专利名称：龈下牙周袋感染的治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及龈下牙周袋(sub-gingival pocket)感染的治疗。
背景技术：
牙龈疾病是世界范围内不健康的一个主要原因而且通常会导致龋 齿。牙龈疾病的两种主要形式一一牙龈炎和牙周炎——源于口腔中菌斑 的形成，特别是位于沿牙龈边缘的牙菌斑的形成。
当牙齿-牙龈界面上的细菌引起牙龈组织(即牙龈)与牙齿分离， 形成龈下牙周袋时，龈下感染就开始了。细菌在牙周袋中聚集，引起 牙龈肿胀，这会将细菌封闭在龈下牙周袋中。进一步的发炎会加重感 染并最终破坏牙龈组织和骨。由于难于接近感染细菌和难于在感染部 位施用抗菌剂，因而治疗龈下感染尤其麻烦。此外，认为从龈下牙周 袋中会流出牙龈液，这会阻止任何治疗试剂进入感染部位。
龈下感染是很多口腔感染的特征，所述口腔感染包括成人和儿童 的慢性牙周炎、早发性牙周炎、坏死溃疡性牙周疾病和急性牙周炎。
目前使用抗菌剂氯己定治疗口腔感染。当氯己定用于治疗龈下牙 周袋感染时，会造成难看的染色和味觉消退，还会由于使用时令人不 悦的刺激性感觉导致患者依从性较低。这可能是极其痛苦的。
龈下牙周袋感染通常的特征是存在被称作"红色复合物"的各种 细菌的组合。所述"红色复合物"包括福赛斯坦纳菌(r<2/7/2ere//a 尸or5^/力ei75751)、 牙银p卜淋单胞菌(户o/77力yro巡o/7as ^7y7g/Fa//;y)和 齿垢密螺旋体(7yepo/ e迈a ，而且据i人为红色复合物的各
组分有协同作用(例如见Holt and Ebersole， Periodontol 2000. 2005; 38: 72-122 )。放线菌属种(j"/廳7ces species )诸如伴放线 放线軒菌(//zo6ac/7/fAy acf//70迈/cefe迈co迈/7a刀51)也与口腔(银 下)感染有关。
据认为，菌落的变化和不同属的细菌之间的相互作用会影响口腔 疾病的发展(例如参见Socransky and Haffajee， Periodontol 2000,2005; 38: 135-87 )。
伴放线放线杆菌是一种非运动性的、革兰氏阴性的、嗜二氧化碳 的、发酵性的球杆菌，已经发现其与儿童和成人牙周炎与全身感染的 病原学和发病机理有关。伴放线放线杆菌有血清型a-e。 Y4林是血清 型b。已经发现对伴放线放线杆菌血清型b (即Y4林)脂多糖有活性 的抗体与泛发性早发性牙周炎患者中附着丧失程度的降低有关
(Califano J.V.et al， Infection and Immunity, Sept.1996， p. 3908-3910 )。大部分对伴放线放线杆菌血清型bLPS有活性的抗体 是lgG2 (Lu et al， Infect Immun 1993 Jun; 61 (6): 2400-7 )，而且 在吸烟者的血清中IgG2水平降低(Quinn， S. et al， Infect. Immun. 64:2500-2505 )。应注意的是，在本领域中伴放线放线杆菌有时被称 作J^rega〃6a"er ac〃/70巡7cefe迈co迈"a/7s。
除牙周感染外，伴放线放线杆菌有时也可从严重的全身感染中分 离出来(Van Winkelhoff A. J. and Slots J. Periodontol. 2000 1999; 20: 122-135 )。
已经证明齿垢密螺旋体与牙周疾病诸如早发性牙周炎、坏死溃疡 性牙龈炎和急性牙周炎紧密相关(Chan EC, McLaughlin R. Oral Microbiol Immunol 200; 15: 1-9; Takeuchi Y， Umeda M， Sakamoto M， et al. J Periodontol 2001;72:1354-1363)。
