专利名称：一种治疗脑胶质瘤的药物组合物、其制备方法及制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体而言，本发明涉及一种治疗脑胶质瘤的组合物及其制备方法。
背景技术：
脑瘤疾病是指发生于颅内的肿瘤，按照病变来源可分为脑部原发性肿瘤和从肺部肿瘤等 转移而得的转移性肿瘤。脑肿瘤与其它部位的肿瘤所具有的最的区别是脑肿瘤被颅骨所包围， 正是基于这种原因，医生告诫我们，患了脑瘤疾病就不能掉以轻心，即使是良性的脑肿瘤也 可能威胁生命。大脑是人体的"司令部"，脑内如产生肿瘤，就会压迫大脑，使大脑功能受 到损害，带来全身体的病变；由于脑也是思维、性格和情感的中心，脑肿瘤带来的不仅仅是 上述身体上的危害，加上长期的疾病折磨，受到精神意志上的严重摧残，许多患者都产生了 轻生的念头，所以脑瘤通常被号称"精神癌症"。经统计发现，尽管脑瘤不是发病率和死亡率第一的疾病，但是在儿童和青少年中的发病 率却排名第二，仅次于血癌。成人原发性脑肿瘤中有60%以上为脑胶质瘤、恶性黑色素瘤。这 是一类危害性极大的恶性肿瘤，发病率高、死亡率也高，从最初诊断开始计算的存活期仅为 9-12个月。病人尽管经手术、放疗和化疗治疗，但病人几乎无一例外地会出现脑瘤复发，在 过去的20多年中，脑胶质瘤的治疗一直无明显进展。脑胶质瘤、恶性黑色素瘤在治疗方面相当棘手死亡率高，很难加以控制，手术不易切 除，术后复发率高。目前化疗对脑胶质瘤质量作用有限，主要是因为(l)肿瘤对药物的敏 感性不高；(2)肿瘤药物有效浓度低，而药物对全身的不良反应却使化疗难以维持；(3)最 主要的是血脑屏障(BBB)的存在，它是在脑和脊髓内的毛细血管与神经组织之间存在的一个调 节界面。较理想的脑胶质瘤化疗药物应能顺利通过血脑屏障，对中枢神经无毒性，在血液及 脑脊液中维持有效浓度的时间较长，并且药物的分子量比较小。目前，临床上脑胶质瘤的常规治疗是手术、放疗和化疗。用于脑胶质瘤化疗的药物很少， 已有的化疗药物是亚硝脲类如亚硝脲类垸化剂卡莫司汀(BCNL])和亚硝脲(CCNU)，或者用PVC 方案(甲基苄肼+长春新碱+CCNU)，但其缺点在于血浆半衰期很短；副作用大，有延迟和累积
骨髓抑制及肺毒性等作用；毒性大；易产生耐药性，在初次治疗复发后再次治疗便无效。恶 性黑色素瘤也是恶性程度高的较常见癌症，常规化疗药物是BCNU和CCNU，但这些药物也存在 疗效不佳、毒副作用大和易产生耐药性等问题。替莫唑胺是Schering-Plough公司生产，1999年9月首次上市，通过与英国CKC Technology 公司特许转让协议，该公司获得在世界范围内销售替莫唑胺的专有权。它是治疗脑胶质瘤和 恶性黑色素瘤的抗癌新药，是咪唑四嗪类新型物质的第一个化合物，这种口服细胞毒性烷化 剂由于其毒性小、耐受性好，也就可以较长时间用药，提高了长期疗效，病人的身体和精神 状态均得到明显改善，提高了病人的生活质量，在胶质细胞瘤治疗中迈出重要的一步。常规 化疗(BCNU、 CCNU)耐药后，用替莫唑胺仍然有效，而且这两类药物不仅无交叉耐药性且有 协同增效作用。其延长此类病人的病情无进展以及存活时间比丙卡巴肼(procarbazine)标 准治疗要长。因此，替莫唑胺是目前相对最好的治疗脑胶质瘤和恶性黑色素瘤的药物。