皮肤处理组合物的制作方法

专利名称：：皮肤处理组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及由被引入层状结构中的脂质组成的局部组合物，所述组合物防止结晶，用于使生物利用度最佳化和施用到人类皮肤。背景和现有技术皮肤是高度复杂的组织，充当对抗物理、化学和生物侵袭的保护者。它在对抗脱水的保护和体温控制中起关键作用(AShortTextbookofCosmetology,KFdePolo(Ed.)，VerlagflirchemischeIndustrie,H.ZiokowskiGmbH,Augsburg(D),1998)。这一屏障由作为表皮最外层的"角质层"提供。角质层是薄的惰性保水屏障，它既调节皮肤的含水量，又保护皮肤对抗外部影响。由于它的结构，它通常被比喻为砖墙，其中死亡的角质层细胞像砖一样嵌入脂质基质("灰浆")中(EliasPM,J.Invest,Dermatol.80(Suppll),44(1983))。该脂质混合物被组装成稠密填充的由神经酰胺、胆固醇和脂肪酸组成的层状结构。在文献中，根据所采用的提取和分析方法以及用于分析的皮肤的来源，提供了不同的皮肤脂质组合物。按重量计，这些脂质由大约47wt。/。的神经酰胺、24wt。/。的胆固醇、11wt。/。的游离脂肪酸和18wt%的胆固醇酯组成(RawlingsAV，Int.J.Cosmet.Sci.25,1-33(2003))。角质层的脂质环境是维持皮肤平衡的重要因素。由于年龄、健康或者环境条件，脂质组合物发生变化，导致屏障功能减弱(Rawlings,A.V.等,J.Invest.De画tol.103,731-740(1994);MottaS;ArchDermatol.1994;130,452-456;Choi等，JInvestDermatol.2005Mar.,124(3),587-595)。由于局部施用皮肤护理产品能够补充角质层脂质的低水平，这些发现导致了神经酰胺结合胆固醇和脂肪酸是这些产品的有价值的组分的概念。在文献中，已公知局部施用含有神经酰胺、脂肪酸和胆固醇的脂质混合物改善处于各种次优情况下的皮肤的机能，例如恢复慢性老化的皮肤的屏障(Zettersten等，JAmAcadDermatol.1997Sep.,37，403-408)或恢复心理应激的(psychologicallystressed)皮肤的屏障(Choi等，JInvestDermatol.2005Mar.,124(3)，587-595)，或者改善接触性皮炎中皮肤的屏障性能和临床状况(Beradesca等，ContactDermatitis,2001，45,280-285)。EP0644764(Elias等)描述了由酰基神经酰胺、神经酰胺或葡糖苷酰鞘氨醇与胆固醇和/或脂肪酸一起组成的特定脂质混合物，用于表皮保湿和修复屏障功能。本发明涉及表现为过度增殖和屏障功能破坏的皮肤疾病的治疗。文献中已描述了短链神经酰胺对角质形成细胞增殖和分化的活性(Pillai等.JInvestDermatol.Symp.Pro，ceed.l,39-43)。US5578641(Jackson等)描述了局部施用一种或多种神经酰胺途径中间体或前体用于补充表皮中皮肤自有的神经酰胺产生途径。所列出的结构包括游离类鞘氨醇基及其N-酰基衍生的具有1-10个原子的碳链长度的神经酰胺。本发明涉及干性和/或(光)损伤的皮肤的治疗，用于减轻或延迟皱纹形成。EP0975325(Lambers)描述了包含游离类鞘氨醇基和神经酰胺的组合的组合物，所述组合显示对脂质屏障功能的积极协同效应。膜双层结构的物理构造对有效的皮肤屏障是关键的，并且这是由在紧密填充的正交构型中的脂质薄层装置提供的。已经对角质层(SC)脂质组装进行了详细的研究，证明是所谓的"三明治模型"(Bo西stmJ等，SkinPharmacol.Appl.SkinPhysiol.14，52-62(2001))。通过电子显微镜术和X射线衍射观察SC脂质为宽/窄/宽交替顺序的双层，表现为被具有流动性区域的窄的中央脂质层分开的两个具有晶体结构的宽的脂质层。角质层脂质神经酰胺、胆固醇和脂肪酸用于局部施用的最佳比率为1:1:1(摩尔比)。体内角质层脂质的结构构造可以通过用明确限定的合成神经酰胺1、2、3和9制备的脂质混合物来模仿(deJager等，J.LipidRes.2005Dec.，46(12)，2649-2656)。使用更近期的神经酰胺分类的命名系统(letteringsystem)(Motta等.BBA，1993,1182,147-151)，这些神经酰胺分别被称作Cer(酰胺)EOS、CerNS、CerNP禾口CerEOP。尽管已知神经酰胺在皮肤病学上的重要性，但是以稳定的方法将神经酰胺引入到化妆制剂中仍是富有挑战性的目标。在这一方面，稳定是指不但所述制剂是物理上稳定的，而且神经酰胺还不从这些制剂中结晶出来。已有出版物解释如何可将神经酰胺包含在化妆制剂中并避免这种结晶现象(例如T.Dietz,P.Hameyer，SC)FW-Journal(5),2-9(2003))。这些研究显示，以神经酰胺3(NS)为例，至多有lwt。/。的这种神经酰胺可以被包含在化妆用水包油乳剂中而没有结晶。已指出，作为成功配制神经酰胺的关键步骤，必须在第一加工步骤中将所述神经酰胺溶于油相。为实现这点，所述油相必须加热到90°C。不幸的是，由于可获得的加工设备的限制或由于制剂中温度敏感性成分导致的限制，这样的加工对许多种化妆制剂来说是不可能的。