专利名称：一种治疗女性更年期综合症及延缓衰老的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种中药组合物，特别涉及一种治疗女性更年期综合症及延 缓衰老、增强免疫力、增加骨密度的药物组合物。
背景技术：
女性进入更年期后，容易出现以潮热、多汗、心悸、血压不稳、头晕、 耳鸣、易怒、失眠、健忘、便秘、疲倦等症状、统称为更年期综合症。另外 骨质疏松、血脂升高、动脉弱样硬化、糖尿病、冠心病和中风等病症的发病 率也明显升高。由于这些更年期相关病症与卵巢功能衰退导致雌性激素分泌 减少密切相关，因此，西医治疗主要是补充雌激素。这种"激素代替疗法"
至今已广泛应用30多年，能有效改善更年期综合征的一些症状，但长期使 用，可能会增加乳腺癌和子宫内膜癌发病率。
中医药对女性更年期的研究一般按中医"绝经前后诸证"、"脏躁"、"郁 证"等病的范畴，进行病机探讨，临床上，多采取辨证论治、随证加减，综 合各家报道，各家有所侧重，有从肾论治，多采用六味地黄丸、知柏地黄丸、 右归丸、二仙汤；从肝论治，多采用四逆散和二至丸、柴胡疏肝散、丹栀逍 遥散、 一贯煎等化裁；从脾论治，多采用五味异功散、实脾饮、附子理中丸 等；从肺论治，多采用百合固金汤、甘草干姜汤、补肺汤合方加减；从心论 治，多采用柏子养心丸；五脏合病论治，多采用六味地黄丸， 一贯煎、右归 丸、交泰丸、归脾汤、逍遥散等。这些加减用药，临床有明显改善更年期症 候群的作用，但个体化强，不易规范性的科学研究，以致影响疗效的判断。 目前，国内许多医药院校进行了积极的发掘研究，不少的成果作为中成药推 向市场，如更年安糖衣片、广州白云山制药厂生产的更年康、上海市市中药 三厂生瓣珍合灵片、湖南省医科大学的地贞颗粒。于知敏推篇，肾阴虚型用 更年康片、妇宁胶囊、更年女宝片；肾阳虚型适用更年乐、参芪三仙片、苁 蓉补肾丸。安年更年片对更年期综合症的潮热汗出、失眠多梦、心烦易怒， 头晕头痛，记忆力衰退及血压平衡等有明显疗效。金香淑等用滋肾调肝汤治 疗更年期综合65例，张新用补肾养心汤治疗本病53例。
发明内容
本发明目的在于提供一种药物组合物，本发明另一目的在于提供该药物 组合物的用途。
本发明目的是通过如下技术方案实现 本发明药物组合物的原料药组成为
淫羊藿15-35重量份女贞子10-20重量份玉竹5-15重量份 黑大豆5-15重量份槐花5-15重量份 黄甚1-5重量份 当归1-10重量份枸杞子1-10重量份 山茱萸1-10重量份 熟地1-10重量份何首乌1-10重量份 上述原料药优选重量配比如下
女贞子15重量份 槐花10重量份 枸杞子5重量份 何首乌5重量份 :配比如下 女贞子18重〗 槐花7重量 枸杞子9重邐 何首乌4重量
:配比如下 女贞子12重j 槐 花13重] 枸杞子2重量 何首乌7重量份
取本发明药物组合物上述原料药，加入常规辅料，按照常规工艺制备成 临床可接受的各种剂型，如胶囊剂、颗粒剂、片剂、口服液体制剂、水针 剂或冻干粉针剂。
本发明药物组合物是一种以中药补肾为主，用于女性更年期，其特征是 具有"药食同源"、"防治同步"纯中药复方、对提高女性更年期健康质量、 改善女性更年期症候群、骨质疏松、提高免疫功能、抗衰老、改善心血管功
淫羊藿25重量份 黑大豆10重量份 当归5重量份 熟地5重量份 上述原料药优选重] 淫羊藿16重量份 黑大豆14重量份 当归2重量份 熟地8重量份 上述原料药优选重] 淫羊藿32重量份 黑大豆6重量份 当归9重量份 熟地3重量份
匱份 :份 t份 t份
匱份 匱份份
蜂皇浆冻干粉l-5重量份。
玉竹10重量份 黄芪2. 5重量份 山茱萸5重量份 蜂皇浆冻干粉2.5重量份。
玉竹6重量份 黄芪4重量份 山茱萸3重量份 蜂皇浆冻干粉4重量份。
