专利名称：更昔洛韦钠水合物及制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及更昔洛韦钠水合物、制备方法及其在医学上的应用，这种水合物作为原料药制成的医药制剂(如针剂、滴眼剂和口服制剂等)，用于治疗因某些致病病毒引起的疾病。
背景技术：
更昔洛韦(Ganciclovir，曾用名为丙氧鸟苷，分子式C9H13N5O4)是继阿昔洛韦后开发上市的一个常用的嘌呤类抗病毒药物。其结构与阿昔洛韦相似，但其抗病毒作用较阿昔洛韦更强，化学性质也比较稳定，其化学名为9-[[2-羟基-1-(羟甲基)乙氧基]甲基]鸟嘌呤，它是由Verheyden等人(美国专利4355032，4423050)首先发明，目前国内均有其原料药及其制剂上市。
由于更昔洛韦本身在水中溶解度较小(约4mg/ml)，在制备医药制剂特别是水溶液制剂时常需加入一定量的助溶剂，如果助溶剂加入过多，则必然会增加临床使用中的毒副作用。因此，在保证更昔洛韦药效的前提下，如何提高其溶解性能，避免临床上因使用助溶剂而引起的毒副作用就显得尤为重要。
发明创造内容鉴于现有的更昔洛韦存在的缺点和不足，本发明将提供一种更昔洛韦钠水合物，这种更昔洛韦钠水合物在保证更昔洛韦药效的前提下，应具有更好的溶解性能，从而避免因使用助溶剂而引起的毒副作用。
本发明另一个目的是提供一利本发明的更昔洛韦钠水合物的制备方法，该方法具有简便、成本低廉、质量稳定等特点。
本发明还有一个目的是将本发明的更昔洛韦钠水合物作为原料药，制成注射剂、口服制剂、滴眼剂，供临床上应用。
具体技术方案如下一种名称为更昔洛韦钠水合物的化合物，其化学名为9-[[2-羟基-1-(羟甲基)乙氧基]甲基]鸟嘌呤钠二水合物，其分子式为C9H12N5O4Na·2H2O。这种水合物为白色结晶性粉末，不易吸潮，在水中溶解性很好，其溶解度大于50％，其抗病毒活性与更昔洛韦相当，毒性反应更低。作为医药制剂的原料药，用于制备针剂、滴眼剂和口服制剂等，以满足临床上的各种需要。
一种制备更昔洛韦钠水合物的方法将更昔洛韦溶于氢氧化钠溶液中，调节溶液的pH值10-14，在搅拌下加入含五个碳以下的单元醇或酮，放置，抽滤，用上述有机溶剂洗涤沉淀物，将所得沉淀于40-80℃减压干燥至恒重，得到的白色结晶性粉末即为更昔洛韦钠水合物。
根据本发明的技术方案，所述含五个碳以下的单元醇或酮为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮等其中的一种，也可以是其中的两种或五种的混合物。
这种更昔洛韦钠水合物具有更好的溶解性能，是一种理想的原料药，可用于制备针剂、滴眼剂和口服制剂等，以满足临床上的各种需要。医药上可用于治疗免疫功能下降并发的CMV感染症、巨细胞病毒性视网膜炎、疱疹病毒感染和乙型肝炎等。
本发明的药物水合物含有治疗有效量的上述分子式的化合物为活性成分，以及含有一种或多种药学上可接受的载体。
更昔洛韦钠水合物的性能试验1、体外抗菌试验采用文献所述方法[药学学报24(5)331，1989]，对按实施例一法制备的更昔洛韦钠二水合物的体外抗病毒活性进行试验，同时与市购的更昔洛韦(冻干品之内容物)进行比较，结果表明，本品及市购更昔洛韦在组织培养中对单纯疱疹病毒I型(HSV-1)KOS株抑制50％空斑形成的浓度(IC50)均为0.125μg/ml。即将更昔洛韦制备成更昔洛韦钠二水合物后对其抗病毒活性没有影响。2.溶解度试验取更昔洛韦钠二水合物12.5g，置25ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即可得到无色澄清的溶液，由此说明本发明的更昔洛韦钠在水中溶解性很好，其溶解度大于50％。而更昔洛韦在水中几乎不溶。3.