专利名称：：类风湿性关节炎的预防和/或治疗方法
技术领域：
：本发明涉及类风湿性关节炎的预防和/或治疗方法。
背景技术：
：类风湿性关节炎是在多个关节发生伴有肿胀和疼痛的炎症，如果长期进展就会引起不可逆的关节变形和功能障碍，显著降低生活质量(QualityofLife:QOL)的疾病。在日本，类风湿性关节炎的患者占人口的0.6%，占30岁以上人口的1%，特别是近年来，随着老龄化社会的进展，老年人中的类风湿患者不断增加。类风湿性关节炎分为以下四个病期"初期"，存在关节疼痛和关节炎的表现，但是尚不能明确诊断为类风湿性关节炎；"早期"，明确诊断为类风湿性关节炎，但是尚未出现或者仅出现轻微的不可逆的变化(早期类风湿性关节炎一般指从发病开始12年)；"进展期"，出现不可逆的变化，表现出严重的疲劳、低热、体重减少等全身症状；"晚期"，关节的炎症几乎静止，但是残留有严重的关节变形和挛縮等不可逆的变化，以疼痛和功能障碍为主要症状。各病期的治疗方法不同。关于类风湿性关节炎的发病机制，尽管有研究报告显示其与遗传因素和后天因素(传染性疾病)等有关，但是其原因仍然未阐明，因此，既无法完全治愈，也无法完全预防。因此，目前的治疗目的为，早期诊断类风湿性关节炎，以尽可能快的速度且最大限度地抑制类风湿性关节炎的炎症，防止出现不可逆的变化，乃至阻止其进展，以提高患者身体上、精神上、社会上的QOL。由此，在治疗类风湿性关节炎时，要对患者详细说明病情和治疗方法，在此基础上应用物理疗法、运动疗法、药物疗法、手术疗法等多种方法。作为药物疗法，能够在临床应用非类固醇类抗炎药物(NSAIDs)、改善病情抗风湿药(DMARDs)、类固醇类药物等，最近，也应用将炎症性细胞因子作为靶的抗体等的生物制剂(非专利文献1)。,丐调神经磷酸酶抑制药物已知有环孢素(参照专利文献1)、他克莫司(参照专利文献2)、ISA—247(参照专利文献3)、7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸酯衍生物(参照专利文献4)、INCA化合物(参照非专利文献2)等，目前被作为免疫抑制剂使用。但是，近年(2005年4月)，作为钙调神经磷酸酶抑制药物的他克莫司作为新的DMARD被认可。他克莫司具有与现有的类风湿性关节炎治疗药物不同的作用机理，在至今的治疗药物中不能得到充分治疗效果的患者中有可能成为有效药剂。但是，因为也有肾障碍、高血压、糖尿病的副作用，他克莫司的使用必须慎重进行。作为炎症性细胞因子的白细胞介素-lp(IL-ip)在很多疾病中，例如，在类风湿性关节炎、变形性关节症、骨质疏松症、炎症性大肠炎、免疫缺陷综合征、败血症、肝炎、肾炎、缺血性疾病、胰岛素依赖性糖尿病、动脉硬化、帕金森氏病(Perkinson'sdisease)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)、白血病等中，被确认其产生亢进，已知IL-l卩诱导胶原酶(collagenase)、COX禾PPLA2等被认为与炎症相关的酶的合成，而且，如果将其注射于动物的关节内，则会引起与类风湿性关节炎非常相似的关节破坏。因此，作为炎症性疾病的治疗药物，对IL-lj3抑制剂进行了研究和开发，已知有IL-1受体拮抗剂(参照非专利文献3)、IL-lp的抗体(参照专利文献5、6、7)等的生物体成分由来的物质、T一614(参照非专利文献4)、S—2474(参照非专利文献5)、2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮(参照专利文献8)、FR133605(参照非专利文献6)、卤代甲基酰胺衍生物(参照专利文献9)、吡咯垸衍生物(参照专利文献10)、氨基二苯甲酮衍生物(参照专利文献ll、12、13)等低分子化合物。类风湿性关节炎的病理情况在年龄、病期、并发症、副作用、QOL等方面，每个患者差异很大。而且，不仅不存在绝对的治疗药物，甚至存在有能够控制症状的治疗药物突然失去效果的"逃逸现象(escapephenomenon):在这样的背景下，在进行药物疗法时，经常采用更换药剂或并用药剂的方法，关于药物使用方法的临床研究也很盛行。另外，尚不清楚关于钙调神经磷酸酶抑制药物和IL-ip抑制剂的并用效果。专利文献1:国际公开第92/011860号小册子专利文献2:国际公开第00/007594号小册子专利文献3:国际公开第99/018120号小册子专利文献4:特开2000—309590号公报专利文献5:国际公开第01/053353号小册子专利文献6:国际公开第02/016436号小册子专利文献7:国际公开第04/072116号小册子专利文献8:国际公开第99/025697号小册子专利文献9:国际公开第95/029672号小册子专利文献10:国际公开第90/225458号小册子专利文献11:国际公开第01/005745号小册子专利文献12:国际公开第01/042189号小册子专利文献13:国际公开第01/005751号小册子非专利文献1:Arthritis&Rheumatism46，pp328-346，2002非专利文献2:ProcNatlAcadSciUSA.101,pp7554-7559，2004非专利文献3:Arthritis&Rheumatism42，pp498-506,1999非专利文献4:J.Pharmacobio-Dyn.11,pp649-655,1992非专利文献5:YAKUGAKUZASSHI123,pp323-330,2003非专利文献6:J.Rheumatol.23,ppl778-1783，199
