专利名称：用于治疗和诊断下肢不宁综合征的方法与组合物的制作方法
用于治疗和诊断下肢不宁综合征的方法与组合物发明领域本发明涉及治疗和诊断下肢不宁综合征，包括睡眠期间周期性肢体运动的方 法，以及实施该方法的方式。发明背景下肢不宁综合征(RLS)患者难以保持就坐或者甚至是难以保持站立。需要保持 站立休息、包括有限认知剌激的活动，例如运输(车、飞机、火车等出行)或参加长 时间会议、讲座、电影或其他表演变得困难或者甚至是不可能。傍晚时分或者晚上 早些时候这种症状通常加剧， 一部分RLS患者实际上在睡眠上经历极大困难，失 眠成为突出的并发症。该症状对生活质量作出显著的负面影响。通常，这些症状可 通过活动，例如站立、来回走动、或短暂散步得到缓解。然而，活动过后症状又恢 复如初且强度增加。如果迫使RLS患者躺下不动，症状将继续并可导致不自觉的 运动。大多数RLS患者发生睡眠期间周期性肢体运动(PLMS)或清醒期间周期性肢体 活动(PLMW)。 PLMS表现为脚部有规律的伸展、大脚趾和足踝背侧屈曲。有时， 这种运动伴随着膝盖和臀部屈曲。运动持续约0.5-5秒，出现频率约为每20-40秒 一次。PLMS成串发作，每次发作持续几分钟或几小时。PLMS/PLMW和RLS相 互独立，但流行病学数据提示，约90。/。的RLS患者有相当长时间发生PLMS。然 而，无RLS症状的患者也可在清醒期间发生PLMS。RLS的临床诊断必须符合四大标准(参见Sleep Med. 2003年3月；4(2):12 1-32. ， Walters AS ， LeBrocqC， DharA， HeningW， Rosen R， Allen RP， Trenkwalder C;国际下肢不宁综合征研究小组(International Restless Legs Syndrome Study Group),国际下肢不宁综合征研究小组对下肢不宁综合征评分量表的验证 (Validation of the International Restless Legs Syndrome Study Group ratings scale for Restless Legs Syndrome))。这些标准包括(l)感觉急需移动肢体(通常是腿，也涉及 手臂或躯干)；(2)不停运动以降低感觉；(3)休息时，症状常常又出现或加剧；和(4)存在显著的昼夜节律变化，傍晚或晚上早些时候出现RLS症状峰值或最严重。一般通过患者病史和标准化问巻以及通过多导睡眠记录图评价来诊断RLS和 PLMS。发现国际RLS研究小组(IRLSSG)发明的十个问题评价量表能够评估RLS 的严重性，用于临床评价、研究或治疗试验的目的。已提出了标准化试验如暗示固 定试验和强迫固定试验来量化RLS或PLM。许多研究表明，RLS/PLMS的基础病理生理学涉及铁和多巴胺的转运和周转 机制。有人提出RLS中脑和体内其他流体/腔室中铁含量降低且脑中多巴胺合成减 少。多巴胺是一种脑中合成的神经递质，其基本特征在于适当的中枢神经系统(CNS) 功能。铁是酪氨酸羟化酶辅因子，是多巴胺代谢的限速步骤。此外，实验数据指出， 铁是CNS区域负责运动和感觉功能的多巴胺和多巴胺受体适当跨膜转运的必需组 分。缺铁，通过对多巴胺系统活性的潜在作用，构成RLS病理生理学机制的重要 组成部分。铁含量和利用率降低引起酪氨酸羟化酶活性或与多巴胺合成和代谢密切相关 的其他机制活性降低，导致多巴胺的利用率降低。动物实验表明，结合金属(例如 铁)从而降低该金属生理学利用率的物质能有效降低多巴胺和多巴胺周转。在缺铁 动物中，多巴胺受体、多巴胺转运体功能和受体密度受损，同时细胞外多巴胺水平 升高。RLS患者中伴随的观察结果表明，基底神经节中多巴胺受体含量降低，脑 脊液(CSF)铁蛋白降低65%，CSF转铁蛋白(血液和体液中的铁转运蛋白)浓度增加3 倍，但铁蛋白和转铁蛋白的血清水平正常。这些发现证实以下假设铁和多巴胺缺 乏，尤其是在中枢神经系统水平，对于RLS的发生是必需的。虽然研究没那么广 泛，但存在以下共识RLS的病理生理学原理可扩展至PLMS/PLMW病症，原则 上类似于RLS。