一种包含抗炎止痛剂和银离子与元素周期表Ⅳ族过渡元素的复合物的伤口敷料的制作方法

专利名称：：一种包含抗炎止痛剂和银离子与元素周期表Ⅳ族过渡元素的复合物的伤口敷料的制作方法
技术领域：
：本发明涉及伤口敷料，包含一种或多种能够吸收伤口分泌液的吸收元件、非甾体类抗炎止痛剂，和银离子与元素周期表IV族过渡元素的复合物。
背景技术：
：伤口、溃疡或疮可以被定义为是对皮肤和其下组织的伤害。正常的，伤口治愈将经历被很好区分的治愈阶段，例如炎症、肉芽形成、上皮形成和伤口闭合。所有阶段都是通过对治愈是必不可少的蛋白酶和信号因子(细胞因子和生长因子)的平衡作用来调控的。在慢性伤口中，治愈阶段由于未完全了解的原因被限制。慢性伤口的特征在于延长的炎症、不能再形成上皮和细胞外基质的缺陷重塑。人们通常认为，在伤口中的细菌对彻底的伤口愈合是有害的。危险定殖有细菌的溃疡将通常显现出疼痛、恶臭和有增加的分泌液水平。因此，关键重要的是获得和维持在伤口中的细菌低水平和低毒性，以免中断伤口愈合并导致伤口感染。术语危险定殖已经被用于描述在伤口的正常污染和随后的明显临床感染之间的阶段，从而代表一种不希望的溃疡中存在细菌失调的临床状况。伤口通常关联有慢性、或持续的伤口疼痛。这种伤口疼痛的特征在于一直存在于这些伤口中，但在白天/黑夜的时候有改变的强度。据估计有60。/。以上的慢性的静脉腿部溃疡的病人经历有慢性疼痛，即源于他们溃疡的更持续类型的疼痛。直到最近，伤口疼痛的问题还被极大地忽^L和甚至忽略不计。因此迄今为止，慢性伤口疼痛只有很少的论述，和有关这个主题的研究是非常有限的。作为疼痛的结果，如降低的活动能力和睡眠问题等症状对病人每日生活的活动，包括对生活质量有负面的影响。WO03/055536和W02004/110511描述了能够向创面给予抗炎止痛药剂的伤口敷料。举例来说，W003/055536描述了由聚氨酯泡沫组成的伤口敷料，所述聚氨酯泡沫包含例如布洛芬作为抗炎止痛剂。W02004/11Q511描述了一种包含伤口接触层的敷料，所述伤口接触层由浸渍了凡士林、羧甲基纤维素和布洛芬混合物的纱布组成。包含非甾体类抗炎止痛剂(NSAID)，例如布洛芬的泡沫敷料的一个很大的好处是，其向伤口提供一种局部疼痛治疗和从而消除了病人的全身性副作用的风险，否则口服使用布洛芬和相关非甾体类抗炎止痛剂时这种副作用经常会遇到。W002/062403和W002/078755描述了包含复合物的医药敷料，所述复合物包含银和元素周期表iv族过渡元素，特别是银钠氢锆磷酸盐复合物。这些申请描述了聚氨酯泡沫片和包含银钠氢锆磷酸盐复合物的水凝胶的制备。应用包含有和向慢性伤口释放银离子的敷料，通过杀死细菌来减少它们的数量。这将影响和减轻炎症，因为细菌不再触发躯体对感染物的反应。在慢性伤口中的蛋白酶浓度远远高于在急性伤口中的。蛋白酶来源于躯体自身的细胞和来源于细菌，和当以高浓度存在时，它们降解重要的ECM(细胞外基质)蛋白质以及其它关键蛋白质和生长因子。因此，高数量的蛋白酶延迟伤口的愈合。存在于敷料中的银离子将积极的影响伤口愈合，和病人的生活质量将改善。发明概要本发明，也是第一次，显示了一种当把布洛芬和银结合在伤口敷料中时的协同减轻疼痛作用。临床研究已经证明，减轻疼痛剂布洛芬和抗微生物剂银的结合疼减轻痛作用超过了这些药剂分别使用的作用。
