烟碱乙酰胆碱受体α7激活剂的用途
【专利摘要】本发明涉及烟碱乙酰胆碱受体α7激活剂用于治疗、预防选自张力失常、运动障碍、舞蹈病、不宁腿综合征、抽搐、颤动、肌阵挛、惊恐、僵人综合征、步态障碍、帕金森病和症状性帕金森综合征的运动障碍或延迟其进展的用途。
【专利说明】烟碱乙酰胆碱受体α7激活剂的用途
[0001]本发明涉及烟碱乙酰胆碱受体α 7 ( a 7-nAChR)激活剂即a 7-nAChR激动剂或阳性变构调节剂的药物用途。
[0002]运动障碍是影响运动速度、流畅性、质量和便利性的神经性病症。运动的流畅性或速度异常(运动障碍)可以包括过度或不自主运动(运动过度)或缓慢或不存在随意的运动(运动减少)。治疗运动障碍代表了高度的临床需求。
[0003]被描述为a 7-nAChR激动剂或a 7-nAChR阳性变构调节剂的化合物在例如 W02001/85727、W02004/022556, W02005/118535、W02005/123732, W02006/005608,W02007/045478、W02007/068476, W02007/068475 和 Haydar 等人(Current Topics inMedicinal Chemistry, 2010,10,144-152)中已有描述。
[0004]已发现a 7-nAChR激动剂或a 7-nAChR阳性变构调节剂可用于治疗、防止选自张力失常、运动障碍、舞蹈病、不宁腿综合征、抽搐、颤动、肌阵挛、惊恐、僵人综合征、步态障碍、帕金森病和症状性帕金森综合征的运动障碍或者延迟其发展。
[0005]因此，本发明的第一方面涉及a 7-nAChR激动剂或a 7-nAChR阳性变构调节剂用于治疗(治疗性或预防性)、防止选自张力失常、运动障碍、舞蹈病、不宁腿综合征、抽搐、颤动、肌阵挛、惊恐、僵人综合征、步态障碍、帕金森病和症状性帕金森综合征的运动障碍或延迟其进展的用途。
[0006]所述第一方面的一个实施方案涉及a 7-nAChR激动剂用于治疗(治疗性或预防性)、防止选自张力失常、运动障碍、舞蹈病、不宁腿综合征、抽搐、颤动、肌阵挛、惊恐、僵人综合征、步态障碍、帕金森病和症状性帕金森综合征的运动障碍或延迟其进展的用途。 [0007]所述第一方面的另一个实施方案涉及α 7-nAChR阳性变构调节剂用于治疗(治疗性或预防性)、防止选自张力失常、运动障碍、舞蹈病、不宁腿综合征、抽搐、颤动、肌阵挛、惊恐、僵人综合征、步态障碍、帕金森病和症状性帕金森综合征的运动障碍或延迟其进展的用途。
[0008]本发明另一方面涉及在需要这类治疗的个体中治疗、防止选自张力失常、运动障碍、舞蹈病、不宁腿综合征、抽搐、颤动、肌阵挛、惊恐、僵人综合征、步态障碍、帕金森病和症状性帕金森综合征的运动障碍或延迟其进展的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的a 7-nAChR激动剂或a 7-nAChR阳性变构调节剂。
[0009]所述另一方面的一个实施方案涉及在需要这类治疗的个体中治疗、防止选自张力失常、运动障碍、舞蹈病、不宁腿综合征、抽搐、颤动、肌阵挛、惊恐、僵人综合征、步态障碍、帕金森病和症状性帕金森综合征的运动障碍或延迟其进展的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的a 7-nAChR激动剂。
[0010]所述另一方面的另一个实施方案涉及在需要这类治疗的个体中治疗、防止选自张力失常、运动障碍、舞蹈病、不宁腿综合征、抽搐、颤动、肌阵挛、惊恐、僵人综合征、步态障碍、帕金森病和症状性帕金森综合征的运动障碍或延迟其进展的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的a 7-nAChR阳性变构调节剂。