在美 国临床肿瘤学会(ASC0)发表的2005年临床研究发展报告中明确指出，替莫唑胺可抑制癌细 胞的增殖和播散，替莫唑胺加放疗可延长某些恶性胶质瘤患者的寿命，并且被美国FDA肿瘤药 顾问委员会推荐使用。替莫唑胺不直接发挥作用，在生理pH下，它经非酶途径快速转化为活性化合物MTK:[5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺]。口服后迅速吸收，具有近100%的生物利用度及广谱的抗 肿瘤活性。其主要的副作用为轻度恶心、呕吐、乏力、便秘和轻度骨髓抑制，其它常见的不 良反应为疲惫、头痛、眩晕、呼吸短促、脱发、贫血、发热、免疫力下降等。虽然口服替莫唑胺后，不经肝脏代谢且广泛分布于全身，而且有如此高的生物利用度， 但是如何使它能较大量的通透过BBB发挥确切的疗效，是一个迫切需要解决的难题。此外，在 治疗中减轻甚至消除患者的不良反应也是一个不容忽视的问题。冰片为龙脑科植物龙脑香树的树脂中析出的天然结晶性化合物，本草名为龙脑香，应用 己有上千年的历史。主要产于印度尼西亚的苏门答腊等地，因产地资源紧张，现多使用以樟 脑、松节油等为原料的人工成品。天然冰片主成分是龙脑(borneol)，合成冰片为外消旋体， 其中含有大量异龙脑(Isoborneol)。冰片最大的特点有两个 一是"芳香走窜"，二是"引药上行"，这两个特点使冰片获 得了 "脑病天使"的美誉。"芳香走窜"冰片具有较强的发散作用，称为"走窜"，这种 走窜作用的临床反应，是作用迅速，无处不到。"引药上行"现代研究发现，冰片的主要 成分是双环单萜类莰烷衍生物龙脑，合成冰片是龙脑的外消旋混合物。冰片不仅自身能通过 血脑屏障，还能够增加血脑屏障的通透性，促使其它药物通过血脑屏障进入脑组织。
《本草衍义》认为冰片"独行则势弱，佐使则有功"。将替莫唑胺和冰片联合用药来治疗脑肿瘤，是本发明的创新体现。处方中冰片做"药引"，把有效成分引到病变部位去，相当于目前导弹上的定位系统，现代药理研究称为"靶向"作用。冰片的作用在于它不但可以抗氧化，而且可以改善血脑屏障的通透性，让"主药"完全进入脑部发挥治疗作用。另外，通过对热板法的实验小鼠，能延长其舔足时间的研究发现冰片有明显镇痛和镇静作用。这样，在联合用药的同时，又能缓解单纯口服替莫唑胺之后病人出现的头痛、疲惫、眩晕、乏力、 发热等不良反应。薄荷脑(Menthol)是唇形科薄荷在温度稍低时即析出无色结晶物，是薄荷醇的晶体。和 冰片一样，同属于芳香类药物的薄荷脑也具有"芳香开窍，引药上行"的功效。我国古方"上清散"(见《御院药方》)适用于脑部肿瘤，其组方中薄荷叶起到了不可估 量的作用。最近，英国国立史福大学的研究人员发现薄荷能够摧毁肿瘤细胞，这很可能是 指薄荷脑所起的作用。传统肿瘤治疗的方式是摧毁肿瘤细胞，而薄荷萃取物则将目标放在 攻击供应肿瘤细胞养分的血管上，让肿瘤细胞因缺乏氧与营养素而不能增殖，此外，这样 的治疗方法副作用会比较低。现代医学证实薄荷脑不仅有促进药物吸收的作用，而且在缓解神经性呕吐方面，也有其 特有的疗效。药理学显示口服小剂量薄荷主要是通过兴奋中枢神经系统，使皮肤毛细血管 扩张，促进汗腺分泌以增加散热，有发汗解表作用，当加大剂量可刺激脊髓使反射机能麻痹， 并能制止呕吐。这样，薄荷脑和替莫唑胺联合用药，不仅在抗肿瘤方面崭露头脚，而且能有 效对抗替莫唑胺所带来的恶心、呕吐等不良反应。薄荷在消化系统、呼吸系统也显示出积极 作用以及特有的镇静安抚功效，使病人缓解乏力、疲惫、头痛、眩晕、呼吸短促、发热、便 秘等其它常见的不良反应。