发明内容本发明的一个目地涉及一种吸收性的聚氨酯泡沫敷料，包括，在泡沫中的，布洛芬和银离子与元素周期表iv族过渡元素的复合物。本发明把湿润伤口愈合原理与对伤口中疼痛的治疗和对伤口中细菌感染的治疗结合起来。通过对于细菌诱导的疼痛和持续伤口疼痛两者的治疗的结合，降低疼痛以及启动在危险定殖伤口中被延迟的溃疡愈合，提供了改善病人每日生活活动的好的可能。利用与银离子和元素周期表iv族过渡元素的复合物结合的非甾体类抗炎止痛剂，可以减少在伤口中的炎症和改善伤口愈合，达到的程度超过止痛剂和银离子与元素周期表iv族过渡元素的复合物的相加作用。吸收性的泡沫敷料通过吸收和保持伤口的分泌液能够发挥湿润伤口的愈合，并从而促进伤口的愈合。因为在有危险定殖的溃疡中和慢性静脉腿部溃疡中经常会遇到疼痛，评价在研究期间的疼痛的发展是非常重要的。慢性疼痛可以被描述为持续疼痛(在一天24小时期间这种疼痛经常以变化的强度存在)和临时疼痛(程序相关的疼痛，在例如换药时)。除这种慢性疼痛之外，病人还可能经受来自在溃疡中危险定殖的疼痛。这种在溃疡中的细菌失调经常是痛苦的和如不处理将导致临床感染。通过向伤口添加银，细菌被杀死，和由细菌感染引起的疼痛逐渐的减少，所述细菌刺激游离神经末梢和释放神经刺激酶。本发明人已经认识到，包含止痛药的敷料很少被用于疼痛的危险定殖伤口上。在临床中，止痛药不能被用于处理感染，和甚至可能掩盖感染问题。结果是很多病人没有为他们伤口的疼痛接受合适的治疗。本发明提供一种可能来治疗例如危险定殖的伤口，以解除病人的疼痛。伤口疼痛可以从两个角度处理用银处理定殖的细菌来清除细菌，和通过布洛芬来减轻任意剩余的持续伤口疼痛。通过止痛药来解除持续伤口疼痛不能够减轻来自伤口中感染的疼痛，因为这两种类型的疼痛是由不同的方法诱导的。但出入意料的显示，本发明的敷料能够治疗感染问题，以及持续伤口疼痛和来自感染的疼痛两者。预料这种协同作用是通过对两种疼痛产生源的同时作用引起的。包含银的敷料的一个主要缺点是，当应用到伤口时其可能导致疼痛。疼痛的感觉依赖于分泌液的水平，但可以被立即感受到和可能持续几分钟。另一方面，银离子减少感染，和因此减少在伤口中由感染引起的疼痛。进一步观察到，这种温和临时的疼痛也被存在的布洛芬减轻。因此，尽管用银离子治疗的疼痛降低包括了一种初始升高的疼痛，但当感染减少时随后就有疼痛的降低，通过用布洛芬治疗的疼痛降低是更即时的，因为化合物一被释放到伤口就提供疼痛减轻。白细胞可能也已经存在于应激发炎环境中，和银离子可以增加细胞的敏感性导致它们进入过度发炎状态。然而，作为抗炎药添加的布洛芬相当大地减弱炎症，于是对伤口愈合有改善作用。更出入意料的，对于疼痛减轻性质获得了协同作用。在本发明的一个具体方案中，非甾体类抗炎止痛剂和银离子与元素周期表iv族过渡元素的复合物两者都被包含于一个单独的吸收性元件中，所述吸收性元件能够吸收伤口分泌液。典型的，吸收性元件是聚氨酯泡沫层，所述聚氨酯泡沫包含均匀分布在聚氨酯泡沫中的非甾体类抗炎止痛剂和银离子与元素周期表IV族过渡元素的复合物的混合物。非甾体类抗炎止痛剂和银离子与元素周期表IV族过渡元素的复合物也可以-故包含于两个独立的吸收性元件中，所述吸收性元件能够吸收伤口分泌液。举例来说，敷料包含两层聚氨酯泡沫，其中一个泡沫层包含均匀分布在其中的非甾体类抗炎止痛剂，和另一个泡沫层包含均匀分布在其中的银离子与元素周期表iv族过渡元素的复合物。