稠合的氨基二氢噻嗪衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)的稠合的氨基二氢噻嗪衍生物及其可药用盐，其中X是氢或氟；R是一氟甲基或二氟甲基；所述化合物具有Aβ生成抑制作用或BACE1抑制作用，且可用作由Aβ引起的且以阿尔茨海默型痴呆为代表的神经变性疾病的预防或治疗剂。
【专利说明】稠合的氨基二氢噻嗪衍生物
[0001]本发明涉及稠合的氨基二氢噻嗪衍生物及其药物应用。更具体而言，本发明涉及稠合的氨基二氢噻嗪衍生物，其具有淀粉样蛋白-β (下文称作Αβ)蛋白产生抑制作用或β_位点淀粉样蛋白_β前体蛋白裂解酶I (下文称作BACEl或β-分泌酶)抑制作用并且有效治疗Αβ蛋白导致的神经变性疾病，特别是阿尔茨海默型痴呆、唐氏综合征等；且本发明涉及包含所述稠合的氨基二氢噻嗪衍生物作为活性成分的药物组合物。
[0002]阿尔茨海默病是以神经元变性和损失以及老年斑和神经原纤维缠结形成为特征的疾病。目前，仅阿尔茨海默病的症状被以乙酰胆碱酯酶抑制剂为代表的症状改善剂来治疗，还没有开发出抑制该疾病发展的基础治疗法。为了产生用于阿尔茨海默病的基础治疗法，需要研制控制发病原因的方法。
[0003]认为作为淀粉样蛋白前体蛋白(下文称为APP)的分解产物的Αβ-蛋白高度参与神经元的变性和损失以及痴呆症状的发作。Αβ -蛋白具有作为主要成分的由40个氨基酸组成的A β 40及在C-末端增加了两个氨基酸的A β 42。已知A β 40和A β 42非常容易聚集，并且是老年斑的主要组分。此外，还已知APP和早老素基因中的突变可增加A β 40和A β 42，这在家族性阿尔茨海默病中观察到。因此，减少A β 40和A β 42生成的化合物预期是阿尔茨海默病的疾病进程抑制剂或预防剂。
[0004]Αβ通过由β-分泌酶(BACEl)和随后由Y -分泌酶裂解APP而生成。出于该原因，为了抑制Αβ生成，已经作出努力来得到Y-分泌酶和分泌酶抑制剂。
[0005]公开的国际专利申请W02011/005738 (Eli Lilly and Company)描述了式(A)化合物和它们作为BACE抑制剂的应用:
[0006]
【权利要求】
1.式(I)化合物或其可药用盐:
2.权利要求1中所要求的化合物或其可药用盐，其中X是氢。
3.权利要求1或权利要求2中所要求的化合物或其可药用盐，其中R是一氟甲基。
4.权利要求1至3中任意一项所要求的化合物或其可药用盐，其中化合物选自: N- (3- ((4aS, 5S, 7aS) -2-氨基 _5_ ( 二氟甲基)-4a, 5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4_d][I, 3]噻嗪-7a-基)-4，5- 二氟苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺； N- (3- ((4aS, 5S, 7aS) _2_ 氨基-5-(氟甲基)-4a, 5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4_d][I, 3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺； N- (3- ((4aS, 5S, 7aS) -2-氨基 _5_ ( 二氟甲基)-4a, 5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4_d][I, 3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺； 4- (17): N- (3- ((4aS, 5S, 7aS) _2_ 氨基-5-(氟甲基)-4a, 5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d] [I, 3]噻嗪-7a-基)_4，5- 二氟苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺。
5.权利要求1中所要求的化合物或其可药用盐，所述化合物是N- (3- ((4aS, 5S, 7aS) _2_ 氨基-5-(氟甲基)-4a, 5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d] [1,3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺。
6.权利要求1中所要求的化合物或其可药用盐，所述化合物是N- (3- ((4aS, 5S, 7aS) -2-氨基 _5_ (氟甲基)-4a, 5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-d] [I, 3]噻嗪-7a-基)-4，5- 二氟苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺。
7.用于治疗法的权利要求1至6中任意一项所要求的化合物或其可药用盐。
8.用于抑制淀粉样_β蛋白的生成的权利要求1至6中任意一项所要求的化合物或其可药用盐。
9.用于抑制β_位点淀粉样蛋白_β前体蛋白裂解酶I(BACEl)的权利要求1至6中任意一项所要求的化合物或其可药用盐。
10.用于治疗神经变性疾病，诸如阿尔茨海默型痴呆(AD)、唐氏综合征、脑血管淀粉样血管病(CAA)、轻度认知功能损害(MCI)、记忆丧失、早老性痴呆、老年性痴呆、遗传性脑出血伴淀粉样变性、以及其他退行性痴呆、诸如混合的血管性和退行性起源的痴呆、与核上性麻痹有关的痴呆、与皮质基底变性有关的痴呆、与帕金森病(PD)有关的痴呆和与AD弥漫性路易体型有关的痴呆的权利要求1至6中任意一项所要求的化合物或其可药用盐。
11.权利要求1至6中任意一项所要求的化合物或其可药用盐在制备药物中的应用，所述药物用于治疗或预防神经变性疾病，诸如阿尔茨海默型痴呆(AD)、唐氏综合征、脑血管淀粉样血管病(CAA)、轻度认知功能损害(MCI)、记忆丧失、早老性痴呆、老年性痴呆、遗传性脑出血伴淀粉样变性、以及其他退行性痴呆、诸如混合的血管性和退行性起源的痴呆、与核上性麻痹有关的痴呆、与皮质基底变性有关的痴呆、与帕金森病(PD)有关的痴呆和与AD弥漫性路易体型有关的痴呆。
12.用于治疗2型糖尿病的权利要求1至6中任意一项所要求的化合物或其可药用盐。
13.权利要求1至6中任意一项所要求的化合物或其可药用盐在制备药物中的应用，所述药物用于治疗或预防2型糖尿病。
14.药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求1至6中任意一项所要求的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
15.药物产品，其包含作为第一种活性成份的权利要求1至6中任意一项所要求的化合物或其可药用盐与 至少一种可用于治疗神经变性疾病的另外的活性成份的组合。
【文档编号】A61P25/28GK103459401SQ201280006044
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2012年1月19日 优先权日:2011年1月21日
【发明者】高石守, 石田祐 申请人:卫材R&D管理有限公司