发明内容本发明的目的在于提供一种处方简单，服用剂量小、疗效好、副作用小的治疗脑胶质瘤 的药物组合物。本发明的目的是通过以下技术方案实现的本发明提供了一种治疗脑胶质瘤的药物组合物，包括替莫唑胺以及由冰片和/或薄荷脑组 成的第二组分。本发明的药物组合物，其中替莫唑胺(冰片和,/或薄荷脑)的重量比为(l 50): (2 100)，优选为(20 40): (32 丄00)。本发明的药物组合物，其中的冰片和/或薄荷脑优选制成冰片和/或薄荷脑固化物，所述的 冰片和/或薄荷脑固化物是指将冰片和/或薄荷脑以嵌入、包合、包埋等方式存在于固体辅料中， 使其达到一种不易挥发的固体形态。例如冰片和/或薄荷脑的固体分散体、冰片和/或薄荷脑的 环糊精包合物、冰片和/或薄荷脑的微球/囊等。本发明所述的冰片和/或薄荷脑的固体分散体由冰片和/或薄荷脑与药学上可接受的载体 组成，其中(冰片和/或薄荷脑)药学上可接受的载体的重量比为l: (1 20);所述的药学上可接受的载体是指药学上适于制成固体分散体的载体，包括但不限于本领 域常规的或者常用的载体，优选分子量大于1000的聚乙二醇(PEG)类、聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 类、泊洛沙姆188 (F68)、乙基纤维素(EC)，可以单独或者混合使用；所述分子量大于1000的聚乙二醇(PEG)类，包括但不局限于PEGIOOO、 PEG4000、 PEG6000等；所述聚乙烯吡咯烷酮(PVP)类，包括但不局限于PVPk15、 PVPk30、 PVPk90等。 本发明所述的冰片和/或薄荷脑的固体分散体，其制备方法如下按照处方量称取冰片(和/或薄荷脑以及载体，共同溶解于有机溶剂中，在温度为下挥去 有机溶剂后，即得。其中挥去有机溶剂的温度优选为20 8(TC。所述有机溶剂是指适于药学上使用的有机溶剂，包括但不限于甲醇、乙醇、丙酮、异丙 醇、正丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、乙酸乙酯、四氢呋喃，可以单独使用 或者混合使用。本发明所述的冰片和/或薄荷脑的环糊精包合物，其中冰片和/或薄荷脑与环糊精的重量比是l: (1 10)。本发明的冰片和/或薄荷脑的环糊精包合物，可以通过下述方法获得 称取处方量的冰片和/或薄荷脑，溶解于适量的水性有机溶剂中，得到冰片和/或薄荷脑溶 液；称取环糊精，制备成饱和水溶液；将两者通过搅拌混合或者研磨混合的方式，使得环糊精 包合冰片和/或薄荷脑，低温真空干燥至固状物，研碎，洗涤后晾干，即得白色疏松状包合物 粉末。具体而言，可以采用下述两种制备方法获得 (l)法称取处方量的冰片和/或薄荷脑，溶解于适量的水性有机溶剂中；称取环糊精， 制备成饱和水溶液；在搅拌条件下，将冰片和/或薄荷脑溶液缓缓滴加于环糊精的饱和水溶液 中，继续搅拌，直至得到冰片和/或薄荷脑的环糊精包合物，冷藏，低温真空干燥至固状物， 研碎，用乙酸乙酯洗涤后晾干，即得白色疏松状包合物粉末。所述水性有机溶液是指适于药学上使用的水性有机溶剂，包括但不限于甲醇、乙醇、丙
酮、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃，可以单独使用或者混合使用；其中所述搅拌优选在20 8(TC下，搅拌转速优选为100 2000转/分钟下进行。