根据本发明的另一个具体方案，敷料包含能够吸收伤口分泌液的第一和第二吸收性元件，所述第一和第二吸收性元件包含非甾体类抗炎止痛剂和银离子与元素周期表IV族过渡元素的复合物，其中在所述第一吸收性元件中的非甾体类抗炎止痛剂的数量高于在所述第二吸收性元件中的，和在所述第二吸收性元件中的银离子与元素周期表IV族过渡元素的复合物的数量高于在所述第一吸收性元件中的。典型地，根据本发明这种具体方案的装置包括彼此在上部连接的两层聚氨酯泡沫。7在本发明的另一个具体方案中，敷料包括第一和第二吸收性元件，其中第一元件是中心的圆形元件，有从5至10cra的直径，和第二元件是围绕第一元件的环。每个元件可以包含一种或多种药学活性药剂。在一个具体方案中，包括银的抗菌化合物被包含于吸收性中心圆形元件中，和抗炎止痛药被包含于围绕中心圆形元件的吸收性环形元件中。原则上，能够吸收伤口液体的吸收性元件可以被放置在敷料中的任何地方。优选，能够吸收伤口分泌液的吸收性元件是单层的形式，或彼此在上部相接的双层。能够吸收伤口分泌液的吸收性元件可以是任意已知被用于吸收伤口分泌液的吸收性元件。取决于伤口的阶段和特性，伤口分泌液可以显示出不同的质地。典型地它是含水的、包含蛋白的液体，和具有从水样至非常高粘性(腐肉)的粘度范围。本发明敷料的聚氨酯泡沫可以被吸收性材料替代或结合，例如其他吸收性泡沫、纤维、水凝胶或浆料、水凝胶片或一种水胶体或海藻酸盐形式的单独元件，或者一种包含分布在其中的水胶体或海藻酸盐的载体，例如水胶体粘合剂。存在的吸收性通过吸收液体、混悬液、水分、分泌液、体液、脓等等的能力来定义。当能够吸收其自重的至少O.l倍时，材料被称为吸收性的。本发明的泡沫敷料优选能够吸收其自重的0.l-60倍，更优选其自重的0.5-40倍，甚至更优选其自重的5-20倍和最优选其自重的8-15倍。优选，本发明的聚氨酯泡沫能够吸收伤口分泌液。根据本发明的一个优选具体方案，敷料由一个泡沫层或两个彼此在上部相接的泡沫层组成。一种皮肤友好的粘合剂可以存在于根据本发明敷料的伤口接触面上。在一个具体方案中，粘合剂直接存在于泡沫层的表面上或围绕着吸收性元件，见例如US2005113733和WO99/61077。在本发明的一个具体方案中，活性物质之一可以存在于粘合剂中而不是吸收性元件中。一个释放村垫可以保护粘合表面。本发明的敷料可以包含两个具有不同治疗活性成分含量的泡沫层，可以在敷料的两面都包含可除去的顶部薄膜。在使用前，可除去的顶部薄膜被从敷料的朝向伤口表面放置的表面移除。根据本发明的敷料还可以包含能够吸收伤口分泌液的吸收性元件并包含非甾体类抗炎止痛剂的第一层，和包括银离子与元素周期表IV族过渡元素的复合物的第二层。典型地，吸收性元件的第一层是包含非甾体类抗炎止痛剂的吸收性泡沫，和笫二层是浸渍了银离子与元素周期表IV族过渡元素的复合物的纱布或非纺织材料、或者是包含了银离子与元素周期表IV族过渡元素的复合物的粘合层。第二层被典型的用作接触伤口和伤口周围区域的表面。根据本发明另一个具体方案，敷料包含能够吸收伤口液体的吸收性元件并包含银离子与元素周期表IV族过渡元素的复合物的第一层和包括非甾体类抗炎止痛剂的第二层。典型地，吸收性元件的第一层是包含银离子与元素周期表iv族过渡元素的复合物的吸收性泡沫，和第二层是浸渍了非甾体类抗炎止痛剂的纱布或非纺织材料、或者是包含非甾体类抗炎止痛剂的粘合层。第二层被典型的用作接触伤口和伤口周围区域的表面。包含药物活性成分的粘合层是适宜地水胶体粘合剂。