[0011]本发明另一方面涉及在需要这类治疗的个体中治疗、防止选自张力失常、运动障碍、舞蹈病、不宁腿综合征、抽搐、颤动、肌阵挛、惊恐、僵人综合征、步态障碍、帕金森病和症状性帕金森综合征的运动障碍或延迟其进展的方法，包括α)诊断所述个体中的所述运动障碍；和(ii)向所述个体施用治疗有效量的a 7-nAChR激动剂或a 7-nAChR阳性变构调节剂。
[0012]所述另一方面的一个实施方案涉及在需要这类治疗的个体中治疗、防止选自张力失常、运动障碍、舞蹈病、不宁腿综合征、抽搐、颤动、肌阵挛、惊恐、僵人综合征、步态障碍、帕金森病和症状性帕金森综合征的运动障碍或延迟其进展的方法，包括(i)诊断所述个体中的所述运动障碍；(ii)向所述个体施用治疗有效量的a 7-nAChR激动剂。
[0013]所述另一方面的一个实施方案涉及在需要这类治疗的个体中治疗、防止选自张力失常、运动障碍、舞蹈病、不宁腿综合征、抽搐、颤动、肌阵挛、惊恐、僵人综合征、步态障碍、帕金森病和症状性帕金森综合征的运动障碍或延迟其进展的方法，包括(i)诊断所述个体中的所述运动障碍；(?)向所述个体施用治疗有效量的a 7-nAChR阳性变构调节剂。
[0014]本发明另一方面涉及药物组合物，包含a 7-nAChR激动剂或a 7-nAChR阳性变构调节剂，用于治疗、防止选自张力失常、运动障碍、舞蹈病、不宁腿综合征、抽搐、颤动、肌阵挛、惊恐、僵人综合征、步态障碍、帕金森病和症状性帕金森综合征的运动障碍或延迟其进展。
[0015]所述另一方面的一个实施方案涉及药物组合物，包含a 7-nAChR激动剂或a 7-nAChR阳性变构调节剂，用于治疗、防止选自张力失常、运动障碍、舞蹈病、不宁腿综合征、抽搐、颤动、肌阵挛、惊恐、僵人综合征、步态障碍、帕金森病和症状性帕金森综合征的运动障碍或延迟其进展。
[0016]所述另一方 面的另一个实施方案涉及药物组合物，包含a 7-nAChR激动剂或a 7-nAChR阳性变构调节剂，用于治疗、防止选自张力失常、运动障碍、舞蹈病、不宁腿综合征、抽搐、颤动、肌阵挛、惊恐、僵人综合征、步态障碍、帕金森病和症状性帕金森综合征的运动障碍或延迟其进展。
[0017]本发明另一方面涉及a 7-nAChR激动剂或a 7-nAChR阳性变构调节剂在制备用于治疗、防止选自张力失常、运动障碍、舞蹈病、不宁腿综合征、抽搐、颤动、肌阵挛、惊恐、僵人综合征、步态障碍、帕金森病和症状性帕金森综合征的运动障碍或延迟其进展的药物中的用途。
[0018]所述另一方面的一个实施方案涉及a 7-nAChR激动剂在制备用于治疗、防止选自张力失常、运动障碍、舞蹈病、不宁腿综合征、抽搐、颤动、肌阵挛、惊恐、僵人综合征、步态障碍、帕金森病和症状性帕金森综合征的运动障碍或延迟其进展的药物中的用途。
[0019]所述另一方面的另一个实施方案涉及α 7-nAChR阳性变构调节剂在制备用于治疗、防止选自张力失常、运动障碍、舞蹈病、不宁腿综合征、抽搐、颤动、肌阵挛、惊恐、僵人综合征、步态障碍、帕金森病和症状性帕金森综合征的运动障碍或延迟其进展的药物中的用途。
[0020]运动障碍:
[0021]除非本文另有定义，否则术语“即时的运动障碍”是指选自张力失常、运动障碍、舞蹈病、不宁腿综合征、抽搐、颤动、肌阵挛、惊恐、僵人综合征、步态障碍、帕金森病和症状性帕金森综合征的运动障碍。[0022]“张力失常”是指神经性运动障碍，其特征在于频繁导致扭动或反复性运动和异常、有时是疼痛的人体姿势或体位的持续肌肉收缩。它可以影响身体的任意部分并且可以涉及体内的任意随意肌。
[0023]“运动障碍”是指运动障碍，其特征在于完成随意运动困难或扭曲并且存在不随意运动，与抽搐或舞蹈病类似。运动障碍可以是从手部轻度颤动到最常见的不能控制的上体运动的任意情况，而且可以在下肢障观察到。运动障碍还可以被分类为几种医学障碍的症状并且通过下面的原因区别。