其中所述继续搅拌优选进行10 200分钟。 (2)法称取处方量的冰片和/或薄荷脑，溶解于适量的水性有机溶剂中；称取环糊精， 制备成饱和水溶液；将两者加入研磨机中，充分研磨混合，当反应物粘稠成糊状时，低温真 空干燥至固状物，研碎，洗涤后晾干，即得白色疏松状包合物粉末。所述水性有机溶液是指适于药学上使用的水性有机溶剂，包括但不限于甲醇、乙醇、丙 酮、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃，可以单独使用或者混合使用；所述环糊精是指环糊精及其环糊精衍生物，包括但不局限于(x-环糊精、p-环糊精、Y-环糊 精及其羟丙基-p-环糊精、6-葡萄糖基-(J-环糊精等；其中所述研磨混合优选进行60 400分钟。
本发明所述的冰片和/或薄荷脑微球/囊)由冰片和/或薄荷脑、囊材和乳化剂组成，其重 量比为l: (1 10): (0.01 5)。所述囊材是指药学上适于制成微囊或者微球的物质，包括但不限于本领域常规的或者常 用的囊材，优选为丙烯酸树脂类、乙基纤维素，可以单独使用或者混合使用；所述丙烯酸树脂类包括但不局限于常用的市场销售商品EudragitS、 EudragitRS等；所述乳化剂是指药学上适于用作乳化剂的物质，包括但不限于脂肪酸蔗糖酯、明胶、阿 拉伯胶，可以单独使用或者混合使用。
本发明的冰片和/或薄荷脑微球/囊，其制备方法如下
称取处方量的冰片和/或薄荷脑和囊材，将两者共同溶解于水性有机溶剂中，得到水性有 机溶液；称取乳化剂，配制成乳化剂水溶液；在搅拌条件下，将水性有机溶液迅速倒入乳化 剂水溶液中，充分搅拌至成球/囊，过滤，低温下真空干燥至固状物，过筛，即得。
其中所述乳化剂水溶液的浓度优选为O. 1 0. 5g/L。
其中所述的搅拌条件，转速优选50 2000转/分钟。
所述水性有机溶剂是指适合药学使用的水性有机溶剂，包括但不限于乙醇、丙酮、异丙 醇、正丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃，可以单独使用或者混合使用；
本发明所涉及的药物组合物，可以制成任何一种药剂学上所说的剂型，如滴丸剂、丸剂、 胶囊剂、颗粒剂、片剂、混悬液、注射剂、糖浆剂、酊剂、散剂、搽剂、局部的药用溶液、 喷雾剂、栓剂等制剂，或者其它药剂学上可以接受的剂型，其中优选片剂和胶囊剂。本发明 的药物组合物的上述制剂，可以按照本领域常规的或者常用的方法制备。
本发明的药物组合物的片剂或者胶囊剂，其处方组成如下
替莫唑胺冰片和/或薄荷脑固化物0.5~25.0重量份 1.0 50.0重量份 7.0 95.5重量份 0.5 8.0重量份 1.0 5.0重量份 0.5 5.0重量份稀释剂 崩解剂 粘合剂 润滑剂其处方组成优选如下:替莫唑胺冰片和/或薄荷脑固化物5.0 10.0重量份 8.0 25.0重量份 55.0 83.2重量份 1.0 3.0重量份 2.0 4.0重量份 0.8 3.0重量份稀释剂 崩解剂 粘合剂 润滑剂本发明还提供了上述组合物片剂或者胶囊剂的两种制备方法，具体是(1) 法按处方量称取替莫唑胺、冰片和/或薄荷脑固化物，混匀，加入稀释剂、崩解 剂，充分混匀，加入粘合剂，制粒，加入润滑剂，混匀，干燥，整粒，压片或者装胶囊。(2) 法按处方量称取替莫唑胺，加入稀释剂、崩解剂，充分混匀,加入粘合剂，制粒， 加入润滑剂，混匀，干燥，整粒。