本发明敷料的布洛芬可以被另一种非甾体类抗炎止痛剂替代，所述另一种非甾体类抗炎止痛剂选自如下化学族苯丙酸、苯乙酸、吲味基乙酸、吡咯乙酸(Pyrroleaceticacids)、N-苯乙酸、水杨酸、苯乙酸、烯醇酸、苯酚、非酸类或昔布类(Coxib)。优选它可以是化合物例如萘普生、酮洛芬、非诺洛芬、氟比洛芬、右布洛芬、瘙洛芬酸、双氯芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、依托度酸、醋氯芬酸、舒林酸、消炎痛、酮咯酸、曱苯酰吡啶乙酸、甲芬那酸、乙酰水杨酸(阿司匹林)、水杨酸、二氟尼柳、苯基保泰松、吡罗昔康、替诺昔康、美洛昔康或氯诺昔康、氨基比林(Aminopyrerie)、安替比林、醋氨酚、非那西汀、萘丁美酮、昔布类、塞来昔布或罗非昔布、包括它们已知的任意前体药物或衍生物。如在W003/055536中描述的，在敷料中非甾体类抗炎止痛剂的数量是典型的低于化合物的每日口服剂量，即对于萘普生低于200mg，对于酮洛芬低于100mg，对于吡罗昔康低于10mg，对于布洛芬低于1200mg，对于塞来昔布低于200mg,对于乙酰水杨酸低于2g，对于醋氨酚低于150mg和对于双氯芬酸低于150mg。更优选的，非甾体类抗炎止痛剂的数量低于上述剂量的75%w/w，更优选低于上述剂量的50%w/w,更优选低于上述剂量的25%w/w，更优选低于上述剂量的10或5%w/w。在本发明敷料中布洛芬的数量优选是0.1-2.5mg/cin2敷料，更优选是0.2-1.2mg/cm2敷料，和更优选是G.3-0.75mg/cm2敷料，和其中在敷料中布洛芬的总数量不超过1200mg。元素周期表IV族过渡元素是意指钛、锆或铪。银离子与元素周期表IV族过渡元素的复合物优选是银钠氢锆磷酸盐复合物。4艮钠氢锆磷酸盐复合物由Milliken以商品名Alphasan市售。Alphasan有三种等级AlphasanRC2000(包含10°/。4艮离子)、Alphasan5000(包含3.8%银离子)和AlphasanRC7000(包含3.1M艮离子和69%氧化锌)。在敷料中的银离子与元素周期表IV过渡元素的复合物的数量以银离子数量计的时候，典型的是在从0.01至30mg银离子/cn^敷料的范围，和更优选0.1-8mg/cm2敷料，甚至更优选0.5-1.75mg/cm2敷料。非甾体类抗炎药可以被以粒子的形式合并入敷料中，例如以包衣颗粒。粒子可以被合并入吸收性元件，或浸渍入纱布或非纺织材料层，或合并入用在伤口接触表面的粘合剂中。在吸收性元件形成后，非甾体类抗炎止痛剂和银离子与元素周期表IV族过渡元素的复合物可以被合并入吸收性元件中。然而，优选非甾体类抗炎止痛剂和银离子与元素周期表IV族过渡元素的复合物与吸收性元件的制备相结合加入，即在泡沫的起泡沫或水凝胶的制备期间，见例如WO02/062403和WO03/055536。在本发明敷料中的银离子与元素周期表IV族过渡元素的复合物可以被另一种抗菌剂替代，包括银离子。这种药剂可以选自磺胺嘧啶银(silversulphadiazide)、硝酸银、乙酸银、乳酸银、石克酸银、硫代硫酸钠银、或氯化银、和包含银的沸石。非甾体类抗炎止痛剂和银离子与元素周期表IV族过渡元素的复合物的释放通过吸收和保持在敷料中的伤口分泌液的数量来控制。如果需要，通过对非甾体类抗炎止痛剂和/或银离子与元素周期表IV族过渡元素的复合物包衣，可以进一步延迟非齒体类抗炎止痛剂和银离子与元素周期表IV族过渡元素的复合物的药学活性。