最近已经尤其注意到牙周细菌病原体共感染的临床重要性。牙龈卟 啉单胞菌、伴放线放线杆菌和齿垢密螺旋体与其它龈下细菌形成混合 感染，这会引起比单一感染更严重的牙周破坏(Langendijk-Genevaux PS et al. J Clin Periodontol 2001; 28: 1151-1157; Shiloah J， et al. J Periodontol 2000; 71: 562-567 )。
已知通常被称为地莫匹醇的吗啉类化合物可作为常规口腔保健的 一部分用于治疗和预防牙齿菌斑和轻度牙龈炎(例如参见Collaert W a/， Sacnd J Dent Res 1994; 102:17-25 )。
目前治疗龈下感染，例如慢性牙周炎，通常包括手术介入，从龈下 牙周袋中去除感染的组织和菌斑并减小牙周袋的深度。即使不使用开放 手术，龈下刮治和;f艮面平整术也是标准的治疗方法；也可在龈下牙周袋 中插入局部送递的杀菌剂诸如浸有抗菌剂的村垫(例如参见Etiene， Oral Dis. 2003; 9 Suppll: 45-50 )。这些治疗方法昂贵、耗时、不方便而且痛苦。迄今为止，还没有简单的抗菌疗法能够成功地治疗龈下感 染。明显需要一种改进的从龈下牙周袋中清除感染的方法。
发明内容
本发明基于一个令人惊讶的发现，即式(I )的化合物能有效的治疗 龈下牙周袋感染。龈下感染通常存在于很多牙周疾病中，而式U)的化 合物可以用于治疗这些疾病。该发现是令人惊讶的，因为已知式(I)的 化合物仅有弱的抗微生物性质并因而不会预期其能有效治疗明显的感 染。
根据本发明的第一个方面， 一种具有通式(I )的吗啉类化合物或其
可药用盐在制备治疗受感染的龈下牙周袋的药物中的用途
其中l是位于吗啉环2或3位的含有8至16个碳原子的直链或支链烷 基，R2是含有2至IO个碳原子的直链或支链烷基。所述的R2除oc位外均 被羟基取代。
根据本发明的第二个方面， 一种用于治疗龈下牙周袋感染的试剂盒 包括一种具有通式(I)的化合物，还包括使用该化合物治疗所述感染的 说明书。
参照以下的附图对本发明进行了说明，其中
图l示出了在四个选定的龈下牙周袋中，以地莫匹醇漱口 14天后(每 天一次)，龈下细菌载量的下降；和
图2示出了使用地莫匹醇治疗14天后，齿垢密螺旋体和伴放线放 线杆菌水平的下降。
具体实施例方式
一种式(I)的吗啉类化合物可以用于治疗细菌感染的龈下牙周袋。本发明所述的吗啉类化合物或其可药用盐具有通式(I):
其中Ri是位于吗啉环2或3位的含有8至16个碳原子的直链或支链烷 基，FU是含有2至10个碳原子的直链或支链烷基。所述的R2除cc位外均 被鞋基取代。在一个优选的实施方案中，所述的吗啉类化合物的基团R, 和R2中碳原子数的总和至少为10,优选介于10到20之间。在另一个优 选的实施方案中，R2基团的末端带有羟基。
要求保护的吗啉类化合物本身是已知的并可以按照任何已知的方法 制备，例如US5， 082， 653和W090/14342中公开的方法，这两篇文献以引 用的形式纳入本说明书。
本发明中优选的吗啉类化合物为3- ( 4-丙基-庚基)-4- ( 2-羟乙基) 吗啉，通常称作地莫匹醇(CAS No. 79874-76-3 )。
吗啉类化合物可以以其自由基或可药用盐的形式被使用。可药用盐 的实例是酸盐，所述的酸例如乙酸、磷酸、硼酸、盐酸、马来酸、苯曱 酸、柠檬酸、苹果酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、戊二酸、龙胆酸、戊酸、 没食子酸、P-二羟基苯曱酸、乙酰水杨酸、水杨酸、高氯酸、巴比妥酸、 对氨基苯磺酸、植酸、对硝基苯曱酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、肉豆蔻 酸、月桂酸等。最优选的盐是盐酸盐。 一种优选的化合物是盐酸地莫匹 醇(CAS No.98092-92-3)。
