一种抗菌伤口敷料及其制备方法与应用与流程

本发明涉及伤口护理或者伤口愈合医学领域，更具体地，本发明涉及一种抗菌伤口敷料及其制备方法与应用。

背景技术：

天然纤维素是自然界中分布最广、含量最多的多糖，来源十分丰富。当前纤维素的改性技术主要集中在醚化和酯化两方面。羧甲基化反应是醚化技术的一种。纤维素经羧甲基化后得到羧甲基纤维素(cmc)，其水溶液具有增稠、成膜、黏接、水分保持、胶体保护、乳化及悬浮等作用，广泛应用于石油、食品、医药、纺织和造纸等行业，是最重要的纤维素醚类之一。羧甲基纤维素能够吸收大量的水并在其表面上形成凝胶体，羧甲基纤维素材料的这种特性在制造具有吸收和形成凝胶性能的伤口敷料中特别有利，wo-a-94/16746中描述了羧甲基纤维素在伤口敷料中的应用。

目前，用于抗菌或消灭有害微生物的杀菌剂主要有天然抗菌剂(壳聚糖及其衍生物等)、无机抗菌剂(银系抗菌剂等)和有机抗菌剂(季铵盐类、胍盐类、酚醚类、吡咯类等)。银是一种具有广谱活性、能与哺乳动物组织相容的有用抗菌剂，银盐溶液可通过破环细菌的细胞壁和使细菌酶变性而进行杀菌，将银掺入伤口敷料中使伤口敷料具有银的抗菌性能优点的建议已有很多，很多专利文献均报道了将银添加到藻酸钙钠或羧甲基纤维素中以制备抗菌敷料，如gb-a-1,328,088、wo-a-91/11206、wo-a-92/22285、jp-a-4146218、wo-a-02/36866、wo-a-01/24839、us8828424b2和cn102580136b。然而，也有很多专家认为银离子会从敷料析出进入人体，易引起蛋白凝固而导致的皮肤表面的破坏，可能会对人体健康造成不良影响，存在安全隐患。天然抗菌剂壳聚糖也是一类有效的抗菌剂，专利cn102675651b、cn103920180b公开了壳聚糖接枝双胍形成的抗菌水凝胶，该方法制备的抗菌水凝胶抗菌剂不析出，安全性好，但是该水凝胶制备工艺复杂，吸液量小，同时，壳聚糖是动物源制品，存在免疫源性，依然存在安全隐患。

胍盐类是一种常用的有机抗菌剂，专利102462860公开了一种具有抗菌作用的纤维类伤口敷料及其制备方法，该敷料为表面喷涂有聚六亚甲基双胍溶液的纤维制成的织物或者喷涂有聚六亚甲基双胍溶液的织物，该敷料可以连续使用7天。然而聚六亚甲基双胍成分只是吸附在织物上，容易析出，析出后敷料的抗菌性能会下降。

技术实现要素：

基于此，本发明在于克服现有技术的缺陷，提供一种抗菌伤口敷料，所述抗菌伤口敷料具有优异的抗菌效果，七天抗菌率不小于99％；其吸液量大，吸液后锁液能力强，保湿能力好；生物相容性好，无致敏、无刺激、无免疫源性。

本发明的另一目的在于提供所述抗菌伤口敷料的制备方法。

本发明的技术方案如下：

一种抗菌伤口敷料，结构如式1：

其中，r¹、r²、r³、r⁴为-oh、-och2coona，r⁵为-ch2oh或-ch2och2coona，r⁶为：

其中，r⁷为cl^-、h2po4^-、ch3ch2coo^-、ch2oh(choh)4coo^-，n＝200～800，m＝10～100。

本发明所述抗菌伤口敷料的主链为羧甲基纤维素，侧链为胍类化合物，羧甲基纤维素能够吸收大量的水并在其表面上形成凝胶体，羧甲基纤维素材料的这种特性在制造具有吸收和形成凝胶性能的伤口敷料中特别有利；胍类化合物是环保型高分子聚合物杀菌消毒剂，也是一种高效的广谱抗菌剂，其具有作用速度快、性质稳定、易溶于水等优良性能，且可在常温下使用，长期抑菌，无毒、无嗅、无腐蚀性、无副作用，使用安全。本发明所述抗菌伤口敷料具有优异的抗菌效果，七天抗菌率不小于99％，且抗菌伤口敷料的吸液量大，吸液后锁液能力强，保湿能力好。此外本发明所述的抗菌伤口敷料生物相容性好，无致敏、无刺激、无免疫源性。