[0024]“舞蹈病”是指运动障碍，其特征在于短暂的半有目的性的无规律性收缩，其为非重复性的或有节律的，但显然从一种肌肉流动至下一种肌肉。这些，舞蹈样运动通常与手足徐动症一起发生，从而添加了扭曲和扭体运动。舞蹈病可以在各种病症和障碍中发生，例如亨廷顿舞蹈病、共济失调毛细管扩张或威尔逊病等。
[0025]“不宁腿综合征”(或“Wittmaack-Ekbom综合征”)是指对睡眠具有显著影响的感觉和运动障碍，其特征在于运动身体以停止不舒服的感觉的不可抗拒的欲望。缓解受侵害的肢体运动-典型地是腿且并非罕见的是臂-为区别特征之一。
[0026]“抽搐”是指通常突然发作的、短暂的、重复性的、刻板的、但实际上无节律的、通常模拟正常行为的不随意运动或发声，其通常因缺乏正常活动背景而发生。抽搐可以被分类为运动的或声音的且还可以被分类为单纯的或复杂的。抽搐可以被分类为暂时性抽搐(例如在4周-12个月之间多发性运动和/或发音痉挛)、慢性抽搐(例如多发性运动或发音痉挛存在I年以上)和图雷特综合征。
[0027]“颤动”是指不随意的半节律性肌肉收缩和松弛，其涉及一个或多个身体部分的往复运动(振动或颤搐)。它在所有不随意运动中最常见的且可以影响手、臂、眼、面、头、声带、躯干和腿。大部分颤动发生在手。在一些人中，颤动为另一种神经障碍的症状，包括多发性硬化、中风、外伤性脑损伤、慢性肾病和许多损害或破坏脑干或小脑部分的神经变性疾病。
[0028]“肌阵挛”是指突然的、短暂的、休克样运动，其可以是阳性的或阴性的。阳性肌阵挛导致肌肉或多种肌肉收缩。扑翼样震颤或阴性肌阵挛与收缩肌紧张短暂缺失和的拮抗肌收缩一起发生，导致拍打运动。这些不被抑制的运动通常具有特征性锯齿图形且通常在睡眠过程中消失。
[0029]“惊恐”是指对突然和出人意料的刺激的刻板样响应。在大部分情况中，所述刺激为听觉的，但其他方式例如触觉、视觉或前庭也是有效的刺激。夸张的惊恐为各种神经和精神病症的特征。过度惊骇为不常见的临床综合征，其特征在于剧烈性和泛发性惊恐作为对轻微(最常见的是听觉或触觉)刺激的响应。
[0030]“僵人综合征”(例如Moersch-Woltman病症)是指未知病因的神经障碍,其特征在于不随意的痛性痉挛和肌肉僵硬，通常涉及腰部和腿。进一步的变化形式包括僵婴综合征和僵肢综合征。预后可变且无可靠的疾病发作速度和严重性预测物。肌肉抽搐可以导致肌断裂和骨破碎或在严重病例中导致吞咽和呼吸问题。
[0031]“步态障碍”是指步行方式或形态异常，通常因神经肌肉、关节或其他身体改变导致。可以根据负责异常运动的系统、根据与异常步态相关的潜在疾病或其现象学分类步态障碍。帕金森步态紊乱也可以进一步被分类为连续的(无论患者如何步行都出现)和发作性的(持续数秒)。
[0032]在一个实施方案中，即时的运动障碍为选自张力失常、运动障碍、舞蹈病、不宁腿综合征、抽搐、颤动、肌阵挛、惊恐、僵人综合征和步态障碍的运动障碍。
[0033]在一个实施方案中，即时的运动障碍为张力失常。
[0034]在一个实施方案中，即时的运动障碍为运动障碍。
[0035]在一个实施方案中，即时的运动障碍为舞蹈病。
[0036]在一个实施方案中，即时的运动障碍为除亨廷顿舞蹈病之外的舞蹈病。
[0037]在一个实施方案中，即时的运动障碍为不宁腿综合征。
[0038]在一个实施方案中，即时的运动障碍为抽搐。
[0039]在一个实施方案中，即时的运动障碍为单纯抽搐。
[0040]在一个实施方案中，即时的运动障碍为复杂性抽搐。
[0041]在一个实施方案中，即时的运动障碍为除图雷特综合征之外的复杂性抽搐。
[0042]在一个实施方案中，即时的运动障碍为暂时性抽搐。
[0043]在一个实施方案中，即时的运动障碍为慢性抽搐。
