专利名称：一种扶正化瘀植物药组合物的应用的制作方法
技术领域：
本发明属扶正化瘀药物组合物应用领域，特别是涉及一种扶正化瘀植物药组合物在治疗肝硬化门静脉高压症中的应用。
背景技术：
肝硬化是弥漫性肝纤维化伴有结节形成的一种病理改变。我国肝硬化患病率达100多万人/年(主要与病毒性肝炎有关)，年死亡11万。这不仅严重危害我国人民的健康，而且还为国家带来严重的社会经济负担。
门静脉高压症是肝硬化的主要并发症，是决定肝硬化预后的主要因素。肝星状细胞(hepatic stellate cell，HSC)的活化(生成大量细胞外基质，形成肝窦毛细血管化和纤维间隔)和收缩(使肝窦狭窄)是肝硬化门脉高压症形成的中心环节，内皮素(endothelin，ET)是引起HSC收缩的最重要的血管活性物质之一。
门静脉高压症是肝硬化发展至一定程度后必然出现的后果，主要临床表现有脾肿大、门腔侧支循环形成及腹水。上消化道出血是门静脉高压症最主要的并发症，食管和胃底静脉曲张破裂为主要病因。虽然近年来内科和外科治疗有了很大进展，但尚未从根本上改变预后，上消化道出血仍然是肝硬化门静脉高压患者死亡的主要原因。在发现静脉曲张的第一、二年里，出血的风险为25～35％，且多数发生在第一年。大多数研究表明首次出血的死亡率达30％～50％，约60％患者死于无法控制的出血。
积极预防上消化道出血和再出血，对减少患者出血的风险、提高生存率、改善预后有重要意义。现代医学尚无对食管静脉轻度曲张的患者有效的预防出血的措施，对食管静脉中重度曲张者首选β受体阻滞剂普奈洛尔(心得安)以降低门静脉压力，预防上消化道出血。但是因部分患者对β受体阻滞剂有禁忌或副反应，常不能耐受治疗，而β受体阻滞剂对引起门静脉高压的根本原因即HSC的收缩和所导致的肝纤维化无治疗作用，因而只是治标，不能治本。
扶正化瘀方是由本公司开发的用于治疗慢性肝炎肝纤维化的药物，是由丹参、桃仁、虫草菌丝等组成。基于此方的两个制剂(胶囊和片剂)已经获得国家食品药品监督管理局上市许可，中国专利发明名称为“一种治疗慢性肝病的中药复方制剂及制备方法”，申请号为200610023308.3。其中并无扶正化瘀方用于肝硬化门脉高压的观察报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种扶正化瘀植物药组合物在治疗肝硬化门静脉高压症中的应用，对大鼠肝脏的肝细胞变性、坏死，肝内出血、纤维增生有明显改善，门静脉压力显著下降。
一种扶正化瘀植物药组合物在治疗肝硬化门静脉高压症中的应用。
所述的一种扶正化瘀植物药组合物，包括下述有效成分丹参提取物25-38％，绞股蓝提取物20-25％，五味子醇提取物1-6％，虫草菌丝体提取物19-26％，松花粉提取物6-％，桃仁提取物6-10％。加入辅料而成。
所述的一种扶正化瘀植物药组合物的应用，包括下列步骤(1)按组分配比称取丹参、桃仁、绞股蓝加水煎煮，合并滤液，取上清液，浓缩成浸膏，冷却，加乙醇，使含醇量达70％，静置，滤过，取滤液浓缩并干燥；(2)称取发酵虫草菌粉，五味子加乙醇热回流，冷却，合并乙醇液，滤过，滤液浓缩干燥；(3)称取松花粉乙醇温浸，合并干燥成干膏，(4)取上述三种干膏，混合粉碎，加淀粉，混匀，制备成复方制剂。
本发明制剂经药理药效研究，具有降低肝硬化门脉高压症的新用途，其试验结果如下一、模型与分组腹腔注射0.5％的二甲基亚硝胺(dimethylnitrosamine，DMN)，连续注射3天后休息4天，共进行4周。造模结束后，随机抽取2只大鼠处死观察肝脏的病变情况，经病理学检查证实肝脏有硬化改变后，造模组随机分为模型组和扶正化瘀方组。扶正化瘀方组给予扶正化瘀方灌胃，模型组和正常值给予相同剂量的饮用水，共3周。
