专利名称：重组人白介素—11的药物组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及到重组人白细胞介素-11 (interleukin-ll,IL-ll)的药物组合，该药物组合对 丙型肝炎具有良好的治疗作用。更具体的说，本发明涉及重组人白细胞介素-ll药物组 合及其制备方法。
背景技术：
丙型肝炎是全世界流行的传染病。据WHO报道，全球约有1.7亿感染者，流行率约 3%，我国流行率约为3.2%，感染者约4100万。丙型肝炎主要是通过血液和血制品， 静脉吸毒，性传播，皮肤粘膜等医源性和非医源性传播。急性丙型肝炎一般临床表现 较轻，不易被病人和医务人员认识，常发生误诊和漏诊；同时，急性丙型肝炎易发展 成慢性，约8 0 %丙型肝炎病人可发展成慢性肝炎，甚至肝硬化和肝癌，严重威胁人 民的健康和生命。对于丙性肝炎的治疗，目前主要是用干扰素和抗病毒药，虽然对一 些肝炎病人有一定疗效，但是对病人尤其它的副反应，因此，找到有效的治疗丙性肝 炎的药物对于提高肝炎病人的生活质量具有很重要的意义。IL-ll最初由Paul等在灵长 类动物骨髓基质细胞株Pu-34培养上清发现的。这种生长因子可刺激IL-6依赖的小鼠 浆细胞瘤细胞系Tl 165.85.2.1的生长，即使在有中和活性抗IL-6McAb的存在，仍有这 种剌激作用，以后证实这种因子与脂肪形成抑制因子(adipogenesis inhibitory factor, AGIF)是同一物质。1990年命名为白细胞介素ll(interleukinll，IL-ll)。 IL-ll的功能与 IL-1、 IL-6、 G-CSF和SCF的功能相近。
(1)促进B细胞抗体的生成(2)促进某 些IL-6依赖细胞株如TF-1的生长。(3)与IL-3、 IL-4协同作用于骨髓造血干细胞， 縮短千细胞Go期。(4)与IL-3等协同促进骨髓巨核细胞体外集落形成、生长和成熟， 并增加细胞体积，增加外周血血小板的数量。(5)IL-11对小鼠骨髓和胎儿肝脏来源的 不同分化阶段红系祖细胞具有刺激作用，在早期阶段需要与IL-3或SCF协同，而在分 化晚期，IL-11单独可促进CFU-E的成熟。(6)诱导肝细胞急性期蛋白合成。(7)抑制脂
蛋白脂酶(lipoprotein lipase, LPL)活性和脂肪细胞的分化，因此，又称为脂肪形成抑制 因子(AGIF)。
体外及体内的研究表明，IL-11具有多种生物学功能，其临床适应症比较广，IL-11主 要用于一些实体瘤，非髓系白血病化疗后m， IV度血小板减少症的治疗等(Parsons SK, 2000; Zhang QR,2004) 。 IL-11是一种血小板生长因子，它可直接刺激造血干细胞的增 殖及巨核祖细胞的成熟，从而使血小板产生增加。最近有研究表明，IL-11可以小鼠小 血管性肾炎模型中可以减少肾损伤和NF-kappaB因子的活性(LaiPC.W"/， 2005) ,IL-ll对一些炎症，如克隆病，风湿性关节炎有治疗作用(TrepicchioWL""/, 1998),对于失血性休克早期，用IL-11后，可以明显地增加心输出量和提高血压，有 益于失血性休克的治疗(HonmaKWfl/,2005)。
关于IL-11与丙型肝炎的报道有IL-II可以改善应用千扰素和抗病毒药物联合治疗丙 型肝炎而引起的血液学方面的改变，从而改善病人生活质量和降低毒副反应(Dieterich D—T"a/， 2003,另外，IL-11对由于治疗丙型肝炎而引起的继发性血小板减少症有疗效 (ArtzAS.efa/. 2001)。但是，关于IL-11对丙性肝炎的直接作用尚未报道，本发明主 要是观察到IL-11对丙性肝炎的直接作用。Kondell组织学活动指数主要是根据肝脏组 织学变化，对肝脏进行坏死炎症进行评分，可以根据分数的高低对肝脏功能进行评 估，分数升高代表肝脏纤维化，分数降低代表纤维化改善。丙氨酸氨基转移酶在肝脏 中含量最高，当肝脏受到损伤时，大量的酶释放人血液，血中该酶的含量升高。因 此，血清谷丙转氨酶反映肝细胞的损伤，用于诊断肝脏疾病。
发明内容
本发明的目的就是提供一种药物组合物，包括重组人白细胞介素-ll及其医药上可接受 的盐。
本发明的另一目的就是提供重组人白细胞介素-11的制备方法，纯化方法。 本发明的第一个目的就是提供一种丙型肝炎的药物组合物，包括
(a) 重组人白细胞介素-ll及其医药上可接受的盐。
(b) 药物上可以接受的载体。 本发明提供了一种重组人白细胞介素-11及其医药上可接受的盐，具有下列氨基酸序
列
ALAILGGLHLTLDWAVRGLLLLKTRL
实施例
本发明的实施例叙述的目的是更好的说明本发明如何实施。目的仅在于说明，而并不 以任何形式限制本发明。
20例被观察患者进行初步重组人白细胞介素-11开放性标记临床试验。根据临床诊断标 准，患者为慢性丙型肝炎感染患者，和抗丙型病毒治疗失败的晚期肝病患者。
接受进入试验的患者给药剂量为5 )Lig/kg，每天给药，给药途径为皮下注射，共持续12 周。首要的检查是进行治疗前和治疗后的肝脏组织病理活检，按照Knodell肝组织学活 动指数评分方法进行比较。次要的肝脏改变检查项目包括血浆中谷丙转氨酶(ALT)浓 度和血小板计数。
试验结果中，在20个病例中的ll个病例的Knodell肝组织学活动指数提高了，平均值 从7.3改善到了 5.9 (p= 0.006)。有8个病例有非常大的改善，其Knodell肝组织学活动 指数评分减少了2点。重组人白细胞介素-ll也和丙转氨酶下降相关。在治疗12周 后，丙转氨酶从113 IU/L下降到65 IU/L (p< 0.001)，血小板水平也从平均基线143 x 103 1上升到198 x 103;1。同时，重组人白细胞介素-ll治疗期间的患者耐受性很好， 没有严重的不良反应报告。最普通的不良反应是下肢末端水中，发生于所有的被观察 病例中。
此临床初步试验的结果表明，重组人白细胞介素-11可能对丙型肝炎患者和丙型肝炎感 染引起的慢性晚期肝病患者有治疗效果。重组人白细胞介素-11的长期抗炎和抗纤维化 效果需要进一步的在更加大型的临床试验中验证。
权利要求
1.一种药物组合。其特征在于，该药物组合的主要成份是重组人白介素-11或其医药上可接受的盐。
全文摘要
本发明提供了一种重组人白介素-11，包括可接受药物量的重组人白介素-11及其医药上可接受的盐。本发明的优点是重组人白介素-11为人类多肽重组基因产品没有异种免疫源性，对缺氧诱导的丙型肝炎具有治疗价值。
文档编号A61K38/20GK101152567SQ200710162969
公开日2008年4月2日 申请日期2007年9月28日 优先权日2006年9月29日
发明者桦 严, 军 任, 黄阳滨 申请人:上海新生源医药研究有限公司