[0044]在一个实施方案中，即时的运动障碍为颤动。
[0045]在一个实施方案中，即`时的运动障碍为肌痉挛。
[0046]在一个实施方案中，即时的运动障碍为惊恐。
[0047]在一个实施方案中，即时的运动障碍为僵人综合征。
[0048]在一个实施方案中，即时的运动障碍为步态障碍。
[0049]“帕金森病”是指原发性帕金森病(归因于神经变性过程、无任何继发性全身原因的分离型帕金森综合征)。在临床上，其特征在于运动迟缓、静止性震颤和肌僵硬以及许多其他运动和无运动征候。典型地在六十或七十岁过程中发作，具有缓慢的进行性过程。在病理学上，运动征候归因于主要在黑质中的多巴胺能细胞逐步缺失，而遍在脑中的多巴胺能和非多巴胺能神经元受损。
[0050]“症状性帕金森综合征”是指这样的病症，其特征在于临床表现类似于原发性帕金森病。症状性帕金森综合征包括、但不限于脑炎后帕金森病(例如因引起黑质中神经细胞变性的病毒性疾病导致)、动脉硬化性帕金森综合征(因归因于多次小中风的脑血管损害导致)、药物(例如抗精神病药甲氧氯普胺)诱发帕金森综合征、因弥撒性卢伊体障碍(障碍的特征在于神经元中存在α-突触核蛋白和遍在蛋白的卢伊体-团块)导致的帕金森综合征、因多系统萎缩导致的帕金森综合征(与脑特定区域中神经细胞相关的神经变性障碍，例如因纹状体黑质变性导致的帕金森综合征)和因皮质基底神经节变性(涉及大脑皮质和基底神经节的进行性神经变性疾病)导致的帕金森综合征。
[0051]涉及烟碱和/或nAChR-调节剂在帕金森病和/或症状性帕金森综合征患者/模型中的作用的研究描述在下列文献中:Campos等人，Neurochemistry International, 56,2010,850-855 ；Kulak 等人，Brain Research, 999, 2004,193-202 ;Chen 等人，Neurology,74，2010，878-884 ；Quik 等人，Biochemical Pharmacology, 74，2007，1224-1234 ;和 Quik 等Α? Ann Neurol,62,2007,588-596。
[0052]在一个实施方案中，即时的运动障碍为帕金森病。
[0053]在一个实施方案中，即时的运动障碍为症状性帕金森综合征。[0054]在一个实施方案中，即时的运动障碍为症状性帕金森综合征，其选自脑炎后帕金森征、动脉硬化性帕金森综合征、药物诱发帕金森综合征、弥散性卢伊体障碍导致的帕金森综合征、多系统萎缩导致的帕金森综合征和皮质基底神经节变性导致的帕金森综合征。
[0055]在一个实施方案中，即时的运动障碍为脑炎后帕金森综合征。
[0056]在一个实施方案中，即时的运动障碍为动脉硬化性帕金森综合征。
[0057]在一个实施方案中，即时的运动障碍为药物诱发帕金森综合征。
[0058]在一个实施方案中，即时的运动障碍为弥散性卢伊体障碍导致的帕金森综合征。
[0059]在一个实施方案中，即时的运动障碍为多系统萎缩导致的帕金森综合征。
[0060]在一个实施方案中，即时的运动障碍为纹状体黑质变性导致的帕金森综合征。
[0061]在一个实施方案中，即时的运动障碍为质基底神经节变性导致的帕金森综合征。_2] 运动障碍-运动障碍是与症状性帕金森综合征中多巴胺激动剂疗法相关的运动障碍:
[0063]最常用于治疗帕金森病和/或症状性帕金森综合征的方法为多巴胺激动剂疗法，例如通过施用L-dopa(左旋多巴)与脱羧酶抑制剂(例如卡比多巴)来进行。然而，对许多患者而言，长期多巴胺激动剂疗法 导致不随意运动(运动失调)作为显著的副作用(就综述而言:Fabbrini 等人，Movement Disorders, 2007, 22 (10), 1379-1389 ；Konitsiotis,Expert Opin Investig Drugs,2005,14(4),377-392 ；Brown 等人，IDrugs,2002,5(5),454-468)。因此，对抑制或治疗运动障碍的有效方案存在需求，其可以在对抗帕金森病治疗或抗症状性帕金森综合征治疗方法无不良影响的情况下进行。
