的六位患者经过治疗周期1后外周母细胞(blast)减小超过了50%。在qwkx3方案中一直到27mg/m2或在biwkx2方案中一直到13.5mg/m2均未观察到剂量限制性毒性(DLT)。非剂量限制性毒性包括恶心/呕吐、腹泻和粘膜炎。^f叉观察到一例4级发热性白细胞减少症。方案A(qwkx3)中，其它患者组给药剂量分别为38mg/m2和50mg/m2。而方案B(biwkx2)中，其它患者组给药剂量分别为19mg/m2和25mg/m2。安全性数据如表16所示。表16:可能与研究药物相关的严重不良反应(SAE)<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>治疗恶性血液病有效给药方案可以是每周给予约50mg/m2到约80mg/m2，持续三周，另一个治疗恶性血液病的有效给药方案为每周给予约55mg/m2到约75mg/m2，持续三周。其它治疗恶性血液病的有效给药方案包括每周给予60mg/m2、65mg/m2、70mg/m2或75mg/m2，持续三周。其它治疗恶性血液病的有效给药方案可包括每周给予约25mg/m2到约50mg/n^两次，持续两周。另一个治疗恶性血液病的有效剂量为每周给予约30mg/m2到约45mg/m2两次，持续两周。其它治疗恶性血液病的有效剂量包括每周给予30、35、40或45mg/n^两次，持续两周。本发明中上述实施方案仅是示范性的，本领域技术人员应知道、或者通过常规试验可以确定众多具体化合物、材料和步骤的等同物。所有这些等同物均被认为在本发明的保护范围内并包括在权利要求书中。权利要求1.治疗白血病的方法，该方法包括向哺乳动物给予治疗有效量的光学纯的(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸，其中所述白血病为慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病或急性髓性白血病。2.4又利要求1的方法，其中所述白血病为急性淋巴细胞白血病。3.权利要求2的方法，其中所述急性淋巴细胞白血病起源于骨髓母细胞、胸腺或淋巴结。4.权利要求3的方法，其中所述急性淋巴细胞白血病为T-细胞白血病。5.权利要求4的方法，其中所述T-细胞白血病为外周T-细胞白血病、T-细胞淋巴细胞性白血病、皮月失T-细胞白血病或成人T细胞白血病。6.权利要求l的方法，其中所述白血病为急性髓性白血病。7.权利要求l的方法，其中所述急性髓性白血病为成髓细胞白血病或早幼并:i细月包白血病。8.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述白血病为复发的、难治性的或者常规治疗耐受性的。9.权利要求1-8中任一项的方法，其中所述光学纯的(+)-l,4-二氢-7-[(38,48)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸以约1到约150mg/m2的剂量给药。10.权利要求9的方法，其中所述剂量为约1到约75mg/m2。11.权利要求9的方法，其中所述剂量为约15到约80mg/m2。12.权利要求9-11中任一项的方法，其中所述剂量为约50mg/m2到约80mg/m2，每周给予一次。13.权利要求12的方法，其中所述剂量为约55mg/m2到约75mg/m2。14.权利要求12的方法，其中所述剂量为约60mg/m2。15.权利要求12的方法，其中所述剂量为约65mg/m2。16.权利要求12的方法，其中所述剂量为约70mg/m2。17.权利要求12的方法，其中所述剂量为约75mg/m2。18.权利要求12-17的方法，其中所述剂量每周给予一次，持续三周。19.权利要求9-11中任一项的方法，其中所述剂量为约25mg/n^到约50mg/m2，每周给予两次'20.权利要求19的方法，其中所述剂量为约30mg/m2到约45mg/m221.权利要求19的方法，其中所述剂量为约30mg/m2。22.权利要求19的方法，其中所述剂量为约35mg/m2。23.权利要求19的方法，其中所述剂量为约40mg/m2。24.权利要求19的方法，其中所述剂量为约45mg/m2。25.权利要求19-24的方法，其中所述剂量持续给予2周。26.权利要求1-12中任一项的方法，其中所述光学纯的(+)-l,4-二氢-7-[(38,48)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸作为IV注射剂给予。27.权利要求26的方法，其中所述剂量以10-15分钟IV推注给予。28.治疗癌症的方法，该方法包括向有此需要的哺乳动物给予剂量约为1mg/m2到75mg/m2的光学纯的(+)-l，4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-l-吡咯烷基]-4-氧代-l-(2-噻唑基)-l，8-萘啶-3-羧酸。29.权利要求28的方法，其中所述癌症包括实体瘤且所述剂量为约3mg/m2到24mg/m2。30.权利要求28或29的方法，其中所述剂量为约15mg/m2。31.