吸潮试验取按本发明制备的更昔洛韦钠二水合物(实施例一的方法)和取按冷冻干燥法[美国专利4355032]制备的更昔洛韦钠约1g(各2份)，精密称量后，同时置75％和92.5％的干燥器中，定时取出称定重量，并计算吸潮率(吸潮率＝[(试验后样品重量-试验前样品重量)/试验前样品重量]×100％)，结果表明本法制备样品的吸潮率远低于按冷冻干燥法制备的样品。即本法制备的产品不易吸潮。4.纯度试验参照中国药典2000年版(二部)有关阿昔洛韦(第332页)检查项下的高效液相色谱条件及方法，同时对更昔洛韦原料药及用该原料药按不同的工艺(结晶和冻干)制备的钠盐进行检查，结果表明，按本法制备的更昔洛韦钠水合物中的杂质明显低于更昔洛韦原料药及用冻干法制备的钠盐，即由本法制备的产品的纯度更高。5.热失重及差热分析(见
图1，图2)取按本发明制备的样品(实施例一的方法)和取按冷冻干燥法[美国专利4355032]制备的样品同时进行热失重及差热分析。结果，本法制备的样品在80℃前无失重现象，即样品中无游离水或挥发性溶剂，80℃～120℃失重11.2％，这与样品中含2分子的结晶水的结果(理论值11.5％)一致，差热分析结果表明本品在90-110℃之间有吸热峰，说明样品中含有结晶水或结晶溶剂；而按冻干法制备的样品在100℃前均有少量的失重现象，即样品中含有少量的游离水，80℃～120℃失重1.7％，差热分析结果在100-120℃之间无吸热峰，说明样品中无结晶水或结晶溶剂。6.干燥失重及水分分析将本发明制备的样品(实施例一的方法)在105℃干燥至恒重，减失重量为11.6％；另按卡氏水分测定法测定其中的水分，水分测定结果为12.0％，两种结果一致。这表明样品中仅含有水分，不含其它溶剂。综合热失重、差热分析及元素分析结果，可以证明样品中含有2分子的结晶水与现有的更昔洛韦钠制备技术(美国专利4355032，用冷冻干燥法制备，不含结晶水)比较，本发明的优点是所制成的最终产物为更昔洛韦钠二水合物，不仅在水溶液中极易溶解，制备工艺简单，生产成本低廉，而且产品纯度较高，质量稳定，不易吸潮，容易保存，临床使用更为安全。
取更昔洛韦钠二水合物30g，加入适量的辅料(如淀粉、乳糖或聚乙烯吡咯烷酮等)制成100片，规格为300mg/片，供口服使用。实施例十二更昔洛韦钠胶囊的制备取更昔洛韦钠二水合物30g，加入适量的辅料(如淀粉、乳糖或聚乙烯吡咯烷酮等)混合均匀，装入100粒空心胶囊中，规格为300mg/粒，供口服使用。
权利要求
1.一种更昔洛韦钠水合物的化合物，其化学名为9-[[2-羟基-1-(羟甲基)乙氧基]甲基]鸟嘌呤钠二水合物，分子式为C9H12N5O4Na·2H2O。
2.一种更昔洛韦钠水合物的制备方法，该方法包括下列步骤将更昔洛韦溶于氢氧化钠溶液中，调节溶液的pH值10-14，在搅拌下加入低碳链的单元醇或酮，放置，抽滤，洗涤，将所得沉淀于40-80℃减压干燥至恒重，即为更昔洛韦钠水合物。
3.根据权利要求2所述的更昔洛韦钠水合物的制备方法，其特征在于所述的低碳链的单元醇或酮为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮其中的一种，也可以是其中的两种或六种以下的混合物。
4.权利要求1的更昔洛韦钠水合物作为原料药，加入药学上可接受的载体，制成注射剂、口服制剂、滴眼剂，用于治疗免疫功能下降并发的CMV感染症、巨细胞病毒性视网膜炎、疱疹病毒感染和乙型肝炎。
全文摘要
本发明公开了更昔洛韦钠水合物及制备方法和应用。其化学名为9－[[2－羟基－1－(羟甲基)乙氧基]甲基]鸟嘌呤钠二水合物,分子式为C
文档编号A61P27/00GK1342651SQ0113352
公开日2002年4月3日 申请日期2001年9月30日 优先权日2001年9月30日
发明者刘万忠, 糜志远 申请人:刘万忠, 糜志远