[0064]a 7-nAChR激动剂或a 7-nAChR阳性变构调节剂可以用于治疗、防止与症状性帕金森综合征中多巴胺激动剂疗法相关的运动障碍或延迟其进展。a 7-nAChR激动剂或a 7-nAChR性变构调节剂可以用于治疗、防止所述运动障碍或延迟其进展，其中所述疗法包含施用左旋多巴。
[0065]因此，在本发明的一个实施方案中，运动障碍为与症状性帕金森综合征中多巴胺激动剂疗法相关的运动障碍。
[0066]除非另有指示，否则本文所用的术语“多巴胺激动剂疗法”是指增加多巴胺受体刺激的任意疗法，包括、但不限于直接刺激多巴胺受体的疗法(例如施用溴隐亭)和增加多巴胺水平的疗法(例如施用左旋多巴或抑制多巴胺代谢的药物)。
[0067]多巴胺激动剂疗法包括、但不限于包含施用一种或多种如下活性剂的疗法:
[0068]左旋多巴(或L-dopa是多巴胺的前体)；
[0069]左旋多巴与左旋多巴脱羧酶抑制剂例如卡比多巴或苄丝肼；
[0070]左旋多巴与儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂例如托卡朋或恩他卡朋；
[0071]单胺氧化酶B-抑制剂，例如司立吉林或雷沙吉兰；
[0072]多巴胺受体激动剂，例如溴隐亭、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、卡麦角林、阿扑吗啡或利舒脲。
[0073]除非另有指示，否则本文所用的术语“多巴胺激动剂”是指增加多巴胺受体刺激的任意活性剂。优选的多巴胺激动剂选自左旋多巴、左旋多巴与左旋多巴脱羧酶抑制剂、左旋多巴与儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂、单胺氧化酶B-抑制剂和多巴胺受体激动剂。
[0074]在本发明的一个实施方案中，所述疗法包含施用左旋多巴。由于相关运动障碍的流行，所以用于症状性帕金森综合征的有效多巴胺激动剂疗法的左旋多巴的每日剂量需要对每位患者分别确定且范围典型地在250-1500mg。所述总每日剂量分布在每天2_6次施用，例如3-6次施用，50-100mg/施用。通常，有效疗法所需的左旋多巴的每日剂量在疗法过程中增加。
[0075]在本发明的一个实施方案中，所述疗法包含施用左旋多巴与左旋多巴脱羧酶抑制剂例如卡比多巴或苄丝肼。
[0076]除非另有指示，否则本文所用的术语“与多巴胺激动剂疗法相关的运动障碍”是指在多巴胺激动剂疗法过程中附带或跟随或因多巴胺激动剂疗法导致、与之相关或因其加剧的任意的运动障碍，其中运动障碍和多巴胺激动剂疗法如上述所定义。尽管没有穷尽，但是这种运动障碍通常作为所述症状性帕金森综合征的多巴胺激动剂疗法的副作用发生。
[0077]这种运动障碍的特征包括运动受损，例如缓慢和共济失调的不随意运动出现、摇动、僵硬和步行困难。
[0078]例如，使用左旋多巴治疗的患者通常具有的症状性帕金森综合征的症状减少，但他们经历保持站立乃至坐下的困难增加。在延长使用左旋多巴后，大部分患者发生这样的运动障碍。运动障碍可以在使用左旋多巴治疗周期的任意时间时发生。
[0079]在一个实施方案中，a 7-nAChR激动剂或a 7-nAChR阳性变构调节剂用于治疗运动障碍，其中该疗法包含施用左旋多巴，且所述运动障碍在患者中左旋多巴峰值血浆浓度时发生。
[0080]在一个实施方案中，a 7-nAChR激动剂或a 7-nAChR阳性变构调节剂用于治疗运动障碍，其中该疗法包含施用左旋多巴，且所述运动障碍在患者中左旋多巴血浆浓度升高或下降时发生(双相性运动障碍)。