称取冰片和/或薄荷脑固化物溶解于有机溶剂中制成溶液， 将此溶液均匀喷于颗粒表面，自然干燥，压片或者装胶囊。上述制备方法中，所述稀释剂是指药学上适于制成片剂或者胶囊剂的稀释剂，包括但不 限于本领域常规的或者常用的稀释剂，优选淀粉、蔗糖、乳糖、糊精、微晶纤维素、硫酸钙， 可以单独或者混合使用；上述制备方法中所述崩解剂是指药学上适于制成片剂或者胶囊剂的崩解剂，包括但不限 于本领域常规的或者常用的崩解剂，优选羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤 维素钠、交联聚维酮，可以单独或者混合使用；上述制备方法中所述粘合剂是指药学上适于制成片剂或者胶囊剂的粘合剂，包括但不限 于本领域常规的或者常用的粘合剂，优选浓度为2% 10%的淀粉浆；上述制备方法中所述润滑剂是指药学上适于制成片剂或者胶囊剂的润滑剂，包括但不限 于本领域常规的或者常用的润滑剂，优选硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉，可以单独或者混合 使用。上述制备方法(2)中，所述有机溶剂为乙醇。本发明充分考虑到冰片的"佐使则有功"、"芳香走窜"、"引药上行"特有性质，以及 冰片和/或薄荷脑对抗或者缓解单一服用替莫唑胺后的不良反应症状，发现了一种治疗脑肿 瘤，特别是脑胶质瘤、恶性黑色素瘤的复方新药。本发明的组合物由于添加了冰片和/或薄荷 脑，从而降低了替莫唑胺的用量，提高了其疗效，降低了其副作用。另外，本发明的制剂通
过将主药制备成固化物这一关键步骤后，使得存贮过程中，成型制剂中冰片、薄荷脑不易挥 发、升华，药物含量稳定，便于质量控制。具体实施例方式下面通过具体实施例进一步对本发明进行详细说明，所列举实施例并非对本发明进行限制。说明冰片和薄荷脑的理化性质很相似，特别是反映在本发明的制备工艺中，本发明通 过具体制备发现，能适合冰片固化物的制备工艺就能很好的适合于薄荷脑固化物或者冰片和 薄荷脑混合物的固化物的制备，所以在冰片和/或薄荷脑固化物具体实施例中，它既适合冰片 固化物，也适合薄荷脑固化物，或者二者混合物的固化物。另外，通过电子显微镜观察所制 备冰片和/或薄荷脑微囊形态时发现，用本发明的制备工艺所得的固化物微球和微囊同时存 在。以下实施例还包括冰片和/或薄荷脑的微囊/球的实施例。冰片(或者薄荷脑)固化物的制备实施例l冰片(或者薄荷脑)固体分散体的制备称取冰片(或者薄荷脑)100. Og， PEG4000为100.0g， PVPk30为200g,共同溶解于乙醇中， 在8(TC下挥去乙醇后，即得。 实施例2冰片(或者薄荷脑)固体分散体的制备称取冰片(或者薄荷脑)50.0g， PVPk30为120.0g，共同溶解于乙酸乙酯中，在4(TC下挥 去乙酸乙酯后，即得。实施例3冰片(或者薄荷脑)环糊精包合物的制备称取冰片(或者薄荷脑)10.0g，溶解于适量的丙酮中；称取a-环糊精60.0g，制备成a-环糊精饱和水溶液；在25。C, 1000转/分钟的转速下，将冰片(或者薄荷脑)的丙酮溶液缓缓 滴加于ot-环糊精的饱和水溶液中，搅拌80分钟，冷藏，低温真空干燥至固状物，研碎，用乙 酸乙酯洗涤后晾干，即得白色疏松状包合物粉末。 实施例4冰片(或者薄荷脑)环糊精包合物的制备称取冰片(或者薄荷脑)20.0g，溶解于适量的正丁醇中；称取羟丙基-p-环糊精200.0g, 制备成羟丙基-P-环糊精饱和水溶液；将两者加入研磨机中，充分研磨混合300分钟，当反应物 粘稠成糊状时，低温真空千燥至固状物，研碎，用乙酸乙酯洗涤后晾干，即得白色疏松状包 合物粉末。实施例5冰片(或者薄荷脑)微囊/球的制备