还由于生态和经济(更长的加工，加热的成本)原因，这样的加工方法也不是最佳的。此外，在Dietz的论文中也已描述以稳定的方法将神经酰胺3(CerNS)包含进油包水乳剂中的所有尝试都失败了。在室温下储存几天后，即使这些制剂中的神经酰胺浓度非常低(0.1wt%)，但所有的制剂中仍出现了神经酰胺3(CerNS)结晶。神经酰胺稳定地包含在制剂中恰好受水包油乳剂的限制，对化妆品配制者是重大的限制，因为已知水包油乳剂保湿的益处，特别是对干性皮肤。此外，将具有长于18个碳原子的N-酰基侧链的神经酰胺稳定地包含进制剂中更具挑战性，因为这些长链神经酰胺更容易结晶。然而，为了提供能够模仿皮肤等同的层状结构的神经酰胺/胆固醇/脂肪酸混合物，Bouwstra和她的小组证明特别需要这样的长链神经酰胺(Bouwstra,J.A等J丄ipidResearch1999，39,186-196;Bouwstra,J.A.等J.Invest.Dermatol.2002,118,606-617;deJager,M.W.等Chem.Phys.Lipids2003，124，123-134)。由于所有这些原因，需要向化妆品和药物配制者提供这样的组合物，所述组合物能够1)模仿皮肤等同的层状结构，包含长链神经酰胺(长于18个碳原子的N-酰基侧链),而且当储存时在所述组合物中没有神经酰胺结晶，2)被容易地引入到制剂中而不必将油相或水相加热到超过4(TC的温度。因此，所述组合物需要在室温下是液体，并且应该与阴离子性、两性或阳离子性成分没有相容性问题，3)使长链神经酰胺稳定地包含在水包油乳剂以及油包水乳剂中。在两类乳剂体系中，所述组合物在储存时应能防止神经酰胺重结晶。令人惊讶地发现，全部三个目标都可以通过适当地设计基于非离子型亲水性乳化剂、稠度增强剂、包含中链和长链神经酰胺的特定神经酰胺混合物、脂肪酸和胆固醇的皮肤处理组合物来实现。该胆固醇可以是得自动物的、由微生物产生的、具有植物来源或由得自植物的材料开始合成的。此外，令人惊奇地发现，包含短链神经酰胺(C4-C8垸基链)不改变所述层状脂质构造。然而，这种包含导致皮肤中神经酰胺的产生增加。因此，当将所述化妆组合物施用到皮肤时，所述短链神经酰胺令人惊奇地充当调节剂。因此，本发明对应包含以下(所有百分比作为Wtn/。提供)的液态和可泵的皮肤处理组合物A)0,1-10wt%、优选0.2-8wt%、特别优选0.5-5wt。/。的由以下组成的混合物Al)10-80wt。/。的神经酰胺，或10-80wt。/。的至少两种祌经酰胺的混合物，条件是这些神经酰胺中至少一种包含具有>18个碳原子的长垸基、烯基或酰基侧链，并且小于40wt。/。具有大于26个碳原子的侧链，A2)10-45wt。/o的胆固醇，A3)10-45wt。/。的游离脂肪酸(C12-C30烷基、烯基、二烯基、三烯基、多烯基(alkapolyenyl)链或它们的组合；B)0.S-10wt。/。、优选l-8wt。/。、特别优选4-6wt。/。的混合HLB值为12-19的非离子型乳化剂或非离子型乳化剂混合物；C)240wtQ/。的7jC，和任选的；D)0.1-10wt°/。、优选0.1-6wt%、特别优选1-5wt。/。的稠度增强剂，例如硬脂酸甘油酯或C16-C22链烷醇，和任选的；E)助剂和添加剂；条件是A)-E)必须总计为100%(wt/wt)。本发明混合物的主要优点是1)在室温即大约20。C-30。C下，具有液态和可泵/可倾倒条件，并且2)在-5。C-40。C的温度下储存长达1年，没有出现神经酰胺结晶，并且3)可以容易地被引入化妆制剂中而不必将油相或水相加热到超过40°C的温度，而且未出现与阴离子性、两性或阳离子性成分的不相容效应，并且4)通过防止神经酰胺在于5°C-40°C的温度下储存长达1年时在这些制剂中重结晶，使所述长链神经酰胺能稳定地包含在水包油以及油包水乳剂中，5)通过防止神经酰胺在于5°C-40°C的温度下储存长达1年时在这些制剂中重结晶，使能模仿皮肤等同的层状结构的特定神经酰胺混合物能稳定地包含在水包油以及油包水乳剂中，6)允许向这些特定神经酰胺混合物中添加短链神经酰胺而不会损失任何的上述优点。在本发明优选的实施方案中，所述皮肤处理组合物包含0.5-5wt。/。的神经酰胺/胆固醇/游离脂肪酸混合物A)和4-6wt。/。的混合HLB值为12-19的非离子型乳化剂或非离子型乳化剂混合物，以及1-5wt。/。的稠度增强剂如硬脂酸甘油酯或C16-C22链烷醇和任选的助剂和添加剂，并用水加至总计100%(wt/wt)。混合物A1)中存在的神经酰胺由以下组成1)具有式1的通式结构的鞘氨醇碱(sphingoidbase)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>A是-CH2-CHr、-CH-CH-或-C(H)0H-CH2-，并且R是具有10-22个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基可任选地包含一个或多个双键和/或可任选地用一个或多个羟基取代。优选地，R是具有12-18个碳原子的直链烷基或与具有11-17个碳原子的直链烷基偶联的C(H)OH。最优选A和R组合是植物鞘氨醇(P)、鞘氨醇(S)、6-羟基鞘氨醇(H)和二氢鞘氨醇(Sa)。以上鞘氨醇碱经酰胺键与式2的脂肪酸(羟基和非羟基脂肪酸)偶联R,是包含1-55个、优选3-50个、更优选5-44个碳原子的直链或支链垸基链。