[0081]治疗与症状性帕金森综合征中多巴胺激动剂疗法相关的运动障碍的一个方面在于所述治疗应对受多巴胺激动剂疗法影响的症状性帕金森综合征自身的治疗的副作用最小。例如:可以用于治疗运动失调的精神安定药对多巴胺激动剂疗法的效能具有不良影响，例如在与症状性帕金森综合征患者的认知、抑郁和睡眠行为相关的参数方面。高度相关的可以是抗运动障碍活性剂，其对症状性帕金森综合征自身的治疗具有积极影响，例如改善与认知相关的参数。
[0082]运动障碍-使用多巴胺激动剂和a 7-nAChR激动剂和/或阳性变构调节剂的组合治疗症状性帕金森综合征:
[0083]令人意外地发现，a 7-nAChR激动剂和/或a 7-nAChR阳性变构调节剂能够延长多巴胺激动剂例如左旋多巴在治疗帕金森病和/或症状性帕金森综合征中的作用。因此，与使用这种多巴胺激动剂的疗法相比，所述多巴胺激动剂施用的时间间隔可以延长，导致实现等同控制帕金森病和/或症状性帕金森综合征所需的每日剂量降低。
[0084]本发明的另一个方面涉及在需要这类治疗的个体中治疗症状性帕金森综合征或延迟其进展的方法，包括对所述个体施用治疗有效量的:(i)多巴胺激动剂；和(ii)a 7-nAChR激动剂或a 7-nAChR阳性变构调节剂，
[0085]其中多巴胺激动剂的每日剂量与在不施用a 7-nAChR激动剂或a 7-nAChR阳性变构调节剂的个体中实现等同控制症状性帕金森综合征所需的所述多巴胺激动剂每日剂量相比降低。[0086]在一个优选的实施方案中，所述多巴胺激动剂包含左旋多巴。
[0087]在另一个优选的实施方案中，所述每日剂量降低为剂量减少至少10%。
[0088]在另一个优选的实施方案中，所述每日剂量降低为剂量减少至少20%。
[0089]在另一个优选的实施方案中，所述每日剂量降低通过在较长时间间隔中施用多巴案激动剂实现。
[0090]治疗运动障碍的一般方面:
[0091]治疗可以包含与即时的运动障碍相关的特征减少，包括，例如不随意运动的等级下降、不随意运动的次数减少、进行正常工作的能力改善、行走能力改善、即时的运动障碍发作之间的时间期限增加，但不限于此。
[0092]就预防性治疗而言，a 7-nAChR激动剂或a 7-nAChR阳性变构调节剂可以用于延迟或防止即时的运动障碍发作。
[0093]本文所用的术语“个体”优选是指人，尤其是指诊断为即时的运动障碍的患者。
[0094]本文所用的术语“治疗有效量”典型地指当施用于个体时足以提供治疗有益性的药物用量，例如足以治疗、防止或延迟即时的运动障碍进展(例如提高改善症状的用量，例如导致不随意运动的等级下降)。
[0095]就上述举出的适应征(病症和障碍)而言，适合的剂量将根据例如所用的化合物、宿主、施用方式和所治疗病症的性质和严重性的不同而改变。然而，一般而言，在如下每日剂量下得到显示的在动物中令人满意的效果:约0.01-约100mg/kg体重，优选约0.1-约10mg/kg体重，例如lmg/kg。在较大哺乳动物中，例如人,所示的每日剂量约为0.1-约IOOOmg,优选约1-约400mg，最优选约3-约IOOmg的a 7-nACh激动剂或a 7-nAChR阳性变构调节剂，例如每日分成至 多4次剂量便利地施用。
[0096]烟碱乙酰胆碱受体α 7激动剂:
[0097]此处所用的“ a 7-nAChR激动剂”是在体内外与包含a 7-nAChR亚基的受体结合并激活该受体发挥其生理功能的化合物。激活可通过W02001/85727所公开的方法测定，即用稳定表达a7nAChR的大鼠垂体细胞系进行同聚α 7烟碱乙酰胆碱受体(a 7nAChR)的功能性亲和力测定。作为读数，采用与地棘蛙素比较刺激受体时的钙内流。根据本发明，“ a 7-nAChR激动剂”通常引起的钙内流至少是地棘蛙素弓丨起的最大内流量的50 %，EC5q值至少为I μ M ;优选的激动剂弓I起的钙内流为地棘蛙素弓丨起的最大内流量的至少75 %，EC50值至少为400ηΜ;更优选的激动剂引起的钙内流为地棘蛙素引起的最大内流量的至少85%, EC50 值至少为 50ηΜ。