在其中一个实施例中，所述n＝200～500。抗菌伤口敷料的聚合度为200～500时，抗菌伤口敷料的的吸液能力较好。

在其中一个实施例中，所述抗菌伤口敷料由羧甲基纤维素与胍类化合物经酰胺化反应得到，所述羧甲基纤维素取代度为0.1～0.6，所述胍类化合物接枝量为0.2％～10.0％。

在其中一个实施例中，羧甲基纤维素的取代度为0.2～0.5。

在其中一个实施例中，所述胍类化合物为聚六亚甲基胍及其衍生物、聚六亚甲基双胍及其衍生物。

在其中一个实施例中，所述胍类化合物为盐酸聚六亚甲基胍、盐酸聚六亚甲基双胍、磷酸聚六亚甲基胍、丙酸聚六亚甲基胍、葡萄糖酸聚六亚甲基胍。

在其中一个实施例中，所述胍类化合物接枝量为0.5％～9.0％。

在其中一个实施例中，所述胍类化合物接枝量为0.5％～5.0％。

在其中一个实施例中，所述羧甲基纤维素的原料为天丝纤维、棉纤维、竹纤维或粘胶纤维。

s1、采用溶媒法，以水和乙醇为反应介质，纤维素和氢氧化钠经碱化反应得到碱纤维，再与氯乙酸经醚化反应制备出取代度为0.1～0.6的羧甲基纤维素；

s2、配制质量/体积比为0.5～40％的羧甲基纤维素-有机溶剂悬浮液；

s3、向羧甲基纤维素-有机溶剂悬浮液中加入活化剂或酸调节剂和缩合剂，然后加入胍类化合物，在0～50℃下反应0.5～48h；

s4、除去未反应的小分子物质，干燥得到抗菌伤口敷料。

在其中一个实施例中，所述羧甲基纤维素-有机溶剂悬浮液的有机溶剂为甲苯、丙酮、四氢呋喃、三氯甲烷、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、乙腈、吡啶中的至少一种。

在其中一个实施例中，所述活化剂为n-羟基琥珀酰亚胺或1-羟基苯并三氮唑。

在其中一个实施例中，所述活化剂的用量为羧甲基纤维素质量的0.1％～10％。

在其中一个实施例中，所述缩合剂为水溶性碳化二亚胺类化合物。具体的，所述水溶性碳化二亚胺类化合物可以为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、n,n'-二环己基碳二亚胺、n,n'-二异丙基碳二亚胺。

在其中一个实施例中，所述缩合剂的用量为羧甲基纤维素质量的0.15％～15％。

在其中一个实施例中，所述酸调节剂为无机酸如盐酸、硫酸。

在其中一个实施例中，所述酸调节剂为控制反应体系的ph在4～6。

在其中一个实施例中，所述步骤s1为：

1)将聚合度为300～1200的原料天丝与氢氧化钠水溶液、乙醇混合，控制反应范围15～40℃，反应30～90min；所述原料天丝、氢氧化钠、水、乙醇的质量比为：1：(0.3～3.0)：(3.0～6.0)：(6.0～9.0)；

2)加入氯乙酸，控制反应温度为30℃～54℃反应1～3h，然后升温至55℃～75℃反应1～3h；原料天丝、氯乙酸的质量比为1：(0.2～1)；

3)加入冰醋酸进行中和，反应温度为20℃～45℃，反应30～90min，原料天丝、冰醋酸的质量/体积比为1：0.25，再经乙醇和水进行洗涤，烘干，得到羧甲基纤维素。

