专利名称：阴道用组合物的制作方法
技术领域：
本发明的目地是包含啤酒花(Humulus lupulus)作为活性成分的 阴道用组合物，用于医药特定产品、或医疗器材、或化妆品、或卫生 产品的制备，适合应用到阴道和/或外阴区域，可用于阴道干燥(萎缩 性阴道炎)和与此相关的病症，瘙痒、烧灼感、干燥、性交疼痛的治 疗；它们更进一步特别可用于延迟和减弱外阴和阴道组织和粘膜生理 的营养作用的改变。
背景技术：
阴道干燥(萎缩性阴道炎)可以由各种原因引起，包括病理原因， 但其更经常是一种在绝经期内非常常见的副生理学状态 (paraphysiological condition)， 由在血液中循环的雌激素的逐 渐减少(血雌激素过少)引起；这种雌激素的生理学减少包括细胞糖 原的减少和随之发生的阴道pH和腐生菌细菌群落的改变。
这种状态包括影响生殖器组织和粘膜的特征性症状例如，烧灼感、 刺激、干燥；其可以进一步发展成实际的病变例如，真菌感染(念珠 菌属；阴道干燥可以进一步使得两性关系变得特别困难(性交疼痛)。
因此很明显从身体、情绪和心理的观点看，阴道干燥会具有对女 性生活质量的副作用。
用人工雌激素(例如，普罗雌烯)通过局部方式治疗是现有技术
已知的对萎缩性阴道炎的治疗方法，但这种应用不能避免不良副作用， 甚至有严重的不良副作用例如，水潴留和对肿瘤受体的刺激例如，乳 腺肺瘤的受体。
此外，由于严重的副作用，人工雌激素被明确禁止用于化妆品或 任意非药学用途。
啤酒花是一种在自然界中广泛分布的植物，其众所周知的用途是 用于哗酒的生产，它给予啤酒经典的苦香味。
这种植物的植物复合物包括氟甜素类(fluoroglucinic)化合物 3-异戊烯基氟异苯戊酮(isopentenylf luoroisovalerophenone )、 律草酮、加律草酮、合律草酮、蛇麻酮、合蛇麻酮、加蛇麻酮；黄酮 类和查耳酮6-异戊烯基柚皮素(isopentenylnaringenine )、黄腐 醇、异黄腐醇、槲皮素、山柰酚(kaemferol)和糖苷；挥发油包括 oc-丁香烯、冬青油烯、p-丁香烯、金合欢烯、芳樟醇、2-甲基丁 -3-烯-2-醇、3-甲基丁 -2-烯-1-醛、2， 3， 5-三硫代己烷 (trithiohexane ) 、 2-曱基丙酸等等；多酚(M. Rossi - Mother Tinctures in phytotherapy - Studio Editions)。
这种植物的植物复合物的特征在于有益的、独特的性质例如，其 抑制细菌和真菌的生长(3-异戊烯基氟异苯戊酮、苦味酸等等)；其 对血毛细血管有保护作用(多酚等等)；具有抗雄激素类性质(M. Rossi, loc.cit.);其刺激、复活和正常化皮肤和皮肤附件的弹性和紧张度 (植物甾醇等等)。
在植物药疗法中，卑酒花和其提取物被口服用于睡眠障碍和痉挛 素质中，特别是在绝经期内；其被局部用于真菌性的皮炎。
并且在化妆品领域，已知使用啤酒花和其提取物作为具有刺激、
强壮或恢复作用的植物化妆品功能物质(G. Proserpio， E. Bardi，
A.M. Massera - Cosmetic Index - Sinerga Ed.)。
出人意料的，局部应用啤酒花提取物到阴道区域被证明对减少阴 道干燥和与萎缩性阴道炎相关的病症，例如瘙痒、烧灼感、阴道炎症
或浮肿和性交疼痛，是有效的。
啤酒花的提取物例如，干提出物、骨滋、流浸骨、乙二醇提取物 (glycolic extract)等等，通常是使用干植物，用适当的溶剂(例 如，水、乙醇、甘油、丙二醇等等)通过加热提取得到的；并且当需 要时(干提出物、骨滋等等)通过加热来移除提取用溶剂。
很明显这些提取物，不管是通过使用的植物原料的特定形式(干
植物)还是通过在生产方法期间使用加热，都会经历或多或少的显著 变化-变性。
母酊剂(T.M.)是根据定义从新鲜植物获得的提取物，所述植物 生长在其自然产地并在其香脂期采集，如Ph. Fr. VII严格定义的 (F. Bettiol - Manual of galenic preparations - New Techniques, ed. 1996)。
提取方法是在环境温度下进行的，和提取步骤通过列于引证法国 药典(the cited French Pharmacopoeia )或德国顺势疗法药典(the German homeopathic pharmacopoeia) ( Homeopatische ArzneiBuch 1.3 Nachtrag - H. A. B. 1.3)中的明确指示来很好的定义。
例如，母酊剂通过利用在九月-十月采集的新鲜球果(strobili) 获得；这些球果被筛分以获得畔酒花(lupoline),其被在连续搅拌 下浸溃在水醇溶液中，所述水醇溶液的浓度适合于获得60。的最终样 品；浸渍持续3周，在最后进行过滤；获得的液体就是母酊剂(M. Ros s i， loc. ci t，)。