在本发明的这个具体方案中，非甾体类抗炎止痛剂和/或4艮离子与元素周期表IV族过渡元素的复合物可以是有控制释放性质的包衣颗粒的形式。包衣可以是在释放系统领域内已知的任意合适的包衣，提供具有期望释放性质的粒子。实例可以是非甾体类抗炎止痛剂的粒子用聚合物包衣，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、乙烯基吡硌烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物、羧曱基纤维素(CMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、乙基纤维素(EC)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、曱基丙烯酸和曱基丙酸烯烷基酯的共聚物、交联聚丙烯酸、PLG(丙交酯乙交酯)、甘油和棕榈酰硬脂甘油酸的聚合物、聚乙烯醇(PVA)、虫胶、微晶纤维素(MCC)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸聚醋酸乙烯酯(PVAP)、偏苯三酸醋酸纤维素(CAT)、邻苯二甲酸羟丙基曱基纤维素(HPMCP)、聚氨酯、胶质或它们的组合。非甾体类抗炎止痛剂和银离子与元素周期表IV族过渡元素的复合物典型地被包含于吸收元件中，以便伤口分泌液容易地与非甾体类抗炎止痛剂和银离子与元素周期表IV族过渡元素的复合物接触，从而允许释放到伤口中。在一个具体方案中，这种吸收性元件或包含活性物质的吸收性元件的组合可以构造本发明的伤口敷料。因此，本发明主要的目地涉及一种吸收性伤口敷料，包含吸收性元件、止痛剂和银离子与元素周期表iv族过渡元素的复合物。从而，在此情况下，吸收性元件本身可以显示粘合剂性质或可以不显示粘合剂性质，和然后它将典型的使用常规方法例如覆盖敷料以固定到期望的位点。本发明的敷料可以包含皮肤接触表面，所述皮肤接触表面包含有显示出皮肤友好粘合剂的区域。这种敷料可以还包含一种基本上不透水的层或薄膜，作为在远离伤口的表面上的背衬层。粘合剂可以是任意已知本身是皮肤友好的粘合剂，例如包含水胶体或其他水分吸收性组分的粘合剂，例如在美国专利号4，231,369和美国专利号4,367,732中公开的包含水胶体的粘合剂。包含单独吸收性元件的敷料可以是例如在美国专利号5，051，2"或5，714，225中公开的类型。不透水的层或薄膜可以是任意合适的本身已知用于伤口敷料制备的材料，例如泡沫、非纺织层或聚氨酯、聚乙烯、聚酯或聚酰胺薄膜。用作不透水薄膜的合适材料是聚氨酯，例如在美国专利号5，643，187中公开的低摩擦薄膜材料。在本发明的另一个具体方案中，伤口敷料可以是伤口腔填充剂，例如以纤维、凝胶或水凝胶、泡沫或粉末的形式。实验部分^"并和才法Hypol2002，来自DowChemical的聚氨酯预聚物。Pluronic6200，来自BASF的P0-PE嵌段共聚物消泡剂和表面活性剂水，来自实验室内部供给的蒸馏水。Alphasan2000，由MillikenChemical以商品名Alphasan⑧市售的银钠氢锆磷酸盐。布洛芬，美国药典或欧洲药典的品质,滋辦7.'6^有洛芬W^求袭存W辦务聚氨酯泡沫可以用下述方式制备100份w/w的Hypol2002(DowChemicalCompany)被与1份w/w的Pluronic6200(BASF)、100份w/w的水和1份w/w的布洛芬混合。