在其中一个实施例中，所述步骤s2为：将羧甲基纤维素与有机溶剂混合，配制质量/体积比为0.5～40％的羧甲基纤维素-有机溶剂悬浮液。

在其中一个实施例中，所述羧甲基纤维素-有机溶剂悬浮液质量/体积比为10～30％。

在其中一个实施例中，所述步骤s3为：向羧甲基纤维素-有机溶剂悬浮液中加入缩合剂、活化剂、胍类化合物，控制反应温度为20～50℃进行酰胺化反应，反应30～240min，其中，所述缩合剂、活化剂、胍类化合物与羧甲基纤维素的质量比为：羧甲基纤维素：缩合剂：活化剂：胍类化合物＝1：(0.015～0.15)：(0.01～0.1)：(0.02～6)。

在其中一个实施例中，所述步骤s3的反应温度为35℃，反应时间为120min。

在其中一个实施例中，所述步骤s4为：加入乙醇和水的混合溶液进行洗涤，乙醇浓度为83％～86％，于35℃～45℃洗涤20min除去未反应的小分子物质，50℃烘干得到抗菌伤口敷料。

本发明还公开了所述抗菌伤口敷料在急慢性伤口护理中的应用。

在其中一个实施例中，所述抗菌伤口敷料为编织物或者无纺布。

本发明的有益效果在于：本发明通过酰胺化反应将胍类化合物接枝到羧甲基纤维素上制备出了一种高效抗菌伤口敷料，所述高效抗菌伤口敷料兼具羧甲基纤维素的吸液快、水分保持能力好、胶体保护性好等特性和胍类化合物的抗菌特性，本发明是通过控制胍类化合物的接枝量使得制备的抗菌伤口敷料具有优异的抗菌效果，七天抗菌率不小于99％，且抗菌伤口敷料的吸液量大，吸液后锁液能力强，保湿能力好，且本发明所述抗菌伤口敷料生物相容性好，无致敏、无刺激、无免疫源性。

附图说明

图1为抗菌伤口敷料的结构式。

图2为羧甲基纤维素与抗菌伤口敷料的红外光谱图。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明进行详细的说明。以下实施例仅表达了本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制，但凡采用等同替换或等效变换的形式所获得的技术方案，均应落在本发明的保护范围之内。

实施例1

以下实施例所使用的原料除非另有说明否则均为普通市售产品。

以下实施例采用如下方法对羧甲基纤维素的取代度进行测定：按标准gb1904-2005食品添加剂羧甲基纤维素钠方法5.5进行测定。

以下实施例采用如下方法对抗菌伤口敷料的胍类化合物接枝量进行测定：按标准gb26367-2010胍类消毒剂卫生标准附录a进行测定。

实施例1

一种抗菌伤口敷料，其制备过程如下：

s1、将聚合度600～1000的原料天丝与氢氧化钠水溶液、乙醇混合，控制反应范围30～40℃，反应60min；所述原料天丝、氢氧化钠、水、乙醇的质量分别为1.0kg、2.0kg、5.0kg、7.0kg。加入0.3kg氯乙酸，控制反应温度为40℃～50℃反应60min，然后升温至55℃～65℃反应60min。加入0.25l冰醋酸进行中和，反应温度为25℃～30℃，反应60min，再经乙醇和水进行洗涤，烘干，得到羧甲基纤维素。经测定，该羧甲基纤维素的取代度为0.3，聚合度为421。

s2、将羧甲基纤维素与有机溶剂丙酮以及水混合，配制质量/体积比为20％的羧甲基纤维素-有机溶剂悬浮液。

s3、向羧甲基纤维素-有机溶剂悬浮液中加入缩合剂eds、活化剂nhs、胍类化合物盐酸聚六亚甲基双胍(phmb，m＝50～80)，控制反应温度为30℃进行酰胺化反应，反应120min，其中，所述缩合剂、活化剂、胍类化合物与羧甲基纤维素的质量比为：羧甲基纤维素：缩合剂：活化剂：胍类化合物＝1：0.04：0.025：0.25。

s4、加入乙醇和水的混合溶液进行洗涤，乙醇浓度为83％～86％，于35℃～45℃洗涤20min除去未反应的小分子物质，50℃烘干得到抗菌伤口敷料。经测定，所述抗菌伤口敷料中phmb的接枝量为2.0％。