该病症中频繁惊醒引起的睡眠受损以及日间功能和生活质量的相 关结果是重要的特征。本申请中，将RLS和PLMS/PLMW病症合称为RLS。目前RLS可获得许多不同的治疗模式。这些治疗模式包括给予多巴胺受体激 动剂、其他多巴胺能药物、苯并二氮杂蕈、阿片制剂和抗惊厥药。然而，这些药物 中的一些由于不良副作用而使用受限，根据物质的不同，副作用包括恶心、呕吐、 失眠、日间镇静、认知副作用、过敏反应、过敏性休克等。某些形式的RLS，所 谓的次级RLS是一种例如与怀孕或末期肾病有关的病症，具体可通过治疗或消除 潜在的病症/疾病来解决。在这些病例中，治疗后RLS显著降低或者甚至是完全缓 解。治疗的第一周或开始几个月，口服摄取左旋多巴通常能有效治疗。然而，继续频繁使用导致发生耐药性，症状增强或者甚至是RLS普遍恶化。用多巴胺受体激动剂长期治疗的过程中可见类似的结果。其他频繁使用的疗法如苯并二氮杂萆、 阿片制剂、抗惊厥药都没有多巴胺药物有效且副作用普遍而导致其临床应用受限。发明目的由本领域上述说明可见，需要一种治疗RLS的改良方法。具体地说， 一种新 的药物治疗方式相对于目前使用的方法具有明确的优点，许多目前使用的方法不能 提供有效缓解，并且其中的一些与潜在的严重副作用和限制有关。因此，本发明的目的之一在于，提供治疗RLS的方法，降低和/或消除本领域 已知方法的一些或所有缺陷。本发明的另一个目的是提供实施所述方法的方式。本发明的另-一个目的在于，提供用于检测患者RLS/PLMW和PLMS的存在的 诊断工具以及相应的诊断方法。通过以下发明概述、附图所示优选实施方式的描述以及所附权利要求书，本 发明的其他目的将显而易见。发明概述根据本发明，提供了一种治疗RLS，包括PLMS和PLMW的方法，该方法包 括联合给予药学有效组合量的选自多巴胺周转增加剂和多巴胺能受体兴奋剂 (exciting agent)的药物与可生物利用形式的铁。意外地，联合给予这些药物比单独 非相关给予相应量的选自多巴胺周转增加剂和多巴胺能受体兴奋剂的药物和相应 量的可生物利用形式的铁更有效。联合给予本发明可生物利用形式的铁能有益地提 高选自多巴胺周转增加剂和多巴胺能受体兴奋剂的药物的RLS缓解作用。药学有 效量的选自多巴胺周转增加剂和多巴胺能受体兴奋剂的药物或这些药物的组合能 够在一定时间段内，例如下午、傍晚、甚至是夜晚或IO分钟到IO小时的其他睡眠 期间，消除或显著降低或抑制RLS的表现。在本申请中，选自多巴胺周转增加剂和多巴胺能受体兴奋剂的药物也称为"多 巴胺能药物"或"DA药物"。而且，在本申请中，可生物利用形式的铁称为"IR"。 "可生物利用形式"是指可被胃肠道粘膜吸收的形式或注射或输注后被身体利用以 恢复耗竭的铁储备的形式。在本申请中，联合给予选自多巴胺周转增加剂和多巴胺 能受体兴奋剂的药物和可生物利用形式的铁称为"DA药物/IR"。"联合给予"是 指以时间流逝(time-wise)方式给药，同时或几乎同时，或者依次给药。"联合给予"包括在独立的重叠给药方案中给予DA药物/IR组分。几十年来使用多巴胺来治疗许多病症，包括RLS。多巴胺的其他已^3、别和记 录的适应症包括帕金森病(脑D2和D3受体)、心力衰竭和心源性休克(血管Dl受 体)。多巴胺已知治疗应用方面的最近研究参见Goodman和Gilman的《治疗药理 学基石出》(The Pharmacological Basis of Therapeutics),第10版，Pergamon Press,纽 约等，2001。本领域已知许多对多巴胺受体起兴奋作用的药物。其化学结构各不相同。尤 其适用于本发明的多巴胺和中枢神经多巴胺能作用促进剂包括卡比多巴和左旋多 巴，多巴胺，多巴酚丁胺，多巴胺激动剂如罗匹尼罗(ropinerol)、卡麦角林、普拉 克索、培高利特、罗替戈汀、麦角乙脲和溴麦角环肽，多巴胺促进性MAO-B抑制 剂如司立吉林、雷沙吉兰和沙芬胺(safinamide)，多巴胺再摄取抑制剂如伐诺司林 (GBR 12909)、雷达法辛(radafaxine)和SEP 226 330，包括能够与无机酸或有机酸形 成盐的上述化合物的药学上可接受的盐和对映异构体。