称取冰片(或者薄荷脑)10.0g， EudragitS为2.0g，乙基纤维素8.0g，将三者共同溶解 于适量乙醇中；称取脂肪酸蔗糖酯2. Og，配制成0.5g/L的乳化剂水溶液40000ral;在400转/ 分钟搅拌条件下，将上述含有冰片(或者薄荷脑)的乙醇溶液迅速倒入上述乳化剂水溶液中， 充分搅拌制成冰片和/或薄荷脑的微囊/球，过滤，低温下真空干燥至固状物，过筛，即得。 实施例6冰片(或者薄荷脑)固体分散体的制备称取冰片(或者薄荷脑)5.0g, PEG6000为100.0g，共同溶解于丙酮、正丁醇和环己烷的 混合溶剂中，在3(TC下挥去混合溶剂后，即得。 实施例7冰片(或者薄荷脑)固体分散体的制备称取冰片(或者薄荷脑)5.0g， PEG1000为40.0g， PVPk90为20g，共同溶解于三氯甲垸、 甲醇和环己烷的混合溶剂中，在5(TC下挥去混合溶剂后，即得。 实施例8冰片(或者薄荷脑)环糊精包合物的制备称取冰片(或者薄荷脑)10.0g溶解于适量的甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂中；称取6-葡萄糖基-|3-环糊精80.0g，制备成饱和水溶液；在28'C， 1500转/分钟的转速下，将冰片(或者薄 荷脑)的甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂溶液缓缓滴加于6-葡萄糖基-|3-环糊精的饱和水溶液中， 搅拌60分钟，冷藏，低温真空干燥至固状物，研碎，用乙酸乙酯洗涤后晾干，即得白色疏松 状包合物粉末。实施例9冰片(或者薄荷脑)环糊精包合物的制备称取冰片(或者薄荷脑)10.0g溶解于适量的乙醇、异丙醇和四氢呋喃的混合溶剂中；称 取Y-环糊精10.0g，制备成饱和水溶液；将两者加入研磨机中，充分研磨混合120分钟，当反 应物粘稠成糊状时，低温真空干燥至固状物，研碎，用乙酸乙酯洗涤后晾干，即得白色疏松 状包合物粉末。实施例io冰片(或者薄荷脑)微囊/球的制备称取冰片(或者薄荷脑)10.0g， EudragitS为100.0g，将两者共同溶解于适量乙醇和丙 酮的混合溶剂中；称取脂肪酸蔗糖酯2.0g，阿拉伯胶3.0g，配制成O. lg/L的乳化剂水溶液 50000ml;在1000转/分钟搅拌条件下，将上述含有冰片(或者薄荷脑)的溶液迅速倒入上述 乳化剂水溶液中，充分搅拌一定的时间至成球/囊，过滤，低温下真空干燥至固状物，过筛， 即得。治疗脑胶质瘤的复方制剂的制备 实施例ll制剂的制备
称取替莫唑胺5.0g、冰片固体分散体25.0g，混匀，加入微晶纤维素62. 5g,羧甲基淀粉 钠2.0g，充分混匀，加入2X的淀粉浆4.0g，制粒，加入硬脂酸镁1.5g,混匀，干燥，整粒，装胶囊。实施例12制剂的制备称取替莫唑胺10.0g、冰片微囊/球5.0g、薄荷脑微囊/球15.0g，混匀，加入淀粉50.0g， 硫酸钙11.5g，羟丙基甲基纤维素2.5g，充分混匀，加入3X的淀粉浆5.0g，制粒，加入微粉 硅胶1.0g，混匀，干燥，整粒，压片。 