本实施例所用原料天丝及所制得的抗菌伤口敷料的红外光谱图见图2。从图2可知，相比于原料天丝，本实施例所制备的抗菌伤口敷料在1581cm^-1附近和1685cm^-1附近出现了酰胺键特征峰，表明phmb成功接枝到了羧甲基纤维素上得到了目标产物。

实施例2

一种抗菌伤口敷料，其制备过程如下：

s1、将聚合度600～1000的原料天丝与氢氧化钠水溶液、乙醇混合，控制反应范围30～40℃，反应60min；所述原料天丝、氢氧化钠、水、乙醇的质量分别为1.0kg、2.0kg、5.0kg、7.0kg。加入0.3kg氯乙酸，控制反应温度为40℃～50℃反应60min，然后升温至55℃～65℃反应60min。加入0.25l冰醋酸进行中和，反应温度为25℃～30℃，反应60min，再经乙醇和水进行洗涤，烘干，得到羧甲基纤维素。经测定，该羧甲基纤维素的取代度为0.3，聚合度为421。

s2、将羧甲基纤维素与有机溶剂丙酮以及水混合，配制质量/体积比为20％的羧甲基纤维素-有机溶剂悬浮液。

s3、向羧甲基纤维素-有机溶剂悬浮液中加入缩合剂eds、活化剂nhs、胍类化合物磷酸聚六亚甲基胍，控制反应温度为30℃进行酰胺化反应，反应60min，其中，所述缩合剂、活化剂、胍类化合物与羧甲基纤维素的质量比为：羧甲基纤维素：缩合剂：活化剂：胍类化合物＝1：0.108：0.066：1.5。

s4、加入乙醇和水的混合溶液进行洗涤，乙醇浓度为83％～86％，于37℃～43℃洗涤20min除去未反应的小分子物质，50℃烘干得到抗菌伤口敷料。经测定，所述抗菌伤口敷料中磷酸聚六亚甲基胍的接枝量为6.5％。

实施例3

一种抗菌伤口敷料，其制备过程如下：

s1、将聚合度600～1000的原料天丝与氢氧化钠水溶液、乙醇混合，控制反应范围30～40℃，反应60min；所述原料天丝、氢氧化钠、水、乙醇的质量分别为1kg、2.0kg、5.0kg、7.0kg。加入0.3kg氯乙酸，控制反应温度为40℃～50℃反应60min，然后升温至55℃～65℃反应60min。加入0.25l冰醋酸进行中和，反应温度为25℃～30℃，反应60min，再经乙醇和水进行洗涤，烘干，得到羧甲基纤维素。经测定，该羧甲基纤维素的取代度为0.3，聚合度为421。

s2、将羧甲基纤维素与有机溶剂丙酮以及水混合，配制质量/体积比为20％的羧甲基纤维素-有机溶剂悬浮液。

s3、向羧甲基纤维素-有机溶剂悬浮液中加入缩合剂eds、活化剂nhs、胍类化合物丙酸聚六亚甲基胍，控制反应温度为30℃进行酰胺化反应，反应60min，其中，所述缩合剂、活化剂、胍类化合物与羧甲基纤维素的质量比为：羧甲基纤维素：缩合剂：活化剂：胍类化合物＝1：0.072：0.044：0.6。

s4、加入乙醇和水的混合溶液进行洗涤，乙醇浓度为83％～86％，于37℃～43℃洗涤20min除去未反应的小分子物质，50℃烘干得到抗菌伤口敷料。经测定，所述抗菌伤口敷料中丙酸聚六亚甲基胍的接枝量为3.6％。