二、药效作用结果1各组哺乳类死亡及腹水情况造模4W时，各组均无哺乳类死亡，第5W开始出现哺乳类死亡，至第7W末，正常组无哺乳类死亡，模型组死亡4只，扶正化瘀方组死亡2只，死亡原因为肝功能衰竭；腹水发生数则以模型组最多，经卡方检验，扶正化瘀方和模型组相比，有显著差异。参见表1。
表1.各组哺乳类死亡及腹水情况统计
注与模型组比较*p＜0.052各组哺乳类肝体比及脾体比比较模型组造模后3W周(第7W末)哺乳类体重(不包括腹水)明显比正常组降低，肝/体减小为0.029，脾/体增大为0.005；经扶正化瘀方治疗3W后的哺乳类体重有所回复，与模型组相比，肝/体增加，脾/体降低。参见表2。
表2.各组哺乳类肝/体及脾/体比较(mean±SD)
注与正常组比较##P＜0.013.肝组织病理学观察3.1肝组织HE染色观察正常哺乳类肝小叶结构清晰，肝细胞索由中央静脉向四周呈放射状排列，可见少许窦旁细胞，汇管区可见极少量纤维结缔组织。造模结束3W时模型组哺乳类肝脏可见大面积出血坏死，并见大量肿胀坏死的肝细胞，同时有大量淋巴细胞、单核细胞等炎性细胞浸润，肝窦扭曲变形；汇管区明显增宽，广泛增生的纤维组织形成间隔，将肝小叶分割包绕成大小不等的假小叶；扶正化瘀方组大鼠肝脏的肝细胞变性、坏死，肝内出血、纤维增生都有不同程度的改善。参见图1。
图1.DMN模型哺乳类肝组织炎症变化及扶正化瘀方的作用，肝组织HE染色(×200)。
图2.DMN模型哺乳类肝组织胶原纤维沉积变化及扶正化瘀方的作用，肝组织天狼猩红染色(×200)。
图3.正常组哺乳类门静脉压力。
图4.模型组哺乳类门静脉压力。
图5.扶正化瘀方组哺乳类门静脉压力。
图6.哺乳类肝组织中ET-1含量和门静脉压力的相关性。
图7.扶正化瘀方治疗后哺乳类肝组织中ET-1含量和门静脉压力的相关性4.各组哺乳类门静脉压力的变化经DMN造模以后，模型组哺乳类门静脉压力显著升高，与正常组比较，升高幅度达到了8mmHg，而在给予扶正化瘀方治疗3周之后，门静脉压力显著下降，与模型组比较，两组间的差异有统计学意义(p＝0.035)。参见表7，图3-5。
表7.各组哺乳类门静脉压力的变化(mean±SD)
注与正常组比，##p＜0.01，与模型组比，*p＜0.055.肝硬化哺乳类肝组织ET-1含量的变化造模后第3w时，模型组肝组织中ET-1含量明显高于正常组，给予扶正化瘀方治疗之后，肝组织中ET-1含量显著下降，与同期模型组比较有统计学意义(p＝0.044)。参见表8。
表8.肝硬化哺乳类肝组织ET-1含量的变化(mean±SD)
注与正常组比，##p＜0.01，与模型组比，*p＜0.056.哺乳类肝组织中ET-1含量和门静脉压力的相关性肝硬化哺乳类肝组织中ET-1含量和门静脉压力之间呈显著正相关，r＝0.675，p＜0.01。参见图6。
在运用扶正化瘀方治疗3w后，肝组织ET-1含量和门静脉压力之间仍然呈显著正相关，r＝0.447，p＜0.05。参见图7。
三、药效结果分析哺乳类造模4w肝硬化成型后，随机分组，用扶正化瘀方治疗3w。结果显示，扶正化瘀方治疗后，哺乳类死亡率和腹水发生率均较模型组明显降低，肝体比增加，脾体比则下降；肝脏纤维化程度大为减轻，肝内纤维间隔变窄变短，门静脉压力较模型组显著下降了4.6mmHg，幅度达33％，差异相当显著。
本项研究中，模型组哺乳类肝组织中ET-1的含量较正常组明显升高，约达40％，同时模型组哺乳类的门静脉压力也显著上升了1.4倍，而给予扶正化瘀方治疗之后，哺乳类门静脉压力降低，肝组织中ET-1的含量也相应的下降。相关性分析显示，肝硬化哺乳类肝组织中ET-1含量和门静脉压力之间呈显著正相关。在肝硬化早期，肝内阻力增高是引起门脉高压的始动因素，而HSC的收缩加强是肝内阻力增高最重要的原因。ET就是通过促进HSC的收缩而在门脉高压形成的始动因素中起着重要作用。