发明内容本发明的目的在于提供副作用少、具有优异的关节炎抑制效果的类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物以及预防和/或治疗方法。另外，本发明的目的在于提供用于避免逃逸现象的药物疗法的替换和并用方法。本发明人等鉴于上述情况进行了深入研究，结果发现，通过并用IL-1(3抑制剂和钙调神经磷酸酶抑制药物，能够得到优异的关节炎抑制效果，从而完成本发明。艮口，本发明提供一种类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物，其特征在于，含有IL-ip抑制剂和钙调神经磷酸酶抑制药物的组合。另外，本发明提供一种类风湿性关节炎的预防和/或治疗方法，其特征在于，将IL-1(3抑制剂和钙调神经磷酸酶抑制药物进行给药。另外，本发明提供IL-lp抑制剂和钙调神经磷酸酶抑制药物用于制造类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物的使用。发明效果本发明的药剂其副作用等少，表现出优异的关节炎抑制作用，有利于类风湿性关节炎的预防和/或治疗。图1是表示在对照组(未给药组)、2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮(药齐IJA)3mg/kg给药组、药剂A3mg/kg和作为钙调神经磷酸酶抑制药物的他克莫司(药剂B)0.3mg/kg的并用给药组、药剂BO.l、0.3、lmg/kg给药组中，大鼠胶原诱发关节炎模型的浮肿指标(EdemaIndex)的图。具体实施例方式作为本发明中使用的IL-lp抑制剂，可以列举IL-1受体拮抗剂和IL-ip的抗体等的生物体成分由来的物质、T一614、S—2474、2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮、FR133605、卣代甲基酰胺衍生物、吡咯垸衍生物、氨基二苯甲酮衍生物等低分子化合物，特别优选2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮。本发明中使用的2-节基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮，能够以例如国际公开第W099/025697小册子中所述的方法或者类似的方法制造。即，使用聚磷酸等缩合剂，使对氯苯乙酸与茴香硫醚(thioanisole)发生反应，得到2-(4-氯苯基)-4，-(甲硫基)苯乙酮。使2-(4-氯苯基)-4，-(甲硫基)苯乙酮与叔丁醇钾等碱在四氢呋喃等溶剂中发生反应，然后添加溴乙酸乙酯，得到2-(4-氯苯基)-4-[4-(甲硫基)苯基]-4-氧代丁酸乙酯。使2-(4-氯苯基)-4-[4-(甲硫基)苯基]-4-氧代丁酸乙酯与肼水合物在乙醇中发生反应，得到5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮。使用碳酸钾等碱，使如此得到的5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮与溴化苄在N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中反应，就能够得到2-苄基-5-(4-氯苯萄-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮。另外，本发明中使用的钙调神经磷酸酶抑制药物中有环孢素、他克莫司、ISA—247、7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸酯衍生物、INCA化合物等，但特别优选他克莫司。他克莫司可以使用市售品、例如Astellas制药株式会社生产的产品。由后述实施例的记载可知通过2-节基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮等IL-卬抑制剂和他克莫司等钙调神经磷酸酶抑制药物的并用给药，相乘地抑制双后肢浮肿、抑制关节炎。因此，含有IL-1(3抑制剂和钙调神经磷酸酶抑制药物的组合的药剂作为类风湿性关节炎、特别是作为伴有关节的炎症的类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物有用。在本发明的类风湿性关节炎的预防和/或治疗方法以及预防和/或治疗药物所使用的IL-ip抑制剂和钙调神经磷酸酶抑制药物的质量比，从关节炎抑制作用的相乘效果的观点出发，优选为300:11:3、特别优选为ioo:13:i的范围。本发明的类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物，能够作为由含有IL-1(3抑制剂的药剂和含有钙调神经磷酸酶抑制药物的药剂构成的试剂盒、或含有IL-1(3抑制剂和钙调神经磷酸酶抑制药物的复方药剂而提供。即，本发明的IL-ip抑制剂和钙调神经磷酸酶抑制药物，可以将各自的制剂同时或隔开间隔地进行给药，也可以作为复方药剂进行给药。