权利要求29或30的方法，其中所述方法包括向哺乳动物每周一次给予光学纯的(+)-l，4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-l-吡咯烷基]-4-氧代-l-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸，其中这一周期间包含治疗周期且该治疗周期重复至少两次。32.权利要求31的方法，其中所述剂量为15mg/m2。33.治疗癌症的方法，该方法包括向有此需要的哺乳动物给予剂量为约15mg/m2到80mg/m2的光学纯的(+)-l,4-二氬-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-l-吡咯烷基]-4-氧代-l-(2-噻唑基)-l,8-萘啶-3-羧酸。34.权利要求28的方法，其中所迷癌症包括实体瘤且所述剂量为约6mg/m2到约75mg/m2。35.权利要求34的方法，其中单次剂量以10-15分钟IV推注给予且所述哺乳动物为已经重度预治疗过的人患者。36.权利要求35的方法，其中所述剂量为约45mg/m2到约55mg/m2。37.权利要求35的方法，其中所述剂量为48mg/m2。38.权利要求33的方法，其中所述方法包括向哺乳动物每周一次给予剂量为15mg/m2-80mg/m2的光学纯的(+)-l,4-二氢-7-[(38,48)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸，其中这一周期间包含治疗周期且该治疗周期重复至少两次。39.权利要求33的方法，其中所述剂量为60mg/m2。40.权利要求39的方法，其中所述剂量为以10-15分钟IV推注给予的单次剂量，且所述哺乳动物为已经轻度预治疗过的人患者。41.权利要求28-38中任一项的方法，其中所述癌症为膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、CNS癌、结肠癌、食管癌、头部和颈部癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、神经内分泌癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、涎腺癌、小细胞肺癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌或恶性血液病。42.权利要求28-41中任一项的方法，其中所述癌症为黑素瘤、骨髓瘤、成神经细胞瘤、肉瘤、间皮瘤、胆管癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤或梭形细胞癌。43.权利要求1-42中任一项的方法，其还包括给予治疗有效量的第二试剂。44.权利要求43的方法，其中所述第二活性试剂为癌抗原的治疗性抗体、造血生长因子、细胞因子、抗癌试剂、抗生素、cox-2抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、糖皮质激素或其药理学活性突变体或其衍生物。45.权利要求44的方法，其中所述抗体为抗-EGFR抗体。46.权利要求45的方法，其中所述抗体为Erbitux或帕尼单抗。47.权利要求43的方法，其中所述第二活性试剂为烷基化试剂、抗肿瘤抗生素、抗代谢物、鉑配位复合物、拓朴异构酶II抑制剂或辐射。48.权利要求43的方法，其中所述第二活性试剂为依托泊苷、柔红霉素、放线菌素D、丝裂霉素C、顺铂、卡铂、培美曲塞、甲氨蝶呤、Ara-C、5-Fu、渥漫青霉素、格尔德霉素、吉西他滨或其組合。49.权利要求43的方法，其中所述第二活性试剂为多西他赛、多柔比星、柔红霉素、伊立替康、吉非替尼、埃罗替尼、或其組合。50.用于治疗白血病的光学纯的(+)-l,4-二氩-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-l-吡咯烷基]-4-氧代-l-(2-噻唑基)-l,8-萘啶-3-羧酸，其中所述白血病为慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病或急性髓性白血病。51.光学纯的(+)-l,4-二氢-7-[(38，48)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-l-吡咯烷基]-4-氧代-l-(2-噻唑基)-l,8-萘啶-3-羧酸在制备治疗白血病的药物中的应用，其中所述白血病为慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病或急性髓性白血病。全文摘要本发明公开了治疗、预防或控制癌症，包括某些白血病的方法。该方法包括给予光学纯的(+)-1，4-二氢-7-[(3s，4s)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸。也提供了将该化合物与化学疗法、放射疗法、激素疗法、生物疗法或免疫疗法相联合的治疗方法。还公开了所述方法中适用的药物组合物和单一单位剂型。文档编号A61K31/4745GK101296697SQ200680039484公开日2008年10月29日申请日期2006年9月5日优先权日2005年9月2日发明者丹尼尔·C·阿德尔曼,杰弗里·A·西佛曼,詹尼弗·海德,贾斯迈·莱特,迈克尔·阿金,邓肯·沃克申请人:逊尼希思制药公司