具体实施例方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
病例1吴××，男，34岁，2002年9月体检发现“肝硬化”，来上海第七人民医院进一步诊疗，检查发现HBV-M示“HBsAg(+)、抗-HBe(+)、抗-HBc(+)”，HBV DNA(+)，血清肝纤四项示P-III-P(III型前胶原肽)1.81ng/ml，IV-C(IV型胶原)547ng/ml，HA(透明质酸)377ng/ml，LN(层粘蛋白)369ng/ml。肝功能正常，B超示肝脏光点增粗，呈慢性肝病改变，门静脉12mm，脾脏肿大，144mm×52mm，腹胀，纳呆，乏力，胃镜下可见胃底静脉曲张中度。
予扶正化瘀胶囊治疗，1月后复查，血清肝纤四项基本正常。半年后复查B超，门静脉11mm，脾脏缩小，100mm×39mm，继续服用扶正化瘀胶囊，1年后，腹胀、纳呆、乏力诸症减轻，2003年2月胃镜检查，胃底静脉曲张轻度。
病例2陈××，男，41岁，慢乙肝11年，2003年3月查HBV-M“HBsAg(+)、抗-HBe(+)、抗-HBc(+)”，肝功能正常，B超示门静脉内径14mm，门静脉流速15mm/s，脾脏体积115mm×37mm，胃镜可见食道静脉曲张中度。开始服用扶正化瘀胶囊。
1年后查，门静脉内径12mm，门静脉流速19mm/s，脾脏体积112mm×35mm，食道静脉曲张轻度，连续服用2年后，2005年3月查，门静脉内径12mm，门静脉流速21mm/s，脾脏体积101mm×31mm，食道静脉曲张消失。
权利要求
1.一种扶正化瘀植物药组合物在制备治疗肝硬化门静脉高压症的植物药制剂中的应用。
2.根据权利要求1所述的一种扶正化瘀植物药组合物的应用，其特征在于所述组分包括丹参提取物25-38％、绞股蓝提取物20-25％、五味子醇提取物1-6％、虫草菌丝体提取物19-26％、松花粉提取物6-8％、桃仁提取物6-10％、加入辅料而成。
3.根据权利要求1所述的一种扶正化瘀植物药组合物的应用，其特征在于所述的制备步骤(1)按组分配比称取丹参、桃仁、绞股蓝加水煎煮，合并滤液，取上清液，浓缩成浸膏，冷却，加乙醇，使含醇量达70％，静置，滤过，取滤液浓缩并干燥；(2)称取发酵虫草菌粉，五味子加乙醇热回流，冷却，合并乙醇液，滤过，滤液浓缩干燥；(3)称取松花粉乙醇温浸，合并干燥成干膏，(4)取上述三种干膏，混合粉碎，加淀粉，混匀，制备成复方制剂。
4.根据权利要求1所述的一种扶正化瘀植物药组合物的应用，其特征在于对哺乳类肝脏的肝细胞变性、坏死，肝内出血、纤维增生有改善。
5.根据权利要求1所述的一种扶正化瘀植物药组合物的应用，其特征在于哺乳类门静脉压力显著下降。
全文摘要
本发明涉及一种扶正化瘀植物药组合物在治疗肝硬化门静脉高压症中的应用，组合物包括丹参提取物25－38％、绞股蓝提取物20－25％、五味子醇提取物1－6％、虫草菌丝体提取物19－26％、松花粉提取物6－8％、桃仁提取物6－10％、加入辅料而成。制备步骤包括按组分配比称取丹参、桃仁、绞股蓝加水煎煮，静置，滤干燥；称取发酵虫草菌粉，五味子加乙醇热回流，冷却滤过干燥；称取松花粉乙醇温浸，合并干燥成干膏，取上述三种干膏，混合粉碎，加淀粉，混匀，制备成复方制剂。本发明对哺乳类肝脏的肝细胞变性、坏死，肝内出血、纤维增生都有明显改善，门静脉压力显著下降。
文档编号A61P1/00GK101045092SQ20071004033
公开日2007年10月3日 申请日期2007年4月29日 优先权日2007年4月29日
发明者徐列明, 刘成 申请人:上海现代中医药技术发展有限公司