本发明的药剂的给药方式没有特殊限制，能够根据治疗的目的而适宜地选择，例如，能够举出以锭剂、胶囊剂、颗粒剂、薄膜衣剂、散剂、糖浆剂等口服给药，或者以注射剂、栓剂、吸入剂、经皮吸收剂、滴眼剂、滴鼻剂等非口服给药，特别优选口服给药。适合这些给药方式的医药制剂，能够使用药学上可接受的载体，例如，淀粉类、乳糖、蔗糖、甘露醇、硅酸等赋形剂和增量剂；琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、特定的复合硅酸盐等崩解剂；羟丙基甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、阿拉伯树胶等粘合剂；滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇类、十二垸基硫酸钠、或者其混合物等润滑剂；乳糖、玉米淀粉等稀释剂；拧檬酸、磷酸、酒石酸、乳酸等有机酸、盐酸等无机酸、氢氧化钠、氢氧化钾等氢氧化碱、三乙醇胺、二乙醇胺、二异丙醇胺等胺类等的缓冲剂；对羟基安息香酸酯类、苯扎氯铵(benzalkoniumchloride)等防腐剂；硬脂酸钙、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠等阴离子性表面活性剂、苯扎氯铵、苄索氯铵(benzethoniumchloride)、西吡氯铵(cetylpyridiniumchloride)等阳离子性表面活性剂、单硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯垸基酯等非离子性表面活性剂等乳化剂；亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、EDTA等稳定剂，此外，根据需要，也可以进一步适当地组合使用矫臭剂、分散剂、保存剂、香料等。本发明的药剂中，IL-ip抑制剂、例如2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮的给药量，根据患者的体重、年龄、性别、症状等适当选择，通常成人时，1天2320mg、优选为4160mg。另夕卜，钙调神经磷酸酶抑制药物、例如他克莫司的给药量，根据患者的体重、年龄、性别、症状等适当选择，通常成人时、l天0.065mg、优选为1.53mg。另外，可以将给药以1天1次或分成2次以上进行给药。实施例以下，例举实施例对本发明作更加具体的说明，但是本发明不限于这些实施例。2-节基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮(使用以上述方法合成的)和他克莫司(使用普乐可复注射液5mg(藤泽药品工业(株)))的并用给药以及分别单独给药时，抑制双后肢浮肿的作用采用以下方法(大鼠胶原诱发关节炎模型)测定(FDA,CBER，CDER,CDRH:Guidanceforindustry—Clinicaldevelopmentprogramsfordrugs,devices,andbiologicalproductsforthetreatmentofrheumatoidarthritis(RA)—.(1999))。并且，试验动物使用雌性Lewis大鼠(LEW/Crj)(CharlesRiverLaboratoriesJapan,Inc.)。使用小动物用的足容积测定装置(TK-101CMP，Unicom)测定8周龄LEW/Crj大鼠的双后肢的踝前端部分的容积(以下称为双后肢容积)，作为试验开始时的双后肢容积(以下称为Pre值)。以该Pre值作为指标，进行以单参数的区组分配，使得各组达到均衡。用于对大鼠诱发关节炎的致敏胶原乳剂是使用HandyMicroHomogenizer((株)MicrotecNition)，将II型胶原0.3%液(胶原技术研修会)、佐剂肽(Adjuvantpeptide)(肽研究所)、以及弗氏不完全佐剂(AdjuvantIncompleteFreund)(DIFCO)在冰冷的条件下混匀而调制的。将调制好的胶原乳剂以O.lmL/site皮下给药于大鼠背部10处，进行首次致敏。在首次致敏7天后，将相同乳剂0.12mL皮下给药于尾根部，进行加强致敏。从首次致敏的第2天开始到第26天后为止进行给药。在2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-211-哒嗪-3-酮单独给药组，早晨(9:00—11:00)和晚上(15:30—17:30)分两次以3mg/kg口服给药。在他克莫司单独给药组，白天(11:30—13:30)以O.l、0.3或lmg/kg口服给药一次。而在2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮和他克莫司的并用给药组，2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-211-卩达嗪-3-酮在早晨(9:00—11:00)和晚上(15:30—17:30)以3mg/kg口服给药，他克莫司在白天(11:30—13:30)以0.3mg/kg口服给药。首次致敏的14、18、22和26天之后，再次测定双后肢容积，求出这些值与Pre值之差，计算出双后肢浮肿容积。将首次致敏的14、18、22和26天后的双后肢浮肿容积的和作为浮肿指标(EdemaIndex)算出，作为药剂的效果的指标。