上述化合物的一般描述参见 以下文献Goodman和Gilman的《治疗药理学基础》(The Pharmacological Basis of Therapeutics),第10版，Pergamon Press,纽约，2001和Martindale《完全药物参 考》(The Complete Drug Reference)第34版，Pharmaceutical Press,纽约，2005以 及本文引用的参考。在这些内容中(引入本文作为参考)，部分中使用的药物组合物 被描述为多种DA药物。本发明包括所有不同化学结构，尤其是在仅微溶于水性溶 液的盐。对于在控释DA药物/IR组合物制造过程中尤其感兴趣的那些化学结构尤 其如此。优选以适合选定给药途径的方式配制潜在的DA药物/IR混合物。IR在RLS治疗中的阳性效果可能是因为提高了中枢神经系统中的多巴胺能活 性，从而模拟上述多巴胺的作用。虽然这些假设可提供对于所述IR观察结果的科 学上吸引人的解释，但必须强调，这不应理解为以任何方式与本发明的概念和工作 原则相结合。本发明可生物利用形式的IR优选是与酸，更优选与有机酸形成的二 价铁盐，或二价铁的氢氧化物。优选的有机酸包括抗坏血酸、天冬氨酸、富马酸、 葡糖酸和琥珀酸。优选的无机酸包括盐酸和硫酸。本发明IR可通过与右旋糖苷、 山梨糖醇和蔗糖形成复合物来稳定。尤其适用于本发明的IR包括用于口服给药 的胶囊、缓释胶囊、溶液剂、锭剂、糖浆剂、混悬剂、片剂(包括咀嚼片)和用于胃 肠外给药的水性溶液剂形式的富马酸亚铁、硫酸亚铁、葡糖酸亚铁、葡糖酸亚铁钠、 二价铁的糖复合物如铁右旋糖苷、铁山梨糖醇、铁蔗糖。适用于肌内注射给药的是 水性载体中的铁山梨糖醇、铁蔗糖和铁右旋糖苷。本发明DA药物/IR组合可通过各种途径给药，所述组合物包含几种DA与IR 或几种IR与DA或几种DA与几种IR的混合物。最优选的给药途径是口服给药。 本文中，可将本发明药物设计成适合通过口腔粘膜摄取，例如舌下摄取。也优选能 释放本发明DA/IR药物以实现大量胃肠道吸收的制剂。关于DA和IR临床药动学 的知识(参见例如Goodman和Gilman的《治疗药物基础》，第10版，Pergamon Press,纽约，2001)适用于设计上述药物制剂。根据本发明的优选方面，口服或胃 肠外给予DA药物和IR是通过同时或在很短时间内，例如1或5分钟，或以最多 30分钟或2小时，甚至是12或24小时或更长时间间隔依次给予独立的药物制剂。可使用本领域已知技术制备上述制剂；本文参考《药物剂型片剂》 (Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets)第1-3巻，HA Lieberman等编，Marcel Dekker，纽约和Basel, 1998，将其内容纳入本文作为参考。具体参考第7章(特殊 片剂(Special Tablets), J W Conine和M J Pikal)，第8章(咀嚼片，RW Mendes， O A Anaebonam和J B Daruwala)和第9章(药用锭剂；D Peters)。根据本发明的第二优选方面，描述了一种药物组合物，其包含在RLS治疗中 药学有效组合量的选自多巴胺周转增加剂和多巴胺能受体兴奋剂的药物和可生物 利用形式的铁。根据本发明的第三优选方面，描述了一种组合包装，其包含IR制剂和一些口 服制剂，IR制剂用于静脉内输注，具体是在一周或几周、或者甚至是一个月或几 个月内按计划独立输注给予，口服制剂包含DA药物，以便在与IR制剂输注时间 相同或重叠的时间段内重复给予，例如每天或每周。该组合包装中采用的剂型将基 于常规临床研究所确定的功效数据(例如，重复IR输注共1克铁蔗糖，持续三个月， 联合每天一次给予0.35毫克普拉克索。用于口服给予DA和IR的本发明组合包装 的另一个例子包括含有100毫克硫酸亚铁的片剂以及含有0.35毫克普拉克索的片 剂)。如果使用短药理半衰期的DA药物，希望设计能够缓慢释放本发明DA药物/IR 组合而不需要频繁给药的口服、含服或舌下药物制剂，频繁给药在睡眠期间尤其困 难。该问题一种合适的解决办法是将含有DA药物/IR组合的制剂中的一种或多种 组分固定在舌下区域或其附近，至少持续一段时间。