实施例4

一种抗菌伤口敷料，其制备过程如下：

s1、将聚合度600～1000的原料天丝与氢氧化钠水溶液、乙醇混合，控制反应范围30～40℃，反应60min；所述原料天丝、氢氧化钠、水、乙醇的质量分别为1.0kg、2.0kg、5.0kg、7.0kg。加入0.3kg氯乙酸，控制反应温度为40℃～50℃反应60min，然后升温至55℃～65℃反应60min。加入0.25l冰醋酸进行中和，反应温度为25℃～30℃，反应60min，再经乙醇和水进行洗涤，烘干，得到羧甲基纤维素。经测定，该羧甲基纤维素的取代度为0.3，聚合度为421。

s2、将羧甲基纤维素与有机溶剂丙酮以及水混合，配制质量/体积比为20％的羧甲基纤维素-有机溶剂悬浮液。

s3、向羧甲基纤维素-有机溶剂悬浮液中加入缩合剂eds、活化剂nhs、胍类化合物葡萄糖酸聚六亚甲基胍，控制反应温度为300℃进行酰胺化反应，反应60min，其中，所述缩合剂、活化剂、胍类化合物与羧甲基纤维素的质量比为：羧甲基纤维素：缩合剂：活化剂：胍类化合物＝1：0.15：0.1：3.2。

s4、加入乙醇和水的混合溶液进行洗涤，乙醇浓度为83％～86％，于37℃～43℃洗涤20min除去未反应的小分子物质，50℃烘干得到抗菌伤口敷料。经测定，所述抗菌伤口敷料中葡萄糖酸聚六亚甲基胍的接枝量为8.7％。

实施例5

将聚合度600～1000的原料天丝与氢氧化钠水溶液、乙醇混合，控制反应范围30～40℃，反应60min；所述原料天丝、氢氧化钠、水、乙醇的质量分别为1.0kg、2.0kg、5.0kg、7.0kg。加入0.20kg氯乙酸，控制反应温度为40℃～50℃反应60min，然后升温至55℃～65℃反应60min。加入0.25l冰醋酸进行中和，反应温度为25℃～30℃，反应60min，再经乙醇和水进行洗涤，烘干，得到羧甲基纤维素。经测定，该羧甲基纤维素的取代度为0.18，聚合度为537。

按实施例1步骤s2、s3、s4所述方法用盐酸聚六亚甲基双胍(phmb)对制备出的羧甲基纤维素经测定，所述抗菌伤口敷料中phmb的接枝量为0.21％。

实施例6

将聚合度600～1000的原料天丝与氢氧化钠水溶液、乙醇混合，控制反应范围30～40℃，反应60min；所述原料天丝、氢氧化钠、水、乙醇的质量分别为1.0kg、2.0kg、5.0kg、7.0kg。加入0.55kg氯乙酸，控制反应温度为40℃～50℃反应60min，然后升温至55℃～65℃反应60min。加入0.25l冰醋酸进行中和，反应温度为25℃～30℃，反应60min，再经乙醇和水进行洗涤，烘干，得到羧甲基纤维素。经测定，该羧甲基纤维素的取代度为0.48，聚合度为368。

按实施例1步骤s2、s3、s4所述方法用盐酸聚六亚甲基双胍(phmb)对制备出的羧甲基纤维素经测定，所述抗菌伤口敷料中phmb的接枝量为3.8％。

实施例7

一种抗菌伤口敷料，其制备过程如下：

s1、将聚合度600～1000的原料天丝与氢氧化钠水溶液、乙醇混合，控制反应范围30～40℃，反应60min；所述原料天丝、氢氧化钠、水、乙醇的质量分别为1.0kg、2.0kg、5.0kg、7.0kg。加入0.7kg氯乙酸，控制反应温度为40℃～50℃反应60min，然后升温至55℃～65℃反应60min。加入0.25l冰醋酸进行中和，反应温度为25℃～30℃，反应60min，再经乙醇和水进行洗涤，烘干，得到羧甲基纤维素。经测定，该羧甲基纤维素的取代度为0.6，聚合度为320。