本说明书所用的术语"感染"被赋予本领域中的常用含义，即外来 物种有害性定殖于细胞、组织、器官或身体中。根据本发明，所述外来 物种是细菌。
感染的部位为"龈下牙周袋"。本领域中已知术语"龈下牙周袋" 是指在牙齿和与该牙齿相关的牙龈组织之间形成的凹陷或洞。龈下牙周 袋通常是进行性、慢性或严重的牙龈炎的症状。所述牙周袋通常是由于 牙龈组织与牙齿分离而形成的，所述的分离是对牙齿-牙龈界面上最初轻 度细菌感染的反应。小的__例如深度小于lmm的一_牙周袋(从牙周袋的顶点到牙龈组织的边缘处测量)可能无需抗菌剂治疗，因为通常的 常规口腔保健可能就足够了，例如刷牙可能会清除细菌。但是，龈下牙
周袋可以发展到12 mm或更深。较严重的牙周袋(例如深于3 mm或更深、 例如4、 5、 6、 7、或8 mm或者更深)可能需要抗菌剂治疗。虽然可以通 过与式(I)的化合物接触治疗任何大小的龈下牙周袋的细菌感染，但优 选地按照本发明来治疗更深的牙周袋，例如深于3 mm、优选至少4、 5、 6、 7或8 mm或者更深的牙周袋。这些深牙周袋可能是由慢性牙周感染 引起的。如果使用常规方法，不通过手术介入可能难以治疗所述较深牙 周袋中的感染。
令人惊讶的是，使用式(I )的化合物治疗龈下感染的另一个优势是 给药基本是无痛的。
根据本发明，式(I)的化合物用于治疗已有的龈下感染。所述的应 用区别于早先已知的使用地莫匹醇作为预防试剂预防感染，所述地莫匹 醇的早先应用源于其防止形成龈上菌斑和轻度牙龈炎的能力。将该化合 物给予患有龈下牙周袋感染的患者。用一种式(I)的化合物接触口腔， 从而接触龈下牙周袋，能降低受感染的牙周袋中细菌的数量并使牙龈组 织恢复。在一个优选的实施方案中，无需进一步的治疗，即牙龈组织生 长回可接受的水平从而"封闭"牙周袋。将式(I)的化合物施加到感染 部位无需有资质的医师或牙医(例如牙科卫生专家或牙周病医师)的介 入。
本发明同样适用于人类和动物的医药领域，即兽医的应用也在本发 明的范围内。在兽医的实施方案中，优选的实施方案是治疗宠物包括猫 和狗与治疗家畜包括牛和猪。
式(I)的化合物可用于治疗龈下感染，而且令人惊讶的是，它能接 触到感染的龈下部位。已经发现一种式(I)的化合物使齿垢密螺旋体 的水平显著降低(参见实施例1)。因此式(I)的化合物在降低作为 "红色复合物，，组分的细菌的水平方面有惊人的效率，这是龈下微生物 菌落定殖的特征。
也已经发现一种式(I)的化合物几乎清除了伴放线放线杆菌(参 见实施例l)。该细菌与所述红色复合物的发展有关并通常存在于受 感染的龈下牙周袋中。
一种式(I)的化合物可以用于改变特定细菌的水平，优选口腔中的齿垢密螺旋体和/或伴放线放线杆菌(本领域中有时也将伴放线放线杆
菌称作J^^regsf/6acfer. acf/zzcwycefe/zzco/fa/^)，优选位于受感染 的龈下部位。
不希望被理论限制，认为所述的红色复合物是尤其麻烦的，因为 该复合物中的各种细菌相互作用并导致顽固的感染(例如，参见 Langendi jk-Gene雨x " a/，上文)。因此降低红色复合物中至少一 种细菌的水平将会降低该细菌复合物的致病性，从而有效地治疗龈下 感染。
龈下牙周袋感染通常发生于牙周疾病中，例如成人和儿童的慢性 牙周炎、早发性牙周炎、坏死溃疡性牙周疾病和急性牙周炎。使用常 规技术可能治疗所述疾病的其它症状，例如(龈上)牙齿表面和舌头 的感染。即使这类常规治疗是成功的，龈下牙周袋感染也可能保持一 个较低的水平。因此，当所述有问题的症状是龈下感染时，可以使用 式(I)的化合物治疗所述的疾病。优选地，用式(I)的化合物式通过 接触受感染的龈下区域治疗慢性牙周炎。
使用式(I)的化合物治疗龈下感染也有美容的好处，即无感染的牙 龈组织被认为是在美学上令人愉悦的。