这可通过使片剂、锭剂固定或 保持或类似粘附于下颌一个或几个牙齿的装置，或者通过在下颌中植入钛保持装置 来实现。所述保持装置也可用于容纳包封本发明DA的液体或固体药物组合物的小 塑料容器，溶液由渗透压驱使从该容器渗透通过微小开口或通过微孔系统。本发明化合物也可结合在可生物降解或非生物降解的聚合物基质中，从聚合物基质缓慢释 放进入口腔。产生聚丙交酯/聚乙交酯型可生物降解的聚酯基质以实现药物活性化合物的结合和缓释的合适的技术参见L A Sanders等，J Pharmaceutical Sci. 75 (1986) 356-360和美国专利号3,773,919 (Boswell)。也可使用具有合适的物理性质的非生物 降解型聚合物作为基质。联合给药来治疗RLS的DA药物和IR的量可根据多种因素而变化，例如所用 DA药物/IR制剂的特定化学性质、给药途径、制剂所含成分的释放曲线、疾病严 重性、个体药动学和药效学性质以及患者状态。例如，口服给予普拉克索的记录范 围为每24小时0.009-1毫克。通常，考虑0.18-0.5毫克普拉克索的量是成人口服给 药的正常范围。IR制剂如铁蔗糖的剂量范围为200-2000毫克。特定DA药物或IR 或DA药物与IR的组合的合适的剂量范围可通过常规实验滴定确定。除上述本发明DA药物/IR的给药方法外，也可采用胃肠外、鼻内、直肠给药。根据本发明，DA药物也可通过吸入，例如经口或经鼻吸入，实现有效给药。 使用鼻外或鼻内装置可容易地到达鼻腔粘膜，鼻内装置适当成形并类似于上文口内 和舌下给药中所述进行设计。从简单程度和患者舒适性的角度出发，包含本发明 DA药物的经皮制剂尤其有益。在这种情况下，药物以粘膜软膏或类似形式应用于 皮肤。经皮控释药物的经皮系统(提供液体或半液体药物组合物的贴片)是本领域公 知的，例如用于烟碱和用于治疗循环系统疾病的药物的给药。本发明包含DA药物/IR组合的组合物和/或装置的给药节奏取决于特定的化 合物、其通过粘膜或皮肤的吸收速率、各缓释制剂和/或装置的释放曲线(如果使用 的话)以及类似的因素。典型地，在大多数情况下，给予DA药物/IR组合必须在 RLS症状期之前开始以实现最佳效果，例如在睡觉之前10分钟到6小时。本发明DA药物/IR组合也可与适用于治疗RLS/PLMS的其他药学活性化合物 组合在同一种药物制剂中。本发明DA药物/IR组合也可用于诊断RLS，区别于其他类型的睡眠紊乱病症。 本发明诊断方法包括在白天/傍晚/睡觉之前或期间以剂量递增方式给予患者DA药 物/IR组合；给药可以是单剂量或多剂量。严重性降低和/或RLS事件或发作或曰 间睡眠减少/机敏性增加指示RLS的存在。现在将参考附图所示优选实施方式更详细地解释本发明，这些实施方式是非 限制性的，显示了根据国际下肢不宁综合征量表(IRLSS)评估DA和IR对各位患者 RLS临床症状的组合效果。
图1的柱状图显示了给予铁蔗糖和普拉克索后两位RLS患者的临床评价； 图2的柱状图显示了给予固定的左旋多巴和卡比多巴组合以及铁右旋糖苷后 第三位RLS患者的临床评价。优选实施方式的描述实施例l: DA和铁蔗糖分别在三位下肢不宁症患者中的单盲、未控制的治疗研究研究两位中度到重度RLS/PMLS (PLM指数(PLMI)分别为3和17， IRLSS评 分分别为30和28(图1; A),基线处)。每天一次傍晚时分给予0.35毫克普拉克索(二 盐酸盐单水合物的形式)持续21天，使得PLMI平均从3降至0，从17降至2, IRLSS 评分分别从基线处的30降至第21天的15，从28至17(图1; B)。研究期间两位 患者均未出现副作用。由于仍然陈诉RLS， 一周内静注剂量500毫克的铁蔗糖治 疗(图l; C)。最后输注铁蔗糖之后3周进行评估时，两位患者均没有任何RLS陈 诉。血清铁蛋白水平从基线处的30/45增至铁蔗糖输注后的130/145 mg/dl。患者中 断普拉克索治疗一周后，症状复发(普拉克索治疗一次暂停后的IRLSS评分分别为 14和18。图l; D)。但是，未达到IRLSS量表基线值30和28。再引入过去所用 剂量的普拉克索，12周后发现两位患者的IRLSS评分分别为0和4(图1; E)。