按实施例1步骤s2、s3、s4所述方法用盐酸聚六亚甲基双胍(phmb)对制备出的羧甲基纤维素经测定，所述抗菌伤口敷料中phmb的接枝量为7.2％。

实施例8

选用聚合度300～600的原料粘胶纤维，按照实施例1所述方法制备羧甲基纤维素，经测定羧甲基纤维素的取代度为0.33，聚合度为227，再按实施例1所述方法制备抗菌伤口敷料，经测定，所述抗菌伤口敷料中phmb的接枝量为2.5％。

实施例9

选用聚合度1000～1200的原料棉纤维，按照实施例1所述方法制备羧甲基纤维素，经测定羧甲基纤维素的取代度为0.25，聚合度为694，再按实施例所述方法制备抗菌伤口敷料，经测定，所述抗菌伤口敷料中phmb的接枝量为1.1％。

对比例1

一种抗菌伤口敷料，其制备过程如下：

将聚合度1500～1800的原料棉纤维与氢氧化钠水溶液、乙醇混合，控制反应范围30～40℃，反应60min；所述原料天丝、氢氧化钠、水、乙醇的质量分别为1.0kg、2.0kg、5.0kg、7.0kg。加入0.1kg氯乙酸，控制反应温度为40℃～50℃反应60min，然后升温至55℃～65℃反应60min。加入0.25l冰醋酸进行中和，反应温度为25℃～30℃，反应60min，再经乙醇和水进行洗涤，烘干，得到羧甲基纤维素。经测定，该羧甲基纤维素的取代度为0.08，聚合度为877。

按实施例1步骤s2、s3、s4所述方法用盐酸聚六亚甲基双胍(phmb)对制备出的羧甲基纤维素经测定，所述抗菌伤口敷料中phmb的接枝量为0.12％。

对实施例1～9、对比例1制备的抗菌伤口敷料进行吸水量、生物相容性、抗菌性测试，检测结果见表1，测试标准或方法如下：

(1)吸液量：称取经80℃鼓风干燥2h的试样0.3g于表面皿中，慢慢滴加试验液a(由氯化钠和氯化钙的溶液组成，该溶液为含142mmol钠离子和2.5mmol的钙离子。该溶液的离子含量相当于人体血清或创面渗出液。在容量瓶中用去离子水溶解8.298g氯化钠和0.368g二水氯化钙并稀释至1l)，直至试样处于吸液饱和的状态，称量吸试验液a后的重量w，计算吸液量，计算公式：(w-0.3)/0.3*100％。

(2)抗菌性：gbt20944.3-2008纺织品抗菌性能的评价第3部分：振荡法，测试菌种为粪肠球菌(atcc51575)和铜绿假单胞菌(atcc9027)。

(3)锁液能力：裁切50mm*50mm的试样，称量w1；将试样置于表面皿中，加入一定量的试验液a(由氯化钠和氯化钙的溶液组成，该溶液为含142mmol钠离子和2.5mmol的钙离子。该溶液的离子含量相当于人体血清或创面渗出液。在容量瓶中用去离子水溶解8.298g氯化钠和0.368g二水氯化钙并稀释至1l)，使得试样处于吸液饱和的状态；将吸饱和的试样置于平面上，向试样表面(50*50mm)施加40mmhg的压力(约1.36kg)5min，吸干试样周围渗出的液体，取出试样称量w2；在试样上放置足够的滤纸，30min后移除滤纸，称量试样重量w3；按下式计算其锁液能力：(w3-w1)/(w2-w1)*100％

表1实施例及对比例抗菌伤口敷料性能测试

为验证抗菌伤口敷料的生物相容性，对抗菌伤口敷料还进行了细胞毒性(iso10993-5:2009)、急性毒性(iso10993-11:2006)、致敏实验(iso10993-10:2010)和皮肤刺激性测试(iso10993-10:2010)，测试结果表明所制备的抗菌伤口敷料生物相容性良好。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围，都应当认为是本说明书记载的范围。