实施例13制剂的制备称取替莫唑胺8.0g、薄荷脑羟丙基-p-环糊精包合物20.0g，混匀，加入微晶纤维素43.0g， 蔗糖21.8g，交联羧甲基纤维素钠3.0g，充分混匀，加入2.5X的淀粉浆3.0g，制粒，加入滑 石粉1.2g，混匀，干燥，整粒，压片。 实施例14制剂的制备称取替莫唑胺12.0g，加入糊精60.0g，乳糖14.5g，，交联聚维酮5.0g，充分混匀，加入 2.0X的淀粉浆1.0g，制粒，加入滑石粉2.5g，混匀，干燥，整粒。称取薄荷脑5.0g，溶解于 适量的乙醇中制成溶液，将此溶液均匀喷于颗粒表面，常温下自然凉干，装胶囊。 实施例15制剂的制备称取替莫唑胺6.0g,加入淀粉50.0g、蔗糖5.0g、乳糖6.5g、糊精20.0g，羧甲基淀粉钠 3.5g，充分混匀，加入2.0W的淀粉浆3.5g，制粒，加入硬脂酸镁1.5g，混匀，干燥，整粒。 称取冰片2.0g，薄荷脑2.0g，将两者共同溶解于适量的乙醇中制成溶液，将此溶液均匀喷于 颗粒表面，常温下自然凉干，压片。冰片提高替莫唑胺透过血脑屏障的动物试验实验例给药样品的制备首先配制1%的羧甲基纤维素钠溶液，然后用1%的羧甲基纤维素钠配 制替莫唑胺混悬液以及替莫唑胺与冰片的混合混悬液，其中替莫唑胺混悬液中替莫唑胺的浓 度为2.2呢/ml，替莫唑胺与冰片的混合混悬液中替莫唑胺的浓度为2.2mg/ml，冰片的浓度为 12. 5mg/ml，将上述两个溶液分别作为不含冰片的替莫唑胺对照样品和含有冰片的替莫唑胺试 验样品，也可以将制备的给药制齐咖片剂和胶囊剂用1%的羧甲基纤维素钠溶液研磨配制替莫 唑胺和冰片的混合给药制剂，作为试验样品，用2. 2mg/ml替莫唑胺混悬液作为对照样品。动物试验取20只昆明种小鼠，雌雄各半，随机分组，分为不含冰片的替莫唑胺对照组 和含有冰片的试验组，分别小鼠灌胃给予上述配制样品，给药体积均为0.4ml/20g，给药l小
时后眼眶取血1.5ml，小鼠取血后立即处死断头，取全脑，剥离表面血管后用滤纸吸净血迹， 精密称量。样品处理和测定血样血样l. 5ml于12000转/分离心5分钟，取血浆200微升，加入800微升甲醇，漩涡混 合，离心，取上清液20微升HPLC进样测定血液中替莫唑胺的浓度。脑组织置匀浆器中，按5ml/g的比例加入生理盐水匀浆，匀浆后置离心管中，漩涡3分 钟，6(TC恒温水浴1小时，冷至室温，在12000转/分钟下，离心10分钟，精密吸取上清液200 微升于离心管中，加入乙醚4ml，漩涡10分钟，离心10分钟，精密吸取上清液1.5ml，移至另 一管中，氮气吹干，残留物用100微升甲醇溶解，漩涡1分钟，离心5分钟，取上清液20微升HPLC 进样测定脑组织中替莫挫胺的浓度。结果-1、 (试验组的脑组织替莫唑胺浓度-对照组的脑组织替莫唑胺浓度)/对照组的脑组织替 莫唑胺浓度><100%=15. 8%，经t检验有非常显著性差异。2、 (试验组的脑组织替莫唑胺浓度/试验组的血液替莫唑胺浓度-对照组的脑组织替莫唑 胺浓度/对照组的血液替莫唑胺浓度)/ (对照组的脑组织替莫唑胺浓度/对照组的血液替莫唑 胺浓度)xl00%=20.2%，经t检验有非常显著性差异。上述结果表明，冰片能明显提高替莫唑胺透过血脑屏障。
权利要求
1. 一种治疗脑胶质瘤的药物组合物，包括替莫唑胺以及由冰片和/或薄荷脑组成的第二组 分，其中替莫唑胺(冰片和/或薄荷脑)的重量比为(l 50): (2 100)。
2. 如权利要求1所述的药物组合物，其中替莫唑胺(冰片和/或薄荷脑)的重量比为(20 40): (32 100)。