所述烷基链可以插入氧原子或内酯基团；最终可以包含一个或多个双键，并且最终可以由一个或多个羟基或皮肤等同的神经酰胺取代。所述皮肤等同的神经酰胺是具有上述组成、但具有与存在于哺乳动物皮肤中的天然神经酰胺相同的立体构型的神经酰胺，或者是天然神经酰胺。所述天然神经酰胺是具有上述组成、提取自哺乳动物皮肤并且在所述提取过程中维持其原始立体构型的神经酰胺、或其组合。在本发明优选的实施方案中，所述神经酰胺/胆固醇/游离脂肪酸混合物A包含天然或皮肤等同的神经酰胺Al)的组合，所述Al)由以下组成Ala)含量〉30wt。/。的具有长烷基、烯基或酰基链(>C18)的神经酰胺，而且极长链(^C27)酰基神经酰胺的含量应不超过40wt。/。；Alb)含量为l-30wt。/。的具有短烷基链(C4-C8)的神经酰胺。在本发明组合物中存在的混合物A1)优选由以下组成-至少两种具有长(指大于18个碳原子)烷基、烯基或酰基侧链的神经酰胺的组合；-这些神经酰胺中至少一种应为具有20-26个碳原子链长的神经酰胺NS、NP、NH，而且应构成至少40wt。/。的混合物Al);-酰基神经酰胺例如神经酰胺EOS、EOP、EOH应以不超过混合物Al)的40wt。/。存在；-衍生自神经酰胺的鞘氨醇、6-羟基鞘氨醇和植物鞘氨醇的部分可由它们的二氢鞘氨醇衍生的等效物交换；-任选地，可以将中等侧链长度(16-18个碳原子)的神经酰胺添加到混合物Al)中，其最大值为30wt%;-任选地，可以将l)短侧链长度(4-8个碳原子)的神经酰胺或2)具有2个碳原子的侧链的类鞘氨醇基和/或神经酰胺添加到混合物Al)中。这样的最大值分别为30wt%(l)和15wt%(2)。在本发明更优选的实施方案中，所述神经酰胺/她P醇/游离脂肪酸混合物A包含天然或皮肤等同的神经酰胺Al的特定组合，所述Al能够模仿皮肤等同的层状结构(以下称作Allam)。为此目的，神经酰胺混合物A1^应由至少3种、但优选4种天然或皮肤等同的神经酰胺组成-8-35wt%、优选9-15wtn/。的一种或两种具有^27个碳原子的侧链的酰基神经酰胺，其中至多45%的总酰基神经酰胺可以是神经酰胺9-210wt%、优选25-40wt。/。的至少一种鞘氨醇系神经酰胺NS或AS，-210wt%、优选25-40wt。/。的至少一种植物鞘氨醇系神经酰胺NP或AP，优选神经酰胺3(CerNS)，任选地可以添加至多30wtn/。的具有短垸基侧链(C4-C8)的天然或皮肤等同的神经酰胺。能够模仿皮肤等同的层状结构的混合物Allam的最优选的组合物由以下组成-50-70wt。/。的比率为45/55的神经酰胺NS+神经酰胺NP。两者均具有20-26个碳原子的侧链长度。至多20wtM的所述NS+NP可以由具有类似侧链长度的神经酰胺NH代替；-14-20wt。/。的比率为6/4的神经酰胺EOS+神经酰胺EOP。两者均具有27-32个碳原子的侧链长度。至多20w^/。的所述EOS+EOP可以由具有类似侧链长度的神经酰胺EOH代替；-210wt%、优选15wt。/。的具有16-18个碳原子的中等侧链长度的神经酰胺NP。大约30wt。/。的所述神经酰胺NP.訂以由其鞘氨醇[NS]、6-OH鞘氨醇[NH]或二氢鞘氨醇[NSa]系等效物代替；-20wt%、优选10wt。/。的具有16-24个碳原子的侧链长度的神经酰胺AP。大约30wt。/。的所述神经酰胺NP可以由其鞘氨醇[NS]、6-OH鞘氨醇[NH]或二氢鞘氨醇[NSa]系等效物代替;'.-可以任选地向所述Al混合物添加大约10wt。/。的比率为1/1的短链(4-8个碳原子的侧链)神经酰胺NS+NP。至多20wt。/o的所述NS+NP可以由具有类似侧链长度的神经酰胺NH或NSa代替。当使用该任选项时，Akm.中所述中链和长链神经酰胺的剂量按比例减少。本发明组合物中存在的游离脂肪酸A3)优选由具有C12-C30、最优选C18-C26的烷基链、烯基链、二烯基链、三烯基链、多烯基链或它们的组合组成。在本发明优选的实施方案中，山嵛酸(C22)用作游离脂肪酸组分A3)。本发明组合物中存在的非离子型乳化剂或乳化剂混合物B)包含来自下列化合物中的至少一种-由2-30mol环氧乙烷和/或0-50mol环氧丙烷加至具有8-22个碳原子的直链脂肪醇、具有12-22个碳原子的脂肪酸和在垸基中具有8-15个碳原子的垸基酚的加成产物；-l-30mol环氧乙烷加至甘油的加成产物的Q2,脂肪酸一酯或二酯；-具有6-22个碳原子的饱和与不饱和脂肪酸的甘油一酯和二酯以及山梨聚糖一酯和二酯及其环氧乙垸加成产物；-在烷基中具有8-22个碳原子的烷基一糖苷或寡糖苷及其环氧乙垸加成产物；-由2-200mol环氧乙烷加至蓖麻油禾n/或氢化蓖麻油的加成产物；-基于直链、支链、不饱和或饱和(:6.22-脂肪酸，蓖麻油酸和12-羟基硬脂酸和甘油、聚甘油、季戊四醇、二季戊四醇、糖醇(例如山梨糖醇)、烷基糖苷(例如甲基葡糖苷、丁基葡糖苷、月桂基葡糖苷)和聚葡糖苷(例如纤维素)的偏酯。在此，优选使用甘油、聚甘油和山梨糖醇的偏酯。它们是例如月桂酸甘油酯、聚甘油-4月桂酸酯(Polyglyceryl-4Laurate)和失水山梨糖醇月桂酸酯；-一、二和三烷基磷酸酯；.-根据DE1165574中的季戊四醇、脂肪酸、柠檬酸和脂肪醇的混合酯和/或具有6-22个碳原子的脂肪酸、甲基葡萄糖和多元醇优选甘油或聚甘油的混合酯。本发明组合物中存在的非离子型乳化剂或乳化剂混合物B)优选由具有12-19、最优选14-18的总HLB值的非离子型乙氧基化的乳化剂或非离子型乙氧基化的乳化剂的混合物组成。