很明显存在于母酊剂中的植物复合物是存在于新鲜植物中维持最 大程度独特特征的那些。
因此，本发明的组合物可特别用于阴道和外阴的粘膜和組织的改 变营养作用为表征的治疗。
发明内容
因此，本发明的目地是哗酒花用于制备治疗阴道和外阴的粘膜和 组织的改变营养作用表征的制剂的用途。
特别地，本发明的目地是由卑酒花用于对阴道千燥，和相关病症， 例如烧灼感、瘙痒、炎症、浮肿或性交疼痛，的治疗的用途来代表的。
哗酒花制剂，优选半固体或液体，以乳骨、凝胶、软骨、泡沫或 阴道洗剂的形式，具有从0.05到25 p. b.w. %的啤酒花含量，更优选 从O. 1到15 p. b.w. %，和更优选从O. 5到5 p.b.w，％,能有效用于阴 道和/或外阴区域内，用于阴道粘膜和外生殖器的改变营养作用表征的
治疗，例如干燥、烧灼感、瘙痒、炎症、浮肿或性交疼痛。
哗酒花的固体制剂，以卵剂、栓、阴道敷布的形式，具有从l到
200 mg每单位剂量的啤酒花含量，更优选从5到100mg每单位剂量，
和更优选从10到50每单位剂量，能有效用于阴道区域内，用于阴道
粘膜的改变营养作用表征的治疗，例如阴道干燥、烧灼感、瘙痒、炎
症、浮肿或性交疼痛。
根据传统方法制备药物组合物，使用相容的赋形剂和药学上可接
受的载体，并可以包含相关的具有补充或任意有益活性的其他活性成
分。根据本发明制备的这些组合物的实例包含乳骨、软骨、凝胶剂、
泡沫、洗剂、溶液、乳剂或混悬液，用于应用到阴道区域或外生殖器；
另外，敷布、栓、胶嚢剂或卵剂，用于阴道应用；适合于延迟或延长 溶解和适合于延长释放活性成分的形式。
更确切地说，根据下列发明制备的组合物可以包含赋形剂基质， 优选脂质体，其特征在于独特的性质例如，高增湿活性和显著的润滑 作用，其增高和协同啤酒花和其提取物的独特性质，特别是母酊剂的 独特性质。所述赋形剂正常以在0.01和15 p. b.w. %之间的量存在， 优选在0. 1和10 p. b. w. %之间，和更优选在0. 5和5 p. b. w, %之间。
本发明的包含脂质体赋形剂基质的制剂是通过与啤酒花提取物一 起在溶剂或溶剂的水混合物中分散一种或多种磷脂、鞘脂、糖脂或蛋 白脂质物质来制备的。所述物质借助于它们在水合时形成双分子层的 天然能力，具有脂质体运输结构的塑造功能。
根据本发明的脂质体混悬液可以进一步包含，加和至100%的，一 种或多种下列化合物
1、 调节凝胶/液体转变温度的药剂，例如胆固醇或其典型的与 任意磷脂的酯；
2、 离子化的物质，其在制剂的pH值时被部分地或全部地分离， 因此它们充当能够给予脂质体表面净正电荷或负电荷的离子。这些物 质的实例是二乙酰磷酸、磷脂酸(phospholipidicacid)、磷脂酰基 -丝氨酸、磷脂酰基-乙醇胺、十八胺、心磷脂；
3、 能够抑制脂肪酸中的双键的过氧化作用的抗氧化剂，包含 于脂类物质中。这些物质的实例是维生素B和它们的酯、丁羟基茴香
醚、丁基羟基甲苯和P-胡萝卜素、抗坏血酸和其衍生物；
4、 螯合剂，能够与金属离子的多价健配合，其可以充当脂质 体结构的聚集核，或充当氧化反应的催化剂；
5、 水合剂，能够增加脂质体系统的特定活性例如，醇类、多 羟基化的二醇、粘多糖等等。
6、 热祐以及粘膜粘着剂，例如，聚氧化乙烯、聚氧化丙烯聚 合物、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物(以商品名称Lutrol F127 为人所知)；
7、 减充血剂例如甘菊、锦葵、药蜀葵等等的干燥、含水、水 醇或水乙二醇的提取物；
8、 结瘢剂，例如软粒小麦(Triticum vulgare)、积雪草、 透明质酸或衍生物等等的提取物；
9、 消毒或抗菌剂，例如对羟基苯甲酸的酯、苯甲酸和其酯、 山梨酸和其盐、脱氢乙酸和其盐，抗霉物质例如，制霉菌素、游霉素
(Natanycin)、两性霉素、克念菌素、曱帕霉素、霉康唑、益康唑、 噻康唑、环匹罗司和它们的盐；抗生素例如，氯霉素、甲硝哒唑、硝 呋太尔、卡非西林(Carphecillin) 、 土霉素、氯洁霉素、戊霉素等 等；抗炎物质例如，双氯芬酸、布洛芬、萘普生、氟诺洛芬、节达明 等等；益生菌例如，发酵乳杆菌等等；酸化剂例如，乳酸、乙酸、抗 坏血酸、吡咯烷酮-羧酸等等；湿润剂例如，甘油、丙二醇、聚乙二醇 等等；
10、 任意其他赋形剂，例如芳香剂和香精、着色剂等等；
11、 水。
本发明的组合物和用途在下列实施例中将更详细的描述，虽然是 非限定性的。
具体实施例方式
实施例1
凝胶形式的制剂，是用下列p.b.w.y。含量的组分制备的
啤酒花母酊剂(p. b.w. ) 1%
丙二醇13% (p. b.w.)