表1和图1表示2-节基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮单独给药组、他克莫司单独给药组、以及两种药物并用给药组的浮肿指标(EdemaIndex)。浮肿指标(EdemaIndex)以各组612只大鼠的平均值土标准误差表示。此外，下降率以(对照组双后肢浮肿容积平均值一各组双后肢浮肿容积平均值)/(对照组双后肢浮肿容积平均值)X100表示；相对指数以(各组双后肢浮肿容积平均值)/(对照组双后肢浮肿容积平均值)表示。作为结果，2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮单独给药和他克莫司至lmg/kg的单独给药组中，不显示强大的浮肿指标(EdemaIndex)的抑制作用。另一方面，在两种药物并用给药中，可以确认超越他克莫司1mg/kg给药组的浮肿指标(EdemaIndex)的抑制作用。另外，在两种药物并用给药组中的浮肿指标(EdemaIndex)的相对指数比各单独给药组的相对指数的积还小，可以确认由并用产生明确的相乘效果。浮肿指标(EdemaIndex)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>单独给药组的相对指数的积0.81X0.89=0.72双后肢浮肿容积以各组612只大鼠的平均值士标准误差表示。权利要求1.一种类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物，其特征在于含有IL-1β抑制剂和钙调神经磷酸酶抑制药物的组合。2.如权利要求1所述的类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物，其特征在于类风湿性关节炎伴有关节的炎症。3.如权利要求1或2所述的类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物，其特征在于IL,抑制剂为2-苄基-5-(4-氯苯萄-6-[4-(甲硫基傳基]-2H-哒嗪-3-酮。4.如权利要求13中任一项所述的类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物，其特征在于钙调神经磷酸酶抑制药物为他克莫司。5.如权利要求14中任一项所述的类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物，其特征在于用于口服给药。6.—种类风湿性关节炎的预防和/或治疗方法，其特征在于将IL-ip抑制剂和钙调神经磷酸酶抑制药物进行给药。7.如权利要求6所述的类风湿性关节炎的预防和/或治疗方法，其特征在于类风湿性关节炎伴有关节的炎症。8.如权利要求6或7所述的类风湿性关节炎的预防和/或治疗方法，其特征在于IL-1(3抑制剂为2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮。9.如权利要求68中任一项所述的类风湿性关节炎的预防和/或治疗方法，其特征在于钙调神经磷酸酶抑制药物为他克莫司。10.如权利要求69中任一项所述的类风湿性关节炎的预防和/或治疗方法，其特征在于给药方法为口服给药。11.IL-1卩抑制剂和钙调神经磷酸酶抑制药物用于制造类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物的使用。12.如权利要求11所述的用于制造类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物的使用，其特征在于类风湿性关节炎伴有关节的炎症。13.如权利要求11或12所述的用于制造类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物的使用，其特征在于IL-ip抑制剂为2-节基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮。14.如权利要求1113中任一项所述的用于制造类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物的使用，其特征在于钙调神经磷酸酶抑制药物为他克莫司。15.如权利要求1114中任一项所述的用于制造类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物的使用，其特征在于类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物用于口服给药。全文摘要本发明涉及将IL-1β抑制剂和钙调神经磷酸酶抑制药物进行给药的类风湿性关节炎的预防和/或治疗方法，以及含有IL-1β抑制剂和钙调神经磷酸酶抑制药物的组合的类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物。根据本发明，能够提供副作用少、具有优异的关节炎抑制效果的类风湿性关节炎的治疗药物和治疗方法。文档编号A61P29/00GK101296707SQ200680039619公开日2008年10月29日申请日期2006年10月27日优先权日2005年10月28日发明者古志朋之,天竺桂裕一朗申请人:兴和株式会社