乙氧基化的乳化剂Ei的HLB值通常由以下公式(l)计算(1)肌5,=&其中Ei是所述乙氧基化的乳化剂i中环氧乙垸基团的重量百分比。当使用乳化剂混合物时，总HLB值(HLB混合物)计算为由以下公式(2)得出的简单的线性质量加权平均值。(2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中(mi/m"为所述乳化剂i的质量分数。这种非离子乳化剂和乳化剂混合物HLB值的的计算是基于Griffms推导出的经验方程(W.C.Griffin，J.Soc.Cosmet.Chem.,1949，1,311和W.C.Griffin,LSoc.Cosmet.Chem.,1954,5，249)。HLB值的其他算法在多种关于乳剂科学的教科书中有总结(例如B.P.Binks(编辑)，ModernAspectsofEmulsionScience,TheRoyalSocietyRoyalSocietyofChemistry,Cambridge,1998)。在本发明优选的实施方案中，鲸蜡硬脂醇聚醚-25(HLB=16.2)用作亲水性非离子型乳化剂组分B)。化妆品和药物应用中常规的并且本领域的技术人员已知的所有助剂和添加剂都可用作本发明的助剂和添加剂G。这些包括例如附加的稠度调节剂、增稠剂、蜡、UV光保护过滤剂、抗氧化剂、助7JC溶剂、防腐剂、芳香油、染料和附加的生物源活性成分，例如在DE102005011785.6中所述。如上所述，所述液态和可泵的皮肤处理组合物可以容易地在冷加工中被引入到化妆品、皮肤病用或药用的制剂中。所述化妆品或皮肤病用的制剂可以是水溶液剂、油包水(W/0)乳剂、水包油(0/W)乳剂、水凝胶或水-醇凝胶、湿巾或气雾剂。在需要热加工以制备期望的制剂类型例如固体条状物或含蜡乳剂的情况下，所述液态和可泵的皮肤处理组合物也可以用于这类热加工。所述化妆品或皮肤病用制剂优选是包含相对于整个制剂重量的1-50wtM的油相和47wt。/。至〈99wt。/。水的W/0或0/W乳剂。所述油相可以包含本领域技术人员已知的所有类型的化妆品润肤剂。所述乳剂通过本领域的技术人员己知的所有类型的乳化剂、稳定聚合物和增稠剂来被稳定化。所述润肤剂、乳化剂稳定聚合物和增稠剂的例子在DE102005011785.6中有描述。因此，本发明还提供化妆品、皮肤病用或药用的制剂，所述制剂包含含有神经酰胺的本发明的皮肤处理组合物。在本发明的实施方案中，所述皮肤处理组合物以0.001-20wt。/。的有效量包含在局部皮肤处理制剂中。在本发明优选的实施方案中，为了以最小的成本使益处最大化，所述皮肤处理组合物以0.05-10wt。/。的有效量包含在局部皮肤处理制剂中。除了所述皮肤处理组合物，也可以包含其它的特定有益皮肤的活性剂，例如抗老化活性剂、保湿剂、遮光剂、皮肤光亮剂、皮肤晒黑剂(skintanningagent)。典型的其它生物活性化合物是-维生素及其衍生物，例如生育酚、抗坏血酸、烟酰胺、视黄醇、泛醇；-抗氧化剂，例如a-硫辛酸、辅酶QIO、艾地苯醌、多酚、黄酮、二苯乙烯(stilbens)、羟基二苯乙烯、氧杂蒽酮或异黄酮；-抗炎剂，例如没药醇、尿囊素、植三醇(phytantriol)、植物鞘氨醇、鞘氨醇；-保湿剂、氨基酸、透明质酸、聚谷氨酸、三甲基甘氨酸、肌醇、焦谷氨酸、牛磺酸、胍和羟酸；-抗老化活性剂，例如肽、改性肽(modifiedpeptides)、蛋白质水解产物、溶血磷脂质、卩-葡聚糖、肌酸、a羟酸、p羟酸、植物提取物或微生物提取物；-抗脂肪团剂(anti-cdluliteagent)，例如咖啡因或肉碱；-皮肤增白剂，例如曲酸、熊果甙、维生素C和衍生物、氢醌、肌酐;-皮肤晒黑剂，例如二羟基丙酮、赤藓酮糖或N-乙酰基酪氨酸。此外，可以使用化妆品和药物应用中常规的并且本领域的技术人员已知的助剂和添加剂。这些包括，例如，辅助乳化剂、稠度调节剂、增稠剂、蜡、有机和无机的UV过滤剂、颜料、缓沖剂、助水溶剂、除臭剂和止汗活性成分、驱虫剂、抗氧化剂、自晒黑剂(sdf-tanningagent)、防腐剂、芳香油和染料(例如在DE102005011785.6中所述)。除了局部皮肤治疗制剂之外，所述皮肤处理组合物还可以被引入毛发护理制剂(如香波和调理剂)，它在其中可以显示对头皮机能的刺激效应。因此，本发明的另一个实施方案是所述液态和可泵的皮肤处理组合物用于毛发护理应用的用途。本发明的液态和可泵的皮肤处理组合物还可以用于所谓的"清洗掉(wash-off)"产品，例如，沐浴露制剂或者沐浴或淋浴凝胶。因此，本发明的另一个实施方案是所述液态和可泵的皮肤护理处理在"清洗掉"应用中的用途。为制备包含本发明的液态和可泵的皮肤处理组合物的制剂，可以使用制备这样的制剂的常用方法。包含本发明的皮肤处理组令物的制剂可以用任何适当的方法包装，例如以常规方法包装在罐、瓶、管、滚珠(roll-ball)等等中。伴随着时间的推移(慢性老化、皮肤病症、激素变化)，由于环境的侵袭(风、空调、集中供暖、污染、日光照射等等)，皮肤易于衰退。这些因素导致皮肤机能降低，所述因素尤其通过干燥、粗糙和僵硬的皮肤来表现自己。这些影响是可以在体内通过参数如皮肤水分(皮肤水分含量测定仪(corneometer)测量)、屏障功能(经表皮水分损失测量)或弹性(皮肤弹性仪(cutometer)测量)来观察的。