可以使式(I)的化合物以常规的方式、以能达到所需效果(即降低 龈下牙周袋的感染)任何适当的形式或量与口腔接触。优选地，式(I) 的化合物的形式是漱口剂、牙膏、牙胶、口香糖、牙粉或其它对本领域 技术人员来说显而易见的类似制剂。最优选地，所述的化合物的形式是 水性漱口剂。患者可以将所述的水性漱口剂施加到口腔中而无需医学指 导。式(I)的化合物具有进入龈下牙周袋并治疗感染的惊人能力。优选 地，将所述漱口剂含在口中至少5秒，优选超过10秒(例如一分钟或更 长)，以使式(I)的化合物到达感染部位。
可以将式(I)的化合物添加到现有的牙膏、口香糖、牙胶或漱口剂 配方中。式(I )的化合物可以与至少一种抗微生物剂一一优选抗菌剂一一 一起添加。适合的试剂包括抗生素四环素、去氧土霉素和氨千青霉素。 其它适用于治疗口腔感染的试剂对本领域普通技术人员来说是显而易见 的。或者，式(I)的化合物是与口腔接触的制剂中唯一的治疗龈下牙周 袋感染的试剂。
式(I)的化合物可以与至少一种抗炎剂一起添加。抗炎剂是本领域公知的并可能使用任何一种抗炎剂。优选地，所述抗炎剂是非类固醇抗
炎药(NSAID)，例如阿司匹林(乙酰水杨酸)或布洛芬。在一个可选的 实施方案中，可能使用类固醇抗炎剂，例如可的松。式(I)的化合物可 能与至少一种抗炎剂和至少一种抗微生物剂一起添加。
为避免疑问，还可以向用于治疗龈下感染的组合物中添加除式(I) 的化合物之外的试剂，例如可以包括上文公开的试剂。但是，额外的试 剂不是必须的，并且在一个优选的实施方案中，组合物中没有包括具有 抗菌、治疗或其它药理学作用的额外试剂，也没有增进式(I )的化合物 的抗感染效果的额外试剂，例如螯合剂。 一种优选的组合物由或基本由 式(I)的化合物和无活性的组分诸如溶剂(例如水和/或醇)、着色剂、 香p未剂和甜p未剂组成。
在一个优选的实施方案中，含有式(I)的化合物的组合物中醇的水 平是低的，优选低于25%w/v、更优选低于20°/。w/v、更优选低于10%w/v, 例如低于5°/。 w/v、 3% w/v或lW w/v。在另一个优选的实施方案中，含 有式(I)的化合物的组合物中没有醇。本说明所用的术语"醇"是指任 何可以用于口服制剂的醇，优选乙醇。
式(I)的化合物可以以适当的浓度使用，所述的浓度对本领域技术 人员来说是显而易见的。在一个实施方案中，式(I)的化合物的适当浓 度介于0. 01% (w/v )至10°/。 ( w/v )之间、优选介于0. 1% (w/v )至5% (w/v )之间、更优选介于1% (w/v )至3% (w/v )之间，例如2% (w/v )。 式(I)的化合物的最优选浓度为0. 2% (w/v)。
在本发明的一个实施方案中，每100kg组合物含有98. 267kg去离子 水、0. 2kg盐酸地莫匹醇、0. Olkg糖酸钠、0. 02kg草本香味剂C0D 76634-34、 1.5kg 99. 5%的乙醇和0. 003kg氢氧化钠。
可以在口腔与式(I)的化合物接触的同时或者在口腔与式U)的 化合物接触之后短时间内，优选立即进行机械振动，优选刷或摩擦包含 受感染的龈下牙周袋的区域。
本发明包括一个试剂盒或试剂包，所述试剂盒或试剂包含有式(I) 的化合物和治疗龈下感染的说明书，还含有指导用户使用所述的化合物 治疗感染的说明书。
本发明参照下列非限制性实例得到进一 步的说明。实施例1
在本实施例中，使用地莫匹醇作为漱口剂治疗已经接受2年治疗的 患者。她已经被诊断患有Morbus Crohn (克隆病)和口腔综合症，所述 的口腔综合症表现为严重的牙龈损伤和肿胀的牙龈。早先，她已经接受 抗生素(希舒美)的治疗以控制她的口腔感染，她还定期使用0. 12%的 氯己定漱口溶液以控制病原体的再定殖。定期使用氯己定以控制牙龈感 染/发炎是其它口腔保健措施的辅助手段。但是，氯己定有副作用，即牙 齿染色、味觉减退和灼热的感觉。氯己定中的醇可能也会引起一些患者 的问题。这种情况中潜在的灼热感A^烦的，而且患者不会依从氯己定 漱口。