这些原料被在一起混合大约15秒钟。该液体被注入模具中，并允许反应10分钟。产物泡沫塑料片被在70'C的烘箱中干燥30分钟，并切成4.4mm厚20x20cm的敷料。敷料可以进一步使用伽马射线灭菌。6舍银^蟲错碌凝^《合錄W^求炎軒W浙务聚氨酯泡沫片可以通过混合Hypol2002(20克)、Pluronic6200(0.2克)、水(20克)、银钠氢锆磷酸盐(3克)来制备，首先混合水、银化合物和Pluronic,然后在搅拌下把这种混合物添加到Hypol中。趁混合物还是液体时，通过把混合物倾倒到玻璃片上其被变形成薄层，放置硅化脱膜纸在混合物上并使用导向条和匀浆辊来调整厚度至2imn，允许混合物起泡沫几分钟。当材料起了泡沫时，泡沫片被在130。C的干燥空气烘箱中干燥。最终的泡沫片具有4.5腿的厚度和9200mg每平方米泡沫的银离子含量(0.92mg银/cm2)。由实施例1制备的泡沫层和实施例2制备的泡沫层组成的泡沫敷料，可以通过层叠两个泡沫层在彼此上部相接来制备，和可以;故用于治疗在伤口中的感染和疼痛。依照要求，敷料可以使用两个表面中的任意一个来对着伤口。^才布洛芬和银钩,错减^^W《沐炎辨W浙务聚氨酯泡沫可以用如下方式制备100份w/w的Hypol2002(DowChemicalCompany)被与1份w/w的Pluronic62(BASF)、100份w/w的水、1份w/w的布洛芬和14份w/w的Alphasan(包含10%银离子的等级)混合，原料被一起混合大约15秒。该液体被注入模具中，并允许反应10分钟。产物泡沫塑料片被在70'C的烘箱中干燥30分钟，并切成4.Omm厚10x10cm的敷料。装置可以进一步使用伽马射线灭菌。类似地包含萘普生、酮洛芬、吡罗昔康、塞来昔布、乙酰水杨酸、消炎痛、醋氨酚、乙酰水杨酸、双氯芬酸和/或曱芬那酸的聚氨酯泡沫敷料，可以使用G.1份w/w的萘普生、0.06份w/w的酮洛芬、0.04份w/w的吡罗昔康、0.1份w/w的塞来昔布、0.5份w/w的乙酰水杨酸、0.05份w/w的消炎痛、1.5份w/w的醋氨酚、0.05份w/w的双氯芬酸、0.5份w/w的甲芬那酸来代替1份w/w的布洛芬来制备。-滋辦4.'侈^^f《这些研究被设计为是开放的、随机对照的研究。研究人群由3x3的受试者组成，所述受试者从分中心的门诊临床中招募。每个病人的治疗期是26±2天，其中前5天主要关注疼痛评定和剩余期间关注其余目标例如测定炎症计分的水平。测试样品被制备为Biatain泡沫敷料，一种由ColoplastA/S市售的聚氨酯泡沫敷料。敷料被制备成三份样品，具有布洛芬和/或银络合物BiatainlbuAg是本发明的敷料。其是一种无粘着力的聚氨酯泡沫敷料，有弹性的半渗透背村薄膜，敷料包含均勻分布在泡沫中的布洛芬和银钠氢锆磷酸盐复合物。Biatain-Ibu是一种无粘着力的聚氨酯泡沫敷料，有弹性的半渗透背衬薄膜和均勻分布在泡沫中的布洛芬。Biatain-Ag是一种无粘着力的聚氨酯泡沫敷料，有弹性的半渗透背衬薄膜和均匀分布在泡沫中的银钠氢锆磷酸盐复合物。每个受试者的治疗期有26(±2天)组成。前3次访视被预先确定在第1、3和5天，不允许有裕度。后三次访祝被计划在第12、19和26天，三者都有±2天的裕度。在试验期间内病人记录他们疼痛的感觉，这个结果显示在表1和表2中。