伴随着所述生理上可观察得到的参数，还有涉及分子水平的方法-参与皮肤屏障的结构性和酶性组分(例如抗角蛋白微丝聚集蛋白(Fillagrin)、兜甲蛋白、外皮蛋白、谷氨酰胺转移酶)的分化和形成的基因的表达；-参与所述屏障的脂质组分、尤其是鞘脂的生物合成(例如丝氨酸-棕榈酰转移酶和葡糖基-神经酰胺转移酶)的基因的表达；-负责形成紧密连接(如活的表皮和角化的角质层之间的分离层(例如Claudin-l))和活的表皮层中的水转运(例如水通道蛋白-3)的基因的表达。治疗或延迟可见的老化征象并且提高环境防护的化妆产品应增加上述基因的表达标记物，导致典型的皮肤机能参数的可测量的改善。皮肤病学研究显示，施用包含所述皮肤处理组合物的化妆品制剂表现出这些表达标记物的这种显著增加。以下例示性乳剂用于更详细地说明本发明的主题，而不是将本发明限制到这些实施例。所有实施例中的浓度数据都作为wt。/。提供。液态和可泵的皮肤处理组合物的实施例实施例STC1-10说明本发明的液态、可泵的皮肤处理组合物。所述皮肤处理组合物通过根据存在的神经酰胺将油相加热到90-12(TC(为了高于所配制(dosed)的神经酰胺的熔点)，并将水相加热到90。C来制备。然后，将两相合并，进行短时间地均质化。获得可以容易地被引入例如化妆品制剂的液态和可泵的皮肤处理组合物。STC1STC2STC3STC4STC5油相鲸蜡硬脂醇聚醚-256.00%5.00%4.00%6.00%楊％硬脂酸甘油酯2.00%2.00%十八垸醇2.00%3.00%2.00%2.00%2.00%山嵛酸0.51%0.51%0.51%0.77%077%胆固醇3)0.50%0.50%0.50%0.75%0.75%神经酰胺l(EOS)C27.324)0.094%0.094%0.094%0.142%0.142%神经酰胺9(EOP)C27.324)0.058%0.058%0.058%0.088%0.088%神经酰胺2(NS)C22"0.276%0.276%0.276%0.414%0.414%神经酰胺3(NP)C225)0.329%0.329%0.329%0.494%0.494%神经酰胺3(NP)d65)0.154%0.154%0.154%0.231%0.231%18神经酰胺6(AP)C185)0.089%0.089%0扁％0.134%0.134%神经酰胺3(NP)C65)[=1>己酰基植物鞘氨醇]0.05%0,05%0.05%0.05%0.05%神经酰胺2(NS)C65)[=n—己酰基鞘氨醇]0.05%0.05o/o0.05%0.05%0.05%Oxynex⑧LM')0.10%0.10%0.10%0.10%0.10%水相丙三醇3.00%3.00o/o3.00%3.00%3.00%EuxylK3002)1.00%1.00%1.00%1.00%1.00%水加至100%加至100%加至100%加至100%加至100%稠度稀的液体稀的液体液体稀的液体液体结晶无无无无无稳定性稳定稳定稳定稳定稳定"Oxynex⑧LM(Merck):或者其它抗氧化剂混合物2)EuxylK300(Schiilke&Mayr):防腐剂混合物3)动物或植物系胆固醇4)C27.32指具有27-32个碳原子长度的脂肪酸侧链5)Cn指具有大约n个碳原子长度的脂肪酸链STC6STC7STC8STC9STC10油相鲸蜡硬脂醇聚醚-256.00%6.00%5.00%4.00%6.00%硬脂酸甘油酯2.00%十八烷醇2.00%2.00%3.00%2.00%2.00%山嵛酸0.51%0.51%0.51%0.51%0.77%胆固醇0.15%0.30%0.30%0.15%0.23%神经酰胺l(EOS)C27.324)0.094%0.094%0.094%0.094%0.142%神经酰胺9(EOP)C27-32"0.058%0.058%0.058%0.058%0.088%神经酰胺2(NS)C225)0.276%0.276%0.276%0.276%0.414%19神经酰胺3(NP)C22"0.329%0.329%0.329%0.329%0.494%神经酰胺3(NP)C,65)0.154%0.154%0.154%0.154%0.231%神经酰胺6(AP)C,85)0.089%0.089%0,089%0.089%0.134%神经酰胺3(NP)C65)[=11-己酰基植物鞘氨醇]0.05%0.05%0.05%0.05%0.05%神经酰胺2(NS)C65)[=11-己酰基鞘氨醇]0.05%0.05%0.05%0.05%0.05%OxynexLMu0.10%0.10%0.10%0.10%0.100/o水相丙三醇3.00%3.00%3.00%3.00%3.00%EuxylK3002)1.00%1.00%1.00%1.00%1.00%水加至100%加至100%加至100%加至100%加至100%稠度稀的液体稀的液体稀的液体稀的液体液体结晶无无.无无无稳定性稳定稳定稳定稳定稳定所有组合物在-5至40°C的温度下至少稳定达一年。在这段时间内对于所有的测试温度，未见有神经酰胺结晶。这说明了所述皮肤处理组合物的良好的储存稳定性。.能模仿皮肤等同的层状结构的神经酰胺/胆固醇/游离脂肪酸混合物的实施例小角度X射线衍射(SAXD)实验的材料和方法概述方法SAXD衍射研究所用的所有方法来自Bomvstra教授和她的小组的著作(deJager等，J.LipidRes.2004,45，923—932;deJager等，J.LipidRes.2005,46,2649-2656)。Allam混合物组成[长链+中链神经酰胺总计100%]天然神经酰胺猪CER(l-6)混合物，组成符合Bouwstra等,J,LipidRes.,1998,39，20186-196。