玉竹14重量份 黄芪2重量份 山茱萸8重量份 蜂皇浆冻干粉2重量份。能方面均具明显的作用。本发明药物组合物制剂具有用量小、有效成份高、 服用安全、针对性强、适宜人群广泛的特点。
本发明药物组合物根据中国原创医学-中医药学的理念"补肾气益天 年"、"食药同理"、"肾主生殖"、"肾主骨"、"肾藏精、泌天癸"、理论，以 补肾气而育阴，养精血以涵阳，达到"阴平阳秘，精神乃至"，从而改善更 年期生理内环境，达到提高改善女性更年期症候群、骨质疏松、提高免疫功
能、抗衰老、改善心血管功能。本研究实验与临床均设对照组，其中与HRT
方法对照研究，其作用相当而无性激素副作用。
经口给予小鼠不同剂量的本发明药物组合物胶囊制剂30d，能提高小鼠 胸腺体重比值，小鼠的体液免疫功能、NK细胞活性测定结果均为阳性。由此 可见，本发明药物组合物具有增强免疫力的功能。
经口服给予不同剂量的本发明药物组合物实验结果表明，模型对照组大 鼠股骨干重与假手术组比较有显著降低，并有统计学上的差异(P〈0.01)阳 性对照组与模型对照组比较股骨干重有增加，并有显著性差异(P<0.01); 本发明药物组合物低、中、高剂量组股骨干重与模型对照组比较有显性差异 (P<0.05或P〈0.01),各组大鼠股骨长度无显著差异(P>0.05)。假手术 组大鼠股骨中点和股骨干骺端骨密度(BMD)、骨矿物含量(BMC)与模型对 照组比有显著差异(P<0.01);阳性对照组大鼠股骨中点和股骨干骺端骨密 度(BMD)、骨矿物含量(BMC)与模型对照组比较有显著差异(P<0.01);本 发明药物组合物中、高剂量组大鼠股骨中点和股骨干薪端骨密度(BMD)、骨 矿物含量(BMC)与模型对照组比较有显著差异(P<0.05或P<0.01);假 手术组大鼠骨钙含量与模型对照组比较有显著差异(P<0.01)，阳性对照组 和本发明药物组合物中、高剂量组大鼠骨钙含量与模型对照组比较有显著性 差异(P〈0.05或P〈0.01)。因此本发明药物组合物有增加大鼠骨密度功能 的作用。
下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。 实验例l本发明胶囊剂临床验证
一、诊断标准
1.绝经前后诸症诊断标准:
根据中医对绝经前后诸症病机的认识，并参照国家标准、行业标准，高等院校中医学教材和流行病学调査结果，拟定证见腰膝酸软、头昏头痛、健 忘心悸、失眠易醒、月经紊乱、头发脱落、白发增多、牙齿松脱、耳鸣眼花、 性欲减退、阴部干涩、全身骨疼或兼有浮肿、烦躁易怒、，皮肤搔痒、颈背 酸痛、关节不利、咽喉不适、大便干结、夜尿增多、烘热汗出，这些症状
或久或暂呈症候群出现者，年龄40—60岁的女性。
2. 西医诊断标准国家卫生部颁发的围绝经期综合征诊断标准。
(1) 临床表现①月经紊乱；②精神过敏，情绪不稳，易怒激动，抑郁 多疑；③神经精神症状潮热，多汗，失眠多梦；④泌尿生殖道改变阴道 干燥，性交疼痛，尿频失禁；⑤心血管病症变化胸闷，胸痛，心悸；⑥骨 质疏松全身或局部骨痛，易骨折。
(2) 实验室内分泌检査①性激素明显下降；②促性腺激素升高；③催 乳素下降。
具备临床表现6项中的其中2项以上，加上实验室检查(1)或(2)， 并能排除其它疾病所致，年龄40—60岁女性可诊断为更年期综合症。
3. 纳入标准符合上述中西医诊断标准的40-60岁妇女才可纳入。
4. 排除标准虽符合纳入标准，但有以下情况之一者，应排除于本试 验之外。
①患有精神病或神经系统疾病者；②有甲状腺机能亢进者；③器质性心 血管疾病者；④近半年来曾服用过性激素类药物包括避孕药。
5. 剔除标准符合纳入标准参加试验后未能按要求治疗或检查者。 二、试验方法和观察指标
1.试验药物