病人的伤口疼痛经历是复杂的，并受仅有他们自己才有的许多因素的影响。因此，当主观的疼痛经历被报告时，重要的是考虑个体自己的"疼痛经历"-从在研究起始时的点开始，以获得真实的进展。疼痛经历从治疗第l天至结束的进展被使用11-分numericBoxScale(NBS)评分，其中10是严重疼痛，和0是没有疼痛。进展按绝对值评价，因为对于病人来说相同的改变将是相同的经历，例如NBS的1的改变，不管是从起点8减少到7，还是4减少到3。表1显示经过前5天后的疼痛减少，而表2显示经过整个试验期(26天)后的疼痛减少。表l:经过前5天后的疼痛减少<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>从表中可见，当使用本发明的组合敷料时疼痛的减少显著地高于Biatain-Ibu和Biatain-Ag敷料的减少之和，因此表明了组合敷料的明确的协同作用。这种作用在第5天和第26天两处都是非常明确的。《滋辦J^银口为、必濕f^症标记參舍f^游;t危险定殖是在临床上与降低的伤口治愈、增加的分泌液水平、恶臭和增加的疼痛相关的。在敷料中的银含量将减弱伤口中的危险定殖和通过这种作用来恢复恰当的伤口愈合。因此，在整个研究期间测量炎症标记物，以及计算伤口分泌液中银的含量和溃疡的面积。为了测量伤口分泌液中的炎症标记物的含量即白细胞介素(IL)-la、IL-6和IL-8，使用ELISA方法。使用滤纸来采集伤口液体，和蛋白质被洗脱进lml冰冷的磷酸盐緩沖液中。样品是从实施例4的病人中得到的。洗脱的样品中IL-la的含量在R&D系统方案描述的捕获ELISA中测定。简单地说，洗脱的伤口液体样品被适当的稀释，单克隆抗人IL-1a抗体MAB200被稀释到2jag/ml每孔和生物素化的抗体BAF200被稀释到12.5ng/ml每孔(R&D系统)。洗脱的样品中的IL-6含量在R&D系统方案中描述的捕获ELISA中测定。简单地说，洗脱的伤口液体被适当的稀释，单克隆抗人IL_6抗体MAB206被稀释到2yg/ml每孔和生物素化的抗体BAF206被稀释到200ng/ml每孔(R&D系统)。洗脱的样品中的IL-8含量在R&D系统方案中描述的捕获ELISA中测定。简单地说，洗脱的伤口液体样品被适当的稀释，单克隆抗人抗体IL-8MAB208被稀释到0.5jhg/ml每孔和生物素化的抗体BAF208被稀释到20ng/ml每孔(R&D系统)。由于白细胞介素和细胞因子(炎症标记物)和分泌液的水平的逐日和日/夜变化，在这些水平上去获得银离子、布洛芬或布洛芬与银离子组合的明确的作用图是非常困难的。在用Biatain-Ibu处理(由于布洛芬的抗炎作用)以及-在某些更低的程度-用Biatain-Ag处理(由于细菌数量的降低/消失，炎症将被减少，因为细菌不再触发躯体对感染物的反应)之后，将可以预期炎症标记物水平的降低。然而，对于Biatain-Ag或Biatain-Ibu,治疗情况不是这样的，如同表3所见。出人意料的，本发明组合产品的数据对所有病人显示了炎症标记物的下降，提示布洛芬和银一起能够降低炎症。试验的结果显示在表3中。对每个病人显示了起始点(第1天)和结束点(第26天)。标记物数量的发展用箭头表示，降低显示为向下的箭头，增加显示为向上的箭头。原状显示为侧向的箭头。如同从表中可见，本发明敷料、Biatain-lbuAg的炎症标记物含量数值全部显示了下降，而Biatain-Ag和Biatian-Ibu的浓度显示了增加和降低两种情况。