(请注意组成以mol。/。计，而不是wt。/。)人Cer混合物，组成符合:Bouwstm等，J.Invest.DermatoL，2002,118，606-617。(请注意组成以moP/。计，而不是wt。/cO皮肤等同的神经酰胺SynthCERII,，组成以mol。/o计(DeJager等，J.LipidRes.2005，46，2649-2656)神经酰胺1(C3。)15;神经酰胺2(C24)51;神经酰胺3(C24)16;神经酰胺3(d6)9;神经酰胺4(C24)4;神经酰胺6(C24)5SynthCERII2，组成以mol。/。计(DeJager等，J.LipidRes.2005,46，2649-2656)神经酰胺1(C3。)10;神经酰胺9(C3。)5;神经酰胺2(C24)51;神经酰胺3(C24)16;神经酰胺3(C,6)9;神经酰胺4(C24)4;神经酰胺6(C24)5<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>4)(:27.32指具有27-32个碳原子长度的脂肪酸侧链5)Cn指具有大约n个碳原子长度的脂肪酸链A2胆固醇组合物胆固醇如果没有另外明确地说明，使用的是动物系胆固醇HP，其由Solvay.Pharmaceuticals,Veenendaal提供。植物源的半合成胆固醇由DegussaCareSpecialties提供的植物胆固醇，或由Sigma提供的Syntechol。A3游离脂肪酸游离脂肪酸(FFA)混合物，其组成符合(deJager等,J.LipidRes,2004，45，923-932;将分别为1.3、3.3、6.7、41.7、5.4、36.8和4.7wt。/。的脂肪酸C16:0、C18:0、C20:0、C22:0、C23:0、C24:0禾口C26:0混合;FFA，如上的亚油酸，但C23:0由亚油酸代替；FFA，如上的花生四烯酸，但C23:0由花生四烯酸代替。山嵛酸fC16-C241植物源游离脂肪酸混合物，其主要包含山嵛酸(±85mol%)。另外存在C16:0、C18:0、C20:0、C21:0、C23:0禾口C24:0。用于SAXD衍射的混合物的制备用上述神经酰胺混合物制备样品。如果没有另外明确地说明，将CER混合物与胆固醇和游离脂肪酸以等摩尔比混合。合并溶于氯仿:甲醇(2:1)的适当量的个别脂质，以得到大约1.5mg总重的混合物在期望的组合物中，所述组合物具有7mg/ml的总脂质浓度。使用CamagLinomatIV将所述脂质混合物施加到云母上。这在连续的氮气流下以4.3pl/min的速度完成。在65°C的适当温度下将所述样品平衡10min，然后用pH5.0的乙酸盐缓冲液水合。最后，在-20。C至室温下，通过10个连续的冻融循环将所述样品均质化。小角度X射线衍射(SAXD)所有测量者卩是在EuropeanSynchrotronRadiationFacilityESRF，Grenoble)使用实验站(station)BM26B完成的。X射线波长和样品-检测器距22离分别为1.24A和1.7m。用二维多线充气平面检测器收集衍射数据。该检测器的空间标定使用山嵛酸银完成。将所述样品放置在具有云母窗的温度控制的试样架中。在室温下在10min的期间内获取所述脂质混合物的衍射图。小角度X射线衍射提供关于样品中较大结构单位的信息，即层状相的层间距(repeatdistance)。测量散射强度I(以任意单位)作为散射向量q(以nm倒数计)的函数。后者定义为《=r^w/"0/;i，其中0为散射角，义为波长。由一系列等距峰的位置(g)，使用方程"-2mr/^("为衍射峰的序号)计算层状相的周期或A间距。实施例1SAXD图，其中Al为SynthCerIIJ昆合物[图l]和Scer6混合物[图2]恰如Bouwstra教授和她的小组所公布的，SynthCerII!和Scer6显示出与人Cer混合物和猪Cer[l-6]混合物相似的SAXD图。比较图l和图2。实施例2SAXD图，其中A11^混合物为Scer6Scer6+10%短链神经酰胺NS+NPScer6FFA亚油酸所述SAXD图显示，层状LPP和SPP结构的形成未受加入短链神经酰胺的影响。尽管脂肪酸混合物中存在亚油酸，但仍然形成LPP和SPP结构。对于花生四烯酸也是如此(未显示)。比较图3。化妆用皮肤护理制剂的实施例这些实施例说明所述皮肤处理组合物(STC1、STC2和STC4)容易用于化妆用皮肤处理制剂的制备。所述皮肤处理组合物可在室温下加至水相。根据加工，所述水相可在室温下加工，或可将它将热到例如80°C。因此，所述皮肤处理组合物可用于O/W乳剂(制剂1-4和5-8)的冷加工和热加工以及W/0乳剂(制剂9-12)的加工。成功地试验了所有制剂在-5。C至40°C的温度下至少6个月、以及在45°C下3个月的稳定性。在室温至-15。C下、在3个冻融循环中，成功地试验了冷冻稳定性。制剂例l-4(冷加工的0/W乳剂)方法将相A和B在室温下合并，将乳剂均质化。然后添加其他相。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>"ABIL吸Care85(Degusssa)4)TEGOCareLTP(Degussa)5)卡波姆分散体1由分散在乙基己基棕榈酸酯中的10%TEGO'Carbomer140(Degussa)和10%TEGOCarbomer141(Degussa)组成6)卡波姆分散体2由分散在乙基己基硬脂酸酯中的15%TEGOCarbomer141(Degussa)组成7)卡波姆分散体3由分散在乙基己基棕榈酸酯中的10%TEGOCarbomer140(Degussa)和10°/。