1.1. 本发明胶囊本发明药物组合物胶囊制剂，为内装棕褐色粉剂内 容物的胶囊。
1.2. 龙凤宝胶囊广州奇星制药厂生产的纯中药制剂。
1.3. 妇复春胶囊北京蕾波制药厂生产的西药复方制剂，内含有雌激
素、孕激素、钙及维生素A、 D、 E等。每粒含炔雌醇0.625mg、安宫黄体酮 0.25mg。主要功效与用途是根据激素替代疗法的理论，为40岁以上的妇女 补充雌激素、孕酮、钙和维生素等。
1.4. 安慰剂胶囊由广州奇星制药厂提供的无药理作用药用淀粉和胶囊组成。作为空白对照用。
本试验采用双盲法，由不参加本研究的人员，将装于外观颜色和大小完 全相同胶囊中的安慰剂胶囊、妇复春胶囊、龙凤宝胶囊和本发明胶囊剂，按
30天疗程的药量装袋，编号为1号药、2号药、3号药和4号药供试验使用。 病人和医生以及研究人员在本研究结束之前都不知道各编号药物的具体内 容，以减少人为因素的影响。
2. 分组常规给药
临床妇科检査①常规检査检查外阴与阴道；②阴道pH值用pH 4 _6的试纸测试阴道分泌物的pH值。
实验室化验指标检査I.激素水平促黄体生成素(LH)、促卵泡生成
素(FSH)、雌激素(E2)、孕酮(P)和睾酮(T); II.心血管功能内皮素 (ET)、心钠素(ANP)、神经肽Y (NPY)和降钙素基因相关肽(CGRPH); III. 骨代谢骨钙素(BGP)、降钙素(CT)、钙(Ca) T、磷(P)、白介素_6 ( IL-6) 和碱性磷酸酶(ALP);
IV.血脂代谢:甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、 低密度脂蛋白(LDL)、载脂蛋白A1 (ApoAl)和载脂蛋白一B (ApoB)。
3. 疗效判定标准①治愈症状完全消失；②显效症状基本消失； ③有效症状明显减轻或好转； 无效症状无明显好减轻或更差；三、 试验结果
病例收集从1999年12月1日至2000年5月30日，共收集符合纳入 标准病例101例，其中21例因未能按要求服药和复检而剔除，余80例供统 计学分析，各组分布如下(个别化检项目的例数，因血液标本不足会有所减 少)。
各组的年龄均数差异不显著(F4.88， P=0.320)，绝经比例差异也不显 著；各组受试者的19项临床症状疗效及显著性检验结果。与安慰剂组相比， 中西药三组的治疗均可明显改善这17项临床症状。各组的治疗总有效率中， 以本发明胶囊剂组的较高，对其中17项症状的治疗总有效率在84%以上(均 有统计学意义)。其中对激动易怒、抑郁多疑、头痛、耳鸣、腓肠肌挛痛、 疲倦乏力、骨关节痛和小便频急等症状的有效率均为100%;各组受试者妇检 体征疗效比较结果。对白带性状一项治疗后有显著改善，表明中西药三组治疗可显著改善白带性状；各组受试者服药前后血清中性激素和促性腺激素水 平变化结果显示，雌激素水平在安慰剂和龙凤宝组显著下降，而妇复春和本 发明胶囊剂治疗则升高雌激素水平，发明胶囊剂的升幅更大；本发明胶囊服 药后促卵泡生成素显著降低，而在妇复春组仅轻微下降，其余各组的变化不 显著；各组受试者服药前后血清中骨质代谢水平变化显著性检验结果。结果 显示，中西药组治疗均可显著升高血清骨钙素水平，而两种中药治疗还能显 著降低血清白细胞介素6的水平。妇复春未能显著降低白细胞介素6水平； 各组受试者服药前后血脂代谢水平变化两两组间显著性检验结果显示，本发 明胶囊组有显著提升高密度脂蛋白和载脂蛋白A的作用，龙凤宝有显著降低 总胆固醇的作用。妇复春有升高高密度脂蛋白的作用，与本发明胶囊但无显 著差别；而安慰剂组也有载脂蛋白明显升高的现象，但其升幅显著低于本发 明胶囊组；中西药治疗均可显著降低血浆内皮素水平，升高心钠素和神经肽 Y水平。