该试验清楚地表明，铁补充剂和多巴胺能药物的联合疗法能够有效降低PLMI 和RLS陈诉。这种联合治疗相对于RLS和PLM陈诉对照组具有明显加合作用， 强调药物、DA和铁的组合能够产生优于药物单独使用的效果。实施例2:随后的临床观察研究包括用左旋多巴和卡比多巴(Sinemet⑧，固定联合剂量为 100毫克左旋多巴和25毫克卡比多巴)治疗期间，伴有RLS临床症状且诊断评价中 IRLSS评分为26的患者(图2; A)。该患者需要每天傍晚用三片联合治疗以获得可 接受的症状缓解(IRLSS评分4。图2; B)。然而，治疗最优化时该患者却陈诉严重 的胃肠道副作用，包括恶心和呕吐。此外，治疗2个月后，该患者开始出现明显症 状，提示症状增强，并由下午早些时候出现RLS症状所证实。虽然剂量降至每天 傍晚一片能够消除副作用和部分增强问题，但未能充分控制RLS的症状(IRLSS评分16。图2;C)。因此，由于该患者具有很好的铁血状态平衡(血清铁蛋白85mg/dl)， 每天口服给予该患者200毫克铁右旋糖苷，持续6个月。症状显著改善，患者RLS 完全缓解(IRLSS评分O;图2; D)，也没有增强问题。此外，还发现，可用剂量 递减的多巴胺继续治疗患者，每天傍晚一片，继续缓解症状(IRLSSO)。中断多巴 胺能治疗的尝试完全失败。中断后，症状明显复发(IRLSS评分15。图2; E)。用 铁右旋糖苷治疗不会引起任何患者副作用。该试验清楚地表明，RLS可采用铁治疗和多巴胺能治疗的联合方法来提高对 RLS症状的控制，并且相对于以单一药物单独使用DA，联合使用时多巴胺能药物 的剂量降低。RLS中基于DA和铁的联合治疗还能产生更好的RLS症状控制，降 低给药频率和副作用的严重性。此外，控制使用单一DA治疗时观察的上述增强问 题的能力也进一步提高。
权利要求
1.一种治疗下肢不宁综合征(RLS)的方法，所述方法包括联合给予药学有效组合量的选自多巴胺周转增加剂和多巴胺能受体兴奋剂的药物与可生物利用形式的铁。
2. 如权利要求l所述的方法，其特征在于，所述多巴胺周转增加剂和多巴胺 能受体兴奋剂选自..左旋多巴，卡比多巴，多巴胺，多巴酚丁胺，多巴胺激动剂如 罗匹尼罗、卡麦角林、普拉克索、培高利特、溴麦角环肽、罗替戈汀和麦角乙脲， 多巴胺促进性MAO-B抑制剂如司立吉林、雷沙吉兰和沙芬胺，多巴胺再摄取抑制 剂如伐诺司林(GBR 12909)、雷达法辛和SEP226 330，包括能够形成盐的上述化合 物的药学上可接受的盐。
3. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述可生物利用形式的铁包 括盐或氢氧化物形式的亚铁离子。
4. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述铁是复合的。
5. 如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述铁复合剂包括糖。
6. 如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述糖选自右旋糖苷、山梨糖醇、 蔗糖。
7. 如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述盐是无机酸的盐。
8. 如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述盐是盐酸盐或硫酸盐。
9. 如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述盐有机酸的盐。
10. 如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述盐是富马酸亚铁、硫酸亚铁、 葡糖酸亚铁、葡糖酸亚铁钠、己二酸亚铁。
11. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述铁氧化物是氧化亚铁。
12. 如权利要求1-11中任一项所述的方法，其特征在于，所述联合给药是基 本上同时给药。