治疗病M号伤口液体中的ILl-a伤口液体中的IL-6伤口液体中的IL-8[ng/ml][ng/ml〗Biatain-Ag101a54i0.13丄53.641ad.ai0.21Biatain-Ag1060.09—0.02T10.26T0.090.0612.23Biatain-Ag2020.02t0.52i7.07t0.090.0712.86Biatain-Ibu1020.02tad.aa.5.7610.03n.d.3.76Biatain-Ibu1050.06T0.14i11.75i0.090.065.11Biatain—Ibu2030.01t0.05t1.25t0.170.5612.83Biatain-IbuAg1030.0310.07i15.83丄0.010.016.61Biatain-IbuAg1070,05i0.03丄5.42i0.01ad.2.91Biatain-IbuAg2010.03i0.201.404*伤口被治愈，和因此没有获得分泌液。n.d.=未检出，低于检测水平的数值IL1-a=60pg/ml、IL-6-75pg/ml、IL-8=63pg/ml,滋辦<f々+和布洛芬^斧放从三种敷料类型,Biatain-Ag、Biatian-Ibu和Biatain-IbuAg中，银离子和布洛芬的释放被测定。在为布洛芬和银离子建立的释放模型中(在模拟高渗出伤口的释放模型中)测量释放。使用Franz扩散池(Permegear，PA，US),有15ml的体积和2.2cm的直径。被测试的泡沫被放置在供体和受体槽之间的网上，并用不可渗透的薄膜覆盖。布洛芬和/或银从泡沫向受体介质(磷酸盐緩沖液pH7.4)的释放被跟踪7天。在应用5、10、15、20、32、44、56、68、80、92、104、116、128、140、152、164小时后采集样品，并分别利用高效液相层析法(HPLC)和原子吸收光谱法(AAS)分析布洛芬/银。Biatain-lbu和Biatain-IbuAg相比的布洛芬释放分布图显示于图l中。Biatain-Ag和Biatain-IbuAg相比的银离子的释放分布图显示于图2中。权利要求1、一种吸收性的聚氨酯泡沫敷料，包括位于泡沫内的布洛芬和银离子与元素周期表IV族过渡元素的复合物。2、如权利要求1所述的敷料，其中布洛芬和银离子与元素周期表IV族过渡元素的复合物的混合物被均匀分布在聚氨酯泡沫中。3、如前述任一权利要求所述的伤口敷料，其中银离子与元素周期表IV族过渡元素的复合物是银钠氢锆磷酸盐复合物。4、如前述任一权利要求所述的伤口敷料，其中银离子与元素周期表IV族过渡元素的复合物的数量相当于在敷料中0.01-30mg银/cm2的银离子数量。5、如前述任一权利要求所述的伤口敷料，其中布洛芬的数量优逸是0.1-2.5mg/cm2敷料，更优选0.2-1.2mg/cm2，和在敷料中布洛芬的总数量不超过1200mg。6、如前述任一权利要求所述的敷料，其中敷料包含水不能透过但蒸气能透过的背村层。全文摘要一种伤口敷料，包含一个或多个能够吸收伤口分泌液的吸收元件、非甾体类抗炎止痛剂和银离子与元素周期表IV族过渡元素的复合物。文档编号A61L15/44GK101394873SQ200780007614公开日2009年3月25日申请日期2007年3月5日优先权日2006年3月3日发明者M·H·奎斯特,S·L·劳莫勒申请人:科洛普拉斯特公司