[0098]特别地，优选的a 7-nAChR激动剂应在胃肠道吸收良好，应充分稳定代谢并具有良好的药代动力学性质。
[0099]进一步优选的a 7-nAChR激动剂在体内与a 7-nAChR有效结合，同时对其他受体、尤其是其他nAChR、例如α 4 β 2nAChR、毒蕈碱乙酰胆碱受体例如Ml和/或5_HT3受体几乎不表现亲和力。
[0100]进一步优选的a 7-nAChR激动剂有效穿过血脑屏障。
[0101]优选的a 7-nAChR激动剂应无毒性并几乎无副作用。
[0102]此外，优选的a 7-nAChR激动剂可以以一种稳定、不吸潮且容易配制的物理形态存在。[0103]在一个实施方案中，a 7-nAChR激动剂对包含a 7-nAChR亚基的受体具有选择性，因此这样的激动剂将有望比非选择性激动剂而言对患者引起的副作用小。对包含a 7-nAChR亚基的受体具有选择性的激动剂对该受体的功能性亲和力与对其他烟碱乙酰胆碱受体相比其程度高得多，如EC5tl值的至少10倍的亲和力差异，优选至少20倍，更优选至少50倍。为评估本发明的a 7-nAChR激动剂对其他烟碱乙酰胆碱受体的亲和力，可采用W02001/85727所公开的方法，即为评估对人神经元α 4 β 2nAChR的亲和力，采用稳定表达人α 4β 2亚型的人胚胎肾细胞系进行类似的功能性分析；为评估本发明化合物对烟碱受体“神经节亚型”和“肌肉亚型”的活性，采用稳定表达人“神经节亚型”的人胚胎肾细胞系或内源性表达人烟碱受体“肌肉亚型”的细胞系进行类似的功能性分析。
[0104]在过去15年中，大量尝试聚焦于开发选择性ci7nAChR激动，导致发现了许多表现出所述选择性活性的不同化学型。这些尝试在综述Horenstein等人(Mol Pharmacol,2008，74，1496-1511)中概述，其描述了至少9种不同家族的a 7nAChR激动剂，其中大多数选择性激动剂已经发现。所述综述图1所示的所有化合物都再次引入本文作为参考。事实上。一些具有a7nAChR激动剂作用方式的候选药已经进入临床前或甚至临床试验阶段(综述:Broad 等人，Drugs of the Future, 2007, 32 (2), 161-170 ;Romanelli 等人，ExpertOpin Ther Patents，2007，17 (11)，1365-1377)。这些化合物的实例-同样属于多种化学型-有 MEM3454、MEM63908、SSR180711、GTS21、EVP6124、ABT107、ABT126、TC-5619、AZD-6319和SAR-130479。其他a 7nAChR激动剂和它们作为药物的用途例如由W02001/85727、W02004/022556, W02005/118535, W02005/123732, W02006/005608, W02007/045478,W02007/068476 和 W02007/068475 中已知。
[0105]在一个实施方案中，a 7-nAChR激动剂为低分子量化合物。
[0106]在一个实施方案中，a 7-nAChR激动剂具有1500道尔顿的最大分子量。
[0107]在一个实施方案中，a 7-nAChR激动剂具有1000道尔顿的最大分子量。
`[0108]在一个实施方案中，a 7-n`AChR激动剂具有800道尔顿的最大分子量。