卡波普* 980 0.75%
大豆卵磷脂0. 8%
胆固醇0. 20%
维生素E乙酸盐0. 02%
透明质酸钠0. 05%
尼泊金钠0. 36%
尼泊金丙酯钠0. 04%
咪唑烷基脲Q. 20%
乙二胺四乙酸二钠0. 10%
三乙醇胺0.2% (p. b.w.)
净化水U. P.适量至100%*术语"卡波普，，是用来意指与聚烯基聚醚交联的丙烯酸的均聚物。
a) 下列成分被溶解尼泊金钠0. 36%-尼泊金丙酯钠0. 04%-咪喳 烷基脲0. 20%-乙二胺四乙酸二钠0. 10%-透明质酸钠0, 05%在净化水 U.P. 55% (p. b.w,)中
b) 下列成分被溶解维生素E乙酸盐0. 02%-大豆卵磷脂0. 8%-胆固醇0. 20%在乙醇5% (p.b.w.)中
c) a)和b)被合并，在简短的搅拌之后，乙醇在减压下移除以 获得脂质体组合物。丙二醇13% (p. b.w.)-啤酒花母酊剂(p. b.w.) 1%被添加
d) 卡波普980 0. 75%被分散在净化水U. P. 23. 28%中；并添加三 乙醇胺O. 2% (p.b.w.)以获得聚合物的凝胶。
e) d)和c)被合并，搅拌混合物直到完全均一
实施例2
凝胶乳骨形式的制剂，是用下列p.b.w.。/。含量的组分制备的:
哗酒花母酊剂(p.b.w.) 1%
丙二醇13% (p. b.w.)
卡波普980 0. 75%
大豆卵磷脂0. 8%
胆固醇0. 20%
维生素E乙酸盐0. 02%
透明质酸钠0. 025%
尼泊金钠0. 36%
尼泊金丙酯钠0. 04%
咪唑烷基脲Q. 20%
乙二胺四乙酸二钠0. 10%
三乙醇胺0.2% (p. b.w.)
净化水U. P.适量至100%
步骤同实施例1中的
实施例3
流体乳骨形式的制剂，是用下列p. b.w.y。含量的组分制备的:
啤酒花母酊剂(p. b.w.) 1%
丙二醇13% (p. b.w.)