TEGOCarbomer341ER(Degussa)组成8)Sepigel305(Seppic)制剂例5-8(热加工的O/W乳剂)方法将相A)和B)分别加热到大约80。C。在搅拌下将相A)添加到相B)，然后均质化。将乳剂冷却至60°C并添加相C)，将乳剂短时间均质化。所有的其他相在低于40°C添加。5678A(油相)双PEG/PPG-16/16PEG/PPG-16/16聚二甲基硅氧垸，辛酸/癸酸甘油三酯3)1.00%鲸蜡硬脂醇聚醚-251.00%聚甘油基-3甲基葡萄糖二硬脂酸酯9)3.00%甘油硬脂酸酯柠檬酸酯1Q)1.50%鲸蜡硬脂醇聚醚-15，硬脂酸甘油酯2.50%硬脂酸甘油酯5.00%0.50%十八烷醇2.00%1,00%1.00%乙基己基棕榈酸酯6.00%4.00%5.00%二乙基己基碳酸酯6.00%12.00%6.00%辛酸/癸酸甘油三酯6.00%3,00%棕榈酸异丙酯2.50%乙基己基硬脂酸酯5.20%十六烷基蓖麻醇酸酯3.00%异十六烷基棕榈酸酯2.00%聚二甲基硅氧垸0.50%醋酸生育酚0.50%B(水相)皮肤处理组合物1(STC1)5.00%5.00%皮肤处理组合物4(STC4)5.00%5.00%水66.30%66.60%75,10%76.40%丙三醇3.00%3,00%3.00%3.00%泛醇0.50%C卡波姆分散体412)0.50%1.00%卡波姆分散体513)1.00%1.00%26D氢氧化铀(10%在水中)0.20%0.40%0.40%0.40%z防腐剂，香料适量适量适量适量稠度乳膏乳膏洗剂低粘性洗剂TEGO*Care450(Degusssa))AXOLC62(Degussa))TEGOCare215(Degusssa)〗卡波姆分散体4由分散在棕榈酸异丙酯中的20%TEGOCarbomer134(Degussa)组成13)卡波姆分散体5由分散在乙基己基棕榈酸酯中的20%TEGO'Carbomer141(Degussa)组成制剂例9-12(W/0乳剂)方法将相A)加热到大约80°C。搅拌下添加B)，然后均质化。将乳剂冷却至30°C，并再将相C)短时间均质化。9101112A(油相)聚甘油基-4二异硬脂酸酯/聚甘油基-4多羟基硬脂酸酯/聚甘油基-4癸二酸酯")3.00%2.00%3.00%二异硬脂酰基聚甘油基-3二聚亚油酸酉旨(DiisostearoylPolyglyceryl-3DimerDilinoleate)15)1.00%鲸蜡基PEG/PPG-10/1聚二甲基硅氧烷16)2.00%微晶蜡0.10%0.10%0.10%0.50%氢化蓖麻油0.10%0.10%0.10%0.50%27二乙基己基碳酸酯7.00%7.00%三异硬脂精(Triisostearin)3.00%环聚甲基硅氧垸(Cylcoemethicone)7.00%C12-15烷基苯甲酸酯7.00%辛酸/癸酸甘油三酯6.80%矿月旨(paraffinumperliquidum)(30mPas)8.90%10.50%乙基己基棕榈酸酯8.90%10.50%B(水相)皮肤处理组合物1(STC1)5.00%5.00%皮肤处理组合物2(STC4)2.00%2.00%水69.80%69.50%72.50%67.50%丙三醇3.00%3.00%3.00%3.00%肌酸1.00%七水硫酸镁1.00%1.50%1.50%氯化钠0.50%Z防腐剂，香料适量适量适量适量稠度洗剂洗剂洗剂洗剂13)ISOLANGPS(Degusssa)14)ISOLANPDI(Degusssa)15)ABILEM卯(Degusssa)28权利要求1、液态和可泵的皮肤处理组合物，其包含A)0.1-10wt％的由以下组成的混合物A1)10-80wt％的至少两种神经酰胺的混合物，条件是这些神经酰胺中至少一种包含具有20-26个碳原子的长烷基、烯基或酰基侧链，并且小于40wt％具有大于26个碳原子的侧链；A2)10-45wt％的胆固醇；该胆固醇可以是得自动物的、由微生物产生的、具有植物来源或者由得自植物或由微生物产生的原料开始合成的；A3)10-45wt％的游离脂肪酸(C12-C30烷基-、烯基、二烯基、三烯基、多烯基链或它们的组合)；B)0.5-10wt％的混合HLB值为12-19的非离子型乳化剂或非离子型乳化剂混合物；C)≥40wt％的水，和任选的；D)0.1-10wt％的稠度增强剂，例如硬脂酸甘油酯或C16-C22链烷醇，和任选的；E)助剂和添加剂；条件是A)-E)必须总计为100wt％。2、权利要求1的液态和可泵的皮肤处理组合物，其包含A)0.1-10Wtn/。的能模仿皮肤等同的层状结构的由以下组成的混合物Al)10-80wty。的由以下组成的皮肤等同的神经酰胺混合物Ala)含量〉30wt。/。的具有长垸基、烯基或酰基链(>C18)的神经酰胺，而且极长链(>C26)酰基神经酰胺的含量应不超过40Wt°/o;Alb)含量为UOwt。/。的具有短烷基链(C4-C8)的神经酰胺；A2)10-45wt。/。的胆固醇；A3).10-45wt。/。的游离脂肪酸(C12-C30烷基-、烯基、二烯基、三烯基、多烯基链或它们的组合；B)0.5-10wt。/。的混合HLB值为12-19的非离子型乳化剂或非离子型乳化剂混合物；C)240wt。/()的水，和任选的；D)0.1-10wtn/。