13. 如权利要求1-11中任一项所述的方法，其特征在于，所述联合给药是依 次给药。
14. 如权利要求1-11中任一项所述的方法，其特征在于，所述选自多巴胺周 转增加剂和多巴胺能受体兴奋剂的药物的给药周期与所述可生物利用形式的铁的 给药周期重叠。
15. 如权利要求12-14中任一项所述的方法，其特征在于，所述给药在睡觉之 前10分钟到10小时开始。
16. 如权利要求12-14中任一项所述的方法，其特征在于，所述给药是口服和 /或胃肠外给药。
17. 如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述选自多巴胺周转增加剂和 多巴胺能受体兴奋剂的药物是口服给予，所述可生物利用形式的铁则是肌内或胃肠 外给予。
18. 如权利要求12-17中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法包括给予 选自多巴胺周转增加剂和多巴胺能受体兴奋剂的药物的组合物以实现缓释。
19. 如权利要求1-18中任一项所述的方法，其特征在于，所述IR给予的剂量 为0.1-2500毫克。
20. 选自多巴胺周转增加剂和多巴胺能受体兴奋剂的药物与可生物利用形式 的铁的组合在制备治疗下肢不宁综合征(RLS)的药物中的应用。
21. 如权利要求20所述的应用，其特征在于，所述药物选自左旋多巴，卡 比多巴，多巴胺，多巴酚丁胺，多巴胺激动剂如罗匹尼罗、卡麦角林、普拉克索、 培高利特、溴麦角环肽、罗替戈汀和麦角乙脲，多巴胺促进性MAO-B抑制剂如司 立吉林、雷沙吉兰和沙芬胺，多巴胺再摄取抑制剂如伐诺司林(GBR 12909)、雷达 法辛和SEP 226 330，包括能够形成盐的上述化合物的药学上可接受的盐。
22. 如权利要求20或21所述的应用，其特征在于，所述铁是亚铁盐或氢氧化 亚铁。
23. 如权利要求20-22中任一项所述的应用，其特征在于，所述药物是缓释组 合物的形式。
24. 如权利要求20-22中任一项所述的应用，其特征在于，所述药物口服给予。
25. —种口服给予的药物组合物，其包含选自多巴胺周转增加剂和多巴胺能受 体兴奋剂的药物、可生物利用形式的铁以及药学上可接受的载体。
26. 如权利要求25所述的口服给予的组合物，其特征在于，所述组合物为片 剂、锭剂、胶囊或类似剂型。
27. —种包装，所述包装装有包含选自多巴胺周转增加剂和多巴胺能受体兴 奋剂的药物与药学上可接受的载体的口服给予的药物组合物；和包含可生物利用形 式的铁与药学上可接受的载体的口服给予的药物组合物。
28. 如权利要求27所述的包装，其特征在于，所述选自多巴胺周转增加剂和多巴胺能受体兴奋剂的药物选自左旋多巴，卡比多巴，多巴胺，多巴酚丁胺，多 巴胺激动剂如罗匹尼罗、卡麦角林、普拉克索、培高利特、溴麦角环肽、罗替戈汀 和麦角乙脲，多巴胺促进性MAO-B抑制剂如司立吉林、雷沙吉兰和沙芬胺，多巴胺再摄取抑制剂如伐诺司林(GBR 12909)、雷达法辛和SEP 226 330，包括能够形成 盐的上述化合物的药学上可接受的盐。
29.如权利要求27或28所述的包装，其特征在于，所述可生物利用形式的铁 是任选地与糖复合的无机酸或有机酸的亚铁盐形式或氧化亚铁形式。
全文摘要
一种治疗下肢不宁综合征(RLS)的方法，所述方法包括联合给予药学有效组合量的选自多巴胺周转增加剂和多巴胺能受体兴奋剂的药物(具体是普拉克索)与可生物利用形式的铁。还描述了相应的应用；药物组合物，其包含选自多巴胺周转增加剂和多巴胺能受体兴奋剂的药物(具体是普拉克索)、可生物利用形式的铁以及药学上可接受的载体；包装，其装有包含选自多巴胺周转增加剂和多巴胺能受体兴奋剂的药物和药学上可接受的载体的口服给予的药物组合物以及包含可生物利用形式的铁和药学上可接受的载体的口服给予的药物组合物。
文档编号A61K31/198GK101336109SQ200680051794
公开日2008年12月31日 申请日期2006年12月6日 优先权日2005年12月20日
发明者J·赫德纳, K·斯滕洛夫, L·格罗特 申请人:赛诺科学股份公司