与安慰剂组相比较，降低内皮素效果的大小依次为本发明胶囊组， 妇复春组和龙凤宝组；升高心钠素作用的大小依次为龙凤宝组，妇复春组 和本发明胶囊组；升高神经肽Y的作用大小依次为本发明胶囊组，龙凤宝组 和妇复春组；各组受试者服药前后K叩perman评分总值均数变化和两两组间 差异检验结果显示，各组的Kuppe:rman评分总值治疗后均有显著降低，但中 西药对照组降低的幅度显著比较安慰剂组大，而本发明胶囊组的降幅则最 大；各组受试者服药前后临床症状脏腑辨证评分变化和两两组间差异结果显 示，各组治疗后的各项中医脏脏辨证评分均有显著下降，但下降的幅度，安 慰剂组明显不如中西药对照组，西药对照组又不及本发明胶囊组。与安慰剂 组比较，本发明胶囊组改善各证型肾虚诸症评分的功效最显著，下降幅度分 别为肾阴虚，肾气虚，肾阴阳两虚。本发明胶囊改善肾气虚诸症评分的疗效 明显比三个对照组都高(P〈0.05)。在改善肝系诸症评分方面，本发明胶囊 组最好，显著高于三个对照组(P〈0.05)在改善脾系诸症评分方面，本发明 胶囊组最好，其次为龙凤宝组。在综合改善肾肝心脾四系诸症总评分方面， 以本发明胶囊最好，然后依次为龙凤宝组，妇复春组。 四、试验结论
通过以上各项试验项目，结论如下
观察的19项症状中，有17项在各组治疗后均有统计学意义的改善，但试验组和中西药对照治疗组的治疗总有效率均显著比安慰剂组高。各组治疗均
可显著降低五脏诸症评分值和Ku卯erman评分值，但中、西药治疗的降幅显 著地大于安慰剂组。对于肾虚相关症状和肾虚诸症评分值，本发明胶囊剂和 龙凤宝的改善程度均比西药妇复春HRT治疗显著，而本发明胶囊剂在大多数 症状和指标上优于龙凤宝的疗效。本发明胶囊剂组改善肾气虚诸症评分的疗 效显著比中西药对照组的好，但中药本发明胶囊剂更具无激素副作用的优 势。
下述实施例均能实现上述实验例所述的效果。
具体实施方式
实施例1:胶囊剂的制备
淫羊藿25kg女贞子15kg玉竹10kg 黑大豆10kg 槐花10kg 黄芪2.5kg当归5kg 枸杞子5kg 山茱萸5kg 熟地5kg 何首乌5kg 蜂皇浆冻干粉2.5kg。 取上述原料药，加入常规辅料，按照常规工艺水煮、醇沉、烘干粉碎制
成粉剂入胶囊。
实施例2:胶囊剂的制备
淫羊藿16kg 女贞子18kg玉竹6kg 黑大豆14kg
槐花7kg 黄芪4kg 当归2kg 枸杞子9kg
山茱萸3kg 熟地8kg 何首乌4kg 蜂皇浆冻干粉4kg。 取上述原料药，加入常规辅料，按照常规工艺水煮、醇沉、烘干粉碎制
成粉剂入胶囊。
实施例3:胶囊剂的制备
淫羊藿32kg 女贞子12kg玉竹14kg 黑大豆6kg
槐花13kg 黄芪2kg 当归9kg 枸杞子2kg
山茱萸8kg 熟地3kg 何首乌7kg 蜂皇浆冻干粉2kg。 取上述原料药，加入常规辅料，按照常规工艺水煮、醇沉、烘千粉碎制
成粉剂入胶囊。
实施例4:颗粒剂的制备
淫羊藿25kg 女贞子15kg玉竹10kg 黑大豆10kg
槐花10kg 黄芪2.5kg 当归5kg 枸杞子5kg山茱萸5kg 熟地5kg 何首乌5kg 蜂皇浆冻干粉2.5kg。 取上述原料药，加入常规辅料，按照常规工艺制成颗粒剂。
实施例5:片剂的制备
淫羊藿16kg 女贞子18kg玉竹6kg 黑大豆14kg 槐花7kg 黄芪4kg 当归2kg 枸杞子9kg
山茱萸3kg 熟地8kg 何首乌4kg 蜂皇浆冻干粉4kg。 取上述原料药，加入常规辅料，按照常规工艺制成片剂。
实施例6: 口服液的制备
淫羊藿32kg女贞子12kg玉竹14kg 黑大豆6kg 槐花13kg 黄芪2kg 当归9kg 枸杞子2kg 山茱萸8kg 熟地3kg 何首乌7kg 蜂皇浆冻干粉2kg。 取上述原料药，加入常规辅料，按照常规工艺制成口服液。
实施例7:冻干粉针剂的制备
淫羊藿16kg 女贞子12kg玉竹14kg 黑大豆13kg 槐花7kg 黄芪2kg 当归9kg 枸杞子8kg