的稠度增强剂，例如硬脂酸甘油酯或C16-C22链垸醇，和任选的；E)助剂和添加剂；条件是A)-E)必须总计为100wt%。3、权利要求1或2的液态和可泵的皮肤处理组合物，其包含A)0.1-10wtc/。的能模仿皮肤等同的层状结构的由天然或皮肤等同的神经酰胺的以下特定组合组成的混合物Al)所述组合应由至少3种、但优选4种天然或皮肤等同的神经酰胺组成-8-35wt%、优选9-15wtQ/。的一种或两种具有227个碳原子的侧链的酰基神经酰胺，其中至多45%的总酰基神经酰胺可以是神经酰胺9-210wt%、优选25-40wt。/。的至少一种植物鞘氨醇系神经酰胺NP或AP，优选神经酰胺3(CerNS)，任选地可以添加至多30wtQ/。的具有短垸基侧链(C4-C8)的天然或皮肤等同的神经酰胺；A2)10-45wt。/。的胆固醇；A3)10-45wt。/。的游离脂肪酸(C12-C30烷基-、烯基、二烯基、三烯基、多烯基链或它们的组合；B)0.5-10wt。/。的混合HLB值为12-19的非离子型乳化剂或非离子型乳化剂混合物；C)240wt。/。的水；D)0.1-10wtn/。的稠度增强剂，例如硬脂酸甘油酯或C16-C22链垸醇，和任选的；E)助剂和添加剂；条件是A)-E)必须总计为100wt%。4、权利要求1-3中至少一项的液态和可泵的皮肤处理组合物，其包含0.2-8wte/。的所述神经酰胺/胆固醇/游离脂肪酸混合物A。5、权利要求l-4中至少一项的液态和可泵的皮肤处理组合物，其包含1-8wt。/。的混合HLB值为12-19的非离子型乳化剂或非离子型乳化剂混合物。6、权利要求1-5中至少一项的液态和可泵的皮肤处理组合物，其包含0.1-6wt。/。的稠度增强剂，例如硬脂酸甘油酯或C16-C22链烷醇。7、权利要求1-6中至少一项的液态和可泵的皮肤处理组合物，其包含0.5-5wt。/。的所述神经酰胺/胆固醇/游离脂肪酸混合物A)和4-6wt。/。的混合HLB值为12-19的非离子型乳化剂或非离子型乳化剂混合物和1-5wt。/。的稠度增强剂如硬脂酸甘油酯或C16-C22链烷醇和任选的助剂和添加剂，并用水加至100wt%。8、权利要求l-7中至少一项的液态和可泵的皮肤处理组合物，其中所述神经酰胺混合物Al)由能够模仿皮肤等同的层状结构的神经酰胺的最优选组合组成-50-70wt。/。的比率为45/55的神经酰胺NS+神经酰胺NP;其中至多20wt。/。的所述NS+NP可以由具有类似侧链长度的神经酰胺NH代替；14-20wt。/。的比率为6/4的神经酰胺EOS+神经酰胺EOP;其中至多20wt。/。的所述EOS+EOP可以由具有类似侧链长度的神经酰胺EOH代替；-10wt。/。的具有16-18个碳原子的中等侧链长度的神经酰胺NP;其中至多30wt。/。的所述神经酰胺NP可以由其鞘氨醇[NS]、6-OH鞘氮醇[NH]或二氢鞘氨醇[NSa]系等效物代替；-20wt"/。的具有16-24个碳原子的侧链长度的神经酰胺AP，其中至多30wt。/。的所述神经酰胺NP可以由其鞘氨醇[NS]、6-OH鞘氨醇[NH]或二氢鞘氨醇[NSa]系等效物代替；-20wt。/。的比率为1/1的神经酰胺NS+NP。9、权利要求1-8中至少一项的液态和可泵的皮肤处理组合物，其中所述游离脂肪酸组分A3选自具有C14-C28的烷基或烯基侧链的脂肪酸。10、权利要求1-9中至少一项的液态和可泵的皮肤处理组合物，其中山嵛酸用作游离脂肪酸组分A3)。11、权利要求1-10中至少一项的液态和可泵的皮肤处理组合物，其中所述非离子型乳化剂或乳化剂混合物B)由总HLB值为14-18的非离子型乳化剂或非离子型乳化剂混合物组成。12、权利要求1-11中至少一项的液态和可泵的皮肤处理组合物，其中鲸蜡硬脂醇聚醚-25用作非离子型乳化剂组分B)。13、化妆品、皮肤病用或药用的皮肤处理制剂，其包含0.001-20wt%的权利要求i-12中至少一项的皮肤处理组合物。14、权利要求1-13的化妆品、皮肤病用或药用的皮肤处理制剂，其包含至少一种具有额外的有益皮肤的活性剂的组分，所述活性剂选自维生素、抗氧化剂、抗炎剂、抗老化活性剂、抗脂肪团剂、保湿剂、遮光剂、皮肤光亮剂或皮肤晒黑剂。15、毛发护理制剂，其包含权利要求1-14中至少一项的组合物。16、"清洗掉"制剂，其包含权利要求1-14中至少一项的组合物。17、用于处理干性皮肤的化妆品或皮肤病用制剂，其包含权利要求1-14中至少一项的组合物。18、用于处理老化皮肤的化妆品或皮肤病用制剂，其包含权利要求1-14中至少一项的组合物。19、用于改善皮肤硬度的化妆品或皮肤病用制剂，其包含权利要求l-l4中至少一项的组合物。全文摘要本发明公开了主要由神经酰胺、胆固醇、游离脂肪酸的混合物—所述混合物能模仿皮肤等同的层状结构—和非离子型乳化剂组成的皮肤处理组合物。这些组合物在室温下是液态和可泵的，这表示它们可以容易地被引入到化妆品制剂中而不需要加热。此外，所述皮肤处理组合物使长链神经酰胺稳定地包含在水包油乳剂以及油包水乳剂中。包含可以充当皮肤病调节剂的短链神经酰胺不影响所述层状脂质构造。请求保护所述皮肤处理组合物以及它们在化妆品和皮肤病用制剂中的用途。文档编号A61K8/68GK101511333SQ200680056010公开日2009年8月19日申请日期2006年10月13日优先权日2006年10月13日发明者C·G·N·科雷瓦尔,C·魏特迈尔,J·迈尔,M·法尔维克,P·莱尔施,W·赖迪克申请人:赢创戈尔德施米特有限公司