卡波普980 0. 75%
大豆卵磷脂0. 64%
胆固醇0. 16%
维生素E乙酸盐0. 02%
透明质酸钠0. 025%
尼泊金钠0. 36%
尼泊金丙酯钠0. 04%
咪唑烷基脲Q. 20%
乙二胺四乙酸二钠0. 10%
三乙醇胺0.2% (p. b.w.) 净化水U. P.适量至100% 步骤如同实施例1中的
实施例4
基于畔酒花提取物按实施例1配制的凝胶在10位绝经后女性中应 用，年龄在45和70之间，具有泌尿生殖器萎缩的客观和主观症状。 所述凝胶以l-2g每日的用量被应用到IO位女性的外生殖器30天。
在两次访视期间，基线和对照、评价由在外阴-阴道上的客观症状 (浮肺、发红、渗出、生殖器萎缩)的功效构成。由受试者每日评价 主观泌尿生殖器症状(瘙痒和烧灼感)并记入日记中。所述评价全部 按照半定量分级从l(没有症状)至4(最严重症状)作出。
结果证实了所有症状的频率和强度都减少，和良好的安全概况。
实施例5
按实施例1制备的凝胶制剂被在IOO名受阴道干燥和其他与生殖 器萎缩相关病症影响的成熟女性中进行研究。每名女性都在阴道的深 部通过插管应用产品，以2.5 g凝胶每日的比率应用一星期，继之以 每星期2次应用ll星期。功效的主要参数由对阴道干燥的评价组成， 所述对阴道干燥的评价是通过直观类比标度(VAS )来评价的。次级参 数包括对所有其他客观和主观相关症状(瘙痒、烧灼感、性交疼痛、 阴道炎症/水肿和出渗)、以及存在的阴道磨损和脱皮的评价，对所有 其他客观和主观相关症状的评价是通过4点分级来评价的。
结果显示于
图1-3中。
结果显示在阴道干燥和其他症状方面研究的产品有显著作用，其 从治疗的第一星期开始以统计学显著方式降低，没有显示出不良的副 作用。
权利要求
1.啤酒花用于制备治疗萎缩性外阴-阴道炎和/或阴道干燥和/或与此相关病症的制剂中的用途。
2、 根据权利要求1所述的用途，其中所述的相关病症选自 瘙痒、烧灼感、干燥、外阴和/或阴道组织和/或粘膜的营养作用的改 变。
3、 根据任一前述权利要求的用途，其中所述的哞酒花以提取 物的形式应用。
4、 根据权利要求3所述的用途，其中所述提取物选自母酊剂、 新鲜植物的水醇提取物和/或新鲜植物的水醇浸渍物。
5、 根据任一前述权利要求所述的用途，其中所述哗酒花的含 量按重量计算，相对于制剂的重量在0. 05和25%之间。
6、 根据任一前述权利要求所述的用途，其中所述哗酒花的含 量按重量计算，相对于制剂的重量在0. 1和15%之间。
7、 根据任一前述权利要求所述的用途，其中所述哗酒花的含 量按重量计算，相对于制剂的重量在O. 5和5%之间。
8、 根据任一前述权利要求所述的用途，其中所述制剂是局部 应用的。
9、 根据权利要求8所述的用途，其中所述的制剂是乳骨、凝 胶、洗剂、软骨、泡沫、溶液、乳剂或混悬液的形式。
10、 根据任一前述权利要求所述的用途，其中所述制剂包含至 少一种药理学可接受的赋形剂。
11、 根据权利要求10所述的用途，其中所述的赋形剂是脂质体 赋形剂。
12、 根据权利要求11所述的用途，其中所述的脂质体赋形剂由 一种或多种磷脂、鞘脂、糖脂、蛋白脂质和水相组成。
13、 根据权利要求10-13所述的用途，其中所述赋形剂的含量 按重量计算，相对于制剂的重量在0. 01和15%之间。
14、 根据权利要求10-13所述的用途，其中所述赋形剂的含量 按重量计算，相对于制剂的重量在O. 1和10%之间。
15、 根据权利要求10-13所述的用途，其中所述赋形剂的含量 按重量计算，相对于制剂的重量在0. 5和5%之间。
16、 根据任一前述权利要求所述的用途，其中所述的制剂包含 一种或多种成分，所述成分选自胆固醇和其酯；离子化剂；抗氧化 剂；螯合剂；水合剂；热黏剂；减充血剂；消毒和/或抗菌剂；芳香剂、 香精和/或着色剂。
17、 根据任一前述权利要求所述的用途，其中所述制剂包含至 少一种聚合物。
18、 根据权利要求17所述的用途，其中所述的聚合物具有热黏 作用。
19、 根据权利要求18所述的用途，其中所述的聚合物选自与聚烯基聚醚交联的丙烯酸的均聚物、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚 物、纤维素或丙烯酸类衍生物、藻朊酸盐、胶原、透明质酸或其衍生 物、壳聚糖或其衍生物。
20、 根据任一前述权利要求所述的用途，其中所述的制剂包含 水合剂，所述水合剂选自醇类、多幾基化的二醇、粘多糖、乳酸或其 盐、2-吡咯烷酮-羧酸或其盐、植物或矿物油、硅树脂和衍生物。
21、 根据任一前述权利要求所述的用途，其中所述制剂包含乙 醇和/或其他药理学可接受的溶剂。
全文摘要
本发明的目地是包含啤酒花(Humulus lupulus)和赋形剂基质的阴道用组合物，适合阴道和/或外阴区域的应用，用于阴道干燥(萎缩性阴道炎)和与此相关的病症，瘙痒、烧灼感、干燥、性交疼痛的治疗；它们还特别可用于延迟和减弱外阴和阴道组织和粘膜生理的营养作用的改变。
文档编号A61P15/00GK101374534SQ200680051765
公开日2009年2月25日 申请日期2006年12月13日 优先权日2006年1月25日
发明者M·迪斯彻纳 申请人:波利化学公司