山茱萸3kg 熟地2kg 何首乌7kg 蜂皇浆冻干粉4kg。 取上述原料药，加入常规辅料，按照常规工艺制备成冻干粉针剂。
实施例8:胶囊剂的制备
淫羊藿32kg女贞子19kg玉竹4kg 黑大豆6kg 槐花13kg 黄芪4kg 当归2kg 枸杞子3kg 山茱萸8kg 熟地9kg 何首乌4kg 蜂皇浆冻干粉2kg。 取上述原料药，加入常规辅料，按照常规工艺水煮、醇沉、烘干粉碎制
成粉剂入胶囊。
权利要求
1、一种治疗女性更年期综合症及延缓衰老的药物组合物，其特征在于该药物组合物原料药组成为淫羊藿15-35重量份 女贞子10-20重量份玉竹5-15重量份黑大豆5-15重量份槐花5-15重量份 黄芪1-5重量份当归1-10重量份 枸杞子1-10重量份 山茱萸1-10重量份熟地1-10重量份 何首乌1-10重量份 蜂皇浆冻干粉1-5重量份。
1、 一种治疗女性更年期综合症及延缓衰老的药物组合物，其特征在于 该药物组合物原料药组成为淫羊藿15-35重量份女贞子10-20重量份玉竹5-15重量份 黑大豆5-15重量份槐花5-15重量份 黄芪1-5重量份当归1-10重量份枸杞子1-10重量份 山茱萸1-IO重量份 熟地1-10重量份何首乌1-IO重量份蜂皇浆冻干粉1-5重量份。
2、 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物原料药 组成为女贞子15重量份 槐花10重量份 枸杞子5重量份 何首乌5重量份
3、 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物原料药 组成为女贞子18重量份 槐花7重量份 枸杞子9重量份 何首乌4重量份
4、 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物原料药 组成为女贞子12重量份 槐花13重量份 枸杞子2重量份 何首乌7重量份
5、 如权利要求1-4任一所述的药物组合物，其特征在于取上述组合物 原料药，加入常规辅料，按照常规工艺，制成胶囊剂、颗粒剂、片剂、口服 液体制剂、水针剂或冻干粉针剂。淫羊藿16重量份 黑大豆14重量份 当归2重量份 熟地8重量份玉竹6重量份 黄芪4重量份 山茱萸3重量份 蜂皇浆冻干粉4重量份。淫羊藿32重量份 黑大豆6重量份 当归9重量份 熟地3重量份玉竹14重量份 黄芪2重量份 山茱萸8重量份 蜂皇浆冻干粉2重:〔份。
6、 如权利要求1-4任一所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该 方法为取原料药，加入常规辅料，按照常规工艺，制成胶囊剂、颗粒剂、 片剂、口服液体制剂、水针剂或冻干粉针剂。
7、 如权利要求1-4任一所述的药物组合物在制备治疗女性更年期综合 症的药物中的应用。
8、 如权利要求1-4任一所述的药物组合物在制备具有延缓衰老、增强 免疫力或增加骨密度药物中的应用。
全文摘要
本发明公开一种治疗女性更年期综合症及延缓衰老的药物组合物，该药物组合物由淫羊藿、女贞子、玉竹、黑大豆、槐花、黄芪、当归、枸杞子、山茱萸、熟地、何首乌、蜂皇浆冻干粉制成。上述原料药，加入常规辅料，按照常规工艺制备成临床可接受的各种剂型，如胶囊剂、颗粒剂、片剂、口服液体制剂、水针剂或冻干粉针剂。本发明还提供了该药物组合物制剂在制备治疗女性更年期综合症及延缓衰老、增强免疫力、增加骨密度药物中的用途。
文档编号A61K36/88GK101461895SQ20071030204
公开日2009年6月24日 申请日期2007年12月20日 优先权日2007年12月20日
发明者刘敏如, 李嘉音 申请人:汉生堂药业有限公司