改变了常规的治疗并让她在14天中每天以0. 2% w/v地莫匹醇(替 代氯己定)漱口一次。在使用地莫匹醇漱口前她已经接受了专业的牙齿 清洁但未开出全身用抗生素的药方。在本治疗前使用阿奇霉素6个月。
以下是临床所见
1. 在两个星期时间内，患者未报告染色或灼热感的副作用，所 述的患者向临床医师报告她更喜欢以地莫匹醇漱口 。
2. 探查时出血较少，目视检查时牙龈肺胀减轻而且溃疡消失， 所述的情况证明牙龈发炎的程度临床上降低了 。
与使用地莫匹醇前提取的样本相比，在使用地莫匹醇2星期后提取 的样本中见到，在四个选定的龈下牙周袋(牙周袋编号13、 23、 37和 42)中选取的龈下样本中，总细菌载量显著降低(见图1)。
此外，发现一些关键病原体减少。虽然牙龈p卜啉单胞菌和福赛斯坦 纳菌并未减少，但是齿垢密螺旋体和伴放线放线杆菌的水平显著降低 (事实上伴放线放线杆菌被清除了 )。参见图2。
总之，以地莫匹醇漱口治疗龈下感染似乎比氯己定有优势。没有染 色和没有灼热感改善对漱口的依从性。其次，以地莫匹醇漱口似乎对龈 下微生物区系总体上有积极作用。因此地莫匹醇可用于在临床上防治龈 下感染。
权利要求
权利要求
1. 一种具有通式(I)的吗啉类化合物或其可药用盐在制备治疗受感 染的龈下牙周袋的药物中的用途其中Ri是位于吗啉环2或3位的含有8至16个碳原子的直链或支链烷 基，R2是含有2至10个碳原子的直链或支链烷基，所述R2除oc位外均被 羟基取代。
2. 根据权利要求1的用途，其中所述吗啉类化合物的基团Ri和R2中 碳原子数的总和至少为10,优选介于IO到20之间。
3. 根据权利要求1或2的用途，其中所述吗啉类化合物的IU末端带 有羟基。
4. 根据前述权利要求任一项的用途，其中所述吗啉类化合物为3"( 4-丙基-庚基)-4- ( 2-羟乙基)吗啉。
5. 根据前述权利要求任一项的用途，其中所述龈下牙周袋为4mm深 或更深。
6. 根据前述权利要求任一项的用途，其中所述受感染的龈下牙周袋 是受本说明书中定义为红色复合体的细菌复合物所感染的。
7. 根据前述权利要求任一项的用途，其中所述受感染的龈下牙周袋 含有福赛斯坦纳菌(ra/ /7e/"e//a /V i^7"e/7;y/s)、牙龈卟淋单胞菌(/>0777力7^"0助刀"^7/7^/.73//^)、齿塘密螺旋体(7ye/ one迈a de/7〃co7a)或伴放线》文线杆菌(J"/z706aC27/w〃 3"//70巡_^"6迈￡70边"3/^)中的任意一种。
8. 根据前述权利要求任一项的用途，其中所述龈下感染的特征为 牙周炎。
9. 根据前述权利要求任一项的用途，其中所述龈下感染的特征为慢 性牙周炎。
10. 根据前述权利要求任一项的用途，其中所述药物中还含有一种抗微生物剂。
11. 根据前述权利要求任一项的用途，其中所述药物中还含有一种抗 炎剂。
12. 根据前述权利要求任一项的用途，其中所述药物是水性的。
13. 根据前述权利要求任一项的用途，其中所述药物的形式为漱口 剂、牙膏、牙胶或口香糖。
14. 一种用于治疗龈下牙周袋感染的试剂盒，包括权利要求1至4任 一项所述的化合物和使用所述化合物治疗感染的说明书。
全文摘要
一种具有通式(I)的吗啉类化合物或其可药用盐在制备治疗受感染的龈下牙周袋的药物中的用途，其中R1是位于吗啉环2或3位的含有(8)至(16)个碳原子的直链或支链烷基，R2是含有(2)至(10)个碳原子的直链或支链烷基，所述的R2除α位外均被羟基取代。
文档编号A61K9/00GK101312766SQ200680043527
公开日2008年11月26日 申请日期2006年11月22日 优先权日2005年11月22日
发明者G·R·珀森 申请人:辛克莱药物有限公司