3. 如权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述的由冰片和/或薄荷脑组成的第二组分为 冰片和/或薄荷脑固化物，所述的冰片和/或薄荷脑固化物为冰片和/或薄荷脑的固体分散 体、冰片和/或薄荷脑的环糊精包合物、或者冰片和/或薄荷脑的微球/囊。
4. 如权利要求3所述的药物组合物，其中所述的冰片和/或薄荷脑的固体分散体由冰片和/或 薄荷脑与药学上可接受的载体组成，其中(冰片和/或薄荷脑)与药学上可接受的载体的重 量比为l: (1 20)。
5. 如权利要求3所述的药物组合物，其中所述的冰片和/或薄荷脑的固体分散体按照如下方法制备按照处方量称取冰片和/或薄荷脑和药学上可接受的载体，共同溶解于有机溶剂中，挥去有机溶剂后，即得。
6. 如权利要求3所述的药物组合物，其中所述的冰片和/或薄荷脑的环糊精包合物中，(冰片和/或薄荷脑)环糊精的重量比是l: (1 10),所述的冰片和Z或薄荷脑的环糊精包合物 按照下述方法制备称取处方量的冰片和/或薄荷脑，溶解于适量的水性有机溶剂中，得 到冰片和/或薄荷脑溶液；称取环糊精，制备成饱和水溶液；将两者通过搅拌混合或者研 磨混合的方式，使得环糊精包合冰片和/或薄荷脑，低温真空干燥至固状物，研碎，洗涤 后晾干，得到包合物粉末。
7. 如权利要求3所述的药物组合物，其中所述的冰片和/或薄荷脑的微球/囊，由(冰片和/或 薄荷脑)、囊材和乳化剂组成，其重量比为l: (1 10): (0.01 5)，所述的冰片和/或薄 荷脑的微球/囊按照下述方法制备称取处方量的冰片和/或薄荷脑和囊材，将两者共同 溶解于水性有机溶剂中，得到水性有机溶液；称取乳化剂，配制成乳化剂水溶液；在搅 拌条件下，将水性有机溶液迅速倒入乳化剂水溶液中，充分搅拌至成球/囊，过滤，低温 下真空干燥至固状物，过筛，即得。
8. —种使用权利要求1或2所述的药物组合物制成的制剂，其中所述制剂为选自滴丸剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂、混悬液、注射剂、糖浆剂、酊剂、散剂、搽剂、局部的 药用溶液、喷雾剂、栓剂中的任意一种。
9.如权利要求8所述的制剂，其组成如下替莫唑胺 0.5 25.0重量份冰片和/或薄荷脑固化物 1.0 50.0重量份稀释剂 7.0 95.5重量份崩解剂 0.5 8.0重量份粘合剂 1.0 5.0重量份润滑剂 0.5 5.0重量份
10.如权利要求9所述的制剂，其组成如下替莫唑胺 5.0 10.0重量份冰片和/或薄荷脑固化物 8.0 25.0重量份稀释剂 55.0 83.2重量份崩解剂 1.0 3.0重量份粘合剂 2.0 4.0重量份润滑剂 0.8 3.0重量份
全文摘要
本发明提供了一种治疗脑胶质瘤的药物组合物，包括替莫唑胺以及由冰片和/或薄荷脑组成的的第二组分，其中替莫唑胺∶(冰片和/或薄荷脑)的重量比为(1～50)∶(2～100)。本发明还提供了一种上述组合物的制剂以及该制剂的制备方法。本发明提供的药物组合物处方简单，服用剂量小、疗效好、副作用小。
文档编号A61P35/00GK101120943SQ20071013756
公开日2008年2月13日 申请日期2007年8月8日 优先权日2006年8月9日
发明者叶正良, 张广明, 彭久合, 陈建明 申请人:天津天士力集团有限公司