[0109]在一个实施方案中，a 7-nAChR激动剂具有500道尔顿的最大分子量。
[0110]在一个实施方案中，a 7-nAChR激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的式(I)化
合物:
[0111]
【权利要求】
1.选自烟碱乙酰胆碱受体α7激动剂和烟碱乙酰胆碱受体α 7阳性变构调节剂的烟碱乙酰胆碱受体α 7激活剂，用于治疗、防止选自张力失常、运动障碍、舞蹈病、不宁腿综合征、抽搐、颤动、肌阵挛、惊恐、僵人综合征、步态障碍、帕金森病和症状性帕金森综合征的运动障碍或延迟其进展。
2.根据权利要求1的烟碱乙酰胆碱受体α7激活剂，其中所述运动障碍是与症状性帕金森综合征中多巴胺激动剂疗法相关的运动障碍。
3.根据权利要求2的烟碱乙酰胆碱受体α7激活剂，其中多巴胺激动剂选自左旋多巴；左旋多巴与左旋多巴脱羧酶抑制剂的组合、左旋多巴与儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂的组合；单胺氧化酶B抑制剂或多巴胺受体激动剂。
4.根据权利要求1的烟碱乙酰胆碱受体α7激活剂，其中所述运动障碍为不宁腿综合征。
5.根据权利要求1的烟碱乙酰胆碱受体α7激活剂，其中所述运动障碍为症状性帕金森综合征。
6.根据权利要求1的烟碱乙酰胆碱受体α7激活剂，其中所述运动障碍为弥撒性卢伊体障碍导致的症状性帕金森综合征。
7.根据权利要求1-6任 一项的烟碱乙酰胆碱受体α7激活剂，其中该烟碱乙酰胆碱受体α 7激活剂为烟碱乙酰胆碱受体α 7激动剂。
8.在需要这类治疗的个体中治疗、防止选自张力失常、运动障碍、舞蹈病、不宁腿综合征、抽搐、颤动、肌阵挛、惊恐、僵人综合征、步态障碍、帕金森病和症状性帕金森综合征的运动障碍或延迟其进展的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体α 7激活剂，其选自烟碱乙酰胆碱受体α7激动剂和烟碱乙酰胆碱受体α7阳性变构调节剂。
9.根据权利要求8的方法，其中所述运动障碍是与症状性帕金森综合征中多巴胺激动剂疗法相关的运动障碍。
10.根据权利要求9的方法，其中多巴胺激动剂选自左旋多巴；左旋多巴与左旋多巴脱羧酶抑制剂的组合、左旋多巴与儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂的组合；单胺氧化酶B抑制剂或多巴胺受体激动剂。
11.根据权利要求8的方法，其中所述运动障碍为不宁腿综合征。
12.根据权利要求8的方法，其中所述运动障碍为症状性帕金森综合征。
13.根据权利要求8的方法，其中所述运动障碍为弥撒性卢伊体障碍导致的症状性帕金森综合征。
14.根据权利要求8-13任一项的方法，其中所述烟碱乙酰胆碱受体α7激活剂为烟碱乙酰胆碱受体α 7激动剂。
15.在需要这类治疗的个体中治疗症状性帕金森综合征或延迟其进展的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的:(i)多巴胺激动剂；和(ii)烟碱乙酰胆碱受体α 7激活剂，其选自烟碱乙酰胆碱受体α 7激动剂和烟碱乙酰胆碱受体α 7阳性变构调节剂， 其中多巴胺激动剂的每日剂量与在不共同施用烟碱乙酰胆碱受体α7激活剂的情况下的个体中等同控制症状性帕金森综合征所需的所述多巴胺激动剂的每日剂量相比得到降低。
【文档编号】A61K31/00GK103442701SQ201280006299
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2012年1月20日 优先权日:2011年1月27日
【发明者】D·费尔巴哈, B·戈麦斯-曼西利亚, C·洛佩兹-洛佩兹, D·约翰斯, T·迪保罗 申请人:诺瓦提斯公司