四氢化萘衍生物、其制备方法及其作为抗炎药的用途的制作方法

专利名称：：四氢化萘衍生物、其制备方法及其作为抗炎药的用途的制作方法四氢化萘衍生物、其制备方法及其作为抗炎药的用途本申请要求欧洲专利申请EP06090031.3(申请日:2006年3月15日)的优先权，其还要求來自美国临时专利申请60/784,441(申请日2006年3月22日)的所有利益。本发明涉及四氢化萘衍生物、其制备方法及其作为抗炎药的用途。现有技术(WO2005/034939)公开了通式I的环状抗炎药且这些化合物在实验上显示出抗炎作用，而没有不需要的代谢作用。此外，相对于其他类固醇受体，这些化合物的选择性提高了。出人意料地，现已发现式(Ia)的化合物特别没有副作用，其可按TAT诱导的形式在体外被测定。因此，本发明提供通式(Ia)的立体异构体及它们与生理学耐受的阴离子的盐其中W和R2彼此独立地为氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(d-C,o)烷基、任选取代的(d-C,o)垸氧基、(d-d())垸硫基、(CrCs)全氟烷基、氰基、硝基，或者R'和R2共同为选自下述的基团-0-(CH2)n-0-、-0-(CH2)n-CH2-、-0-CH=CH-、-(CH2)+2-、-NH-(CH2)+1、.N(d-C3烷基HCH2),w、-NH-N=CH-，n为=1或2，且末端氧原子和/或碳原子和/或氮原子与直接相邻的环碳原子连接，或NR8r9，RS和RS彼此独立地能为氢、d-C5烷基或(CO)-C,-C5烷基，R3为氢原子、羟基、卤素原子、氰基、任选取代的(CrCu))烷基、(d-do)烷氧基、(C,-do)烷硫基、(C,-Cs)全氟垸基、R4为任选地被l-3个羟基、卤素原子、l-3个(d-C5)烷氧基取代的d-Cuj烷基，或者为任选取代的(C3-C7)环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、单环或双环杂芳基，所述单环或双环杂芳基任选地被一个或多个选自下述的基团彼此独立地取代(C,-C5)垸基(其可任选地被1-3个羟基或1-3个COOR。基团取代)、(C,-C5)垸氧基、卤素原子、羟基、NRSl^基团、环外亚甲基和氧，且所述单环或双环杂芳基任选地包含l-4个氮原子和/或l-2个氧原子禾U/或l-2个硫原子和/或卜2个酮基，对于该杂芳基，其有可能经由任何期望的位置连接至四氢化萘系统的胺，且对于该杂芳基，其有可能任选地在一个或多个位置被氢化，R5为(C,-Cu))烷基或任选地部分或完全氟化的(d-dQ)垸基、(CrC7)环垸基、(d-Q)烷基(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基(C3-C7)环烷基、杂环基、(d-C8)烷基杂环基、(C2-Q)烯基杂环基、芳基、(d-Q)烷基芳基、(C2-Cs)烯基芳基、(C2-Q)炔基芳基，单环或双环杂芳基，其任选地被下述基团取代卜2个酮基、1-2个(C,-C5)烷基、l-2个(C,-C5)烷氧基、l-3个卤素原子、l-2个环外亚甲基，且其包含l-3个氮原子和/或l-2个氧原子和/或l-2个硫原子，(C,-C8)烷基杂芳基或(C2-Q)烯基杂芳基、(C2-C8)炔基杂芳基，对于这些基团，其有可能经由任何期望的位置连接至所述四氢化萘系统，且对于这些基团，其有可能任选地在一个或多个位置被氢化，R6为甲基、乙基、丙基、异丙基或乙烯基，但不包括6-氟-l-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-4-乙基-2-(三氟甲基)-I，2，3,4-四氢化萘-2，5-二醇。从现有技术(WO2005/034939，实施例279)己知的化合物(6-氟-1-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-4-乙基-2-(三氟甲基)-l，2，3,4-四氢化萘-2,5-二醇)被清楚地排除在本专利说明书的保护范围之外。本发明更特别提供了通式la的立体异构体，其在所述四氢化萘系统的芳环上载有如R'和I^的取代基所述R1和R2彼此独立地选自下述基团d-Cs烷基、d-Cs烷氧基、COOR13、NR8R9、Q-C5全氟垸基、卤素、羟基、氰基、硝基，且其独立地载有如RS取代基，所述W取代基选自下述基团氢原子、羟基、卤素原子、氰基、任选取代的(CrC3)烷基、(d-C3)垸氧基、(C,-C3)烷硫基、(C,-C3)全氟烷基。基团W经由胺连接至所述四氢化萘系统。如果基团R"具有两个或更多个化学上可能的用于连接至所述环系统的位置，那么本发明包括所有这些可能性。如果基团114在一个或多个位置被氢化，其也包括在本发明中。如上文已定义的并位于化学上适当位置的单环或双环杂芳基(杂环基)W的合适的取代基包括例如羟基、卤素原子尤其是氟和氯、(C,-C5)垸基(其自身可任选地被羟基、(C!-Cs)烷氧基或COOI^基团取代，R^为氢或(C广C5)垸基)尤其是甲基、(CVC5)烯基、完全或部分氟化的(d-C5)烷基尤其是CF3、CFH2或C2F5、(d-Cs)烷氧基尤其是甲氧基和乙氧基、NRSrS基尤其是NH2、N(CH3)2或NH(CH3)、氰基以及用所述杂芳基的环碳原子形成的酮基，以及与任选存在的环氮原子形成N-氧化物的氧。由此，出现了对于如权利要求1中所定义的基团R"的杂环基上的取代基以及对于所有其他权利要求的杂环基上的取代基而言的优选组，所述组由氟、氯、OH、CH3、CF3、CFH2或C2F5、OCH3、OC2H5、NH2、N(CH3)2和NH(CH3)、氰基、酮基、氧组成。基团RS直接地连接至所述四氢化萘系统。如果基团RS具有两个或更多个对于连接至所述环系统而言的化学上可能的位置，那么本发明包括所有这些可能性。因此，本发明还提供通式I的立体异构体，其中R5为(CVC5)烷基或任选地部分或完全氟化的(d-C5)烷基、(CVC7)环烷基、(C,-C8)垸基(CrC7)环垸基、(CrC8)烯基(C3-C7)环垸基、杂环基、(C,-Q)烷基杂环基、(C2-Q)烯基杂环基、芳基、(C,-Q)垸基芳基、(C2-Q)烯基芳基。本发明还提供通式I的立体异构体，其中RS为芳基、(d-C"烷基芳基、(C2-Q)烯基芳基、(C3-C7)环烷基、(C,-C8)垸基(C3-C7)环烷基、(C2-Q)烯基(CrC7)环烷基。本发明还提供通式I的立体异构体，其中RS为(d-C,o)烷基或任选地部分或完全氟化的(C,-Cu))烷基、优选(CpC5)垸基或任选地部分或完全氟化的(C,-C5)垸基、更优选(C,-C3)烷基或任选地部分或完全氟化的(d-C3)垸基、特别是任选地部分或完全氟化的(Q-C3)垸基，尤其是CF3或C2Fs。本发明的重要方面包括通式Ia的那些立体异构体，其中I)基团R1、112和113彼此独立地选自-OH、CVCV烷氧基、卤素、H，II)基团R4选自喹啉、喹唑啉或酞嗪基，其被甲基或乙基取代零次至上至两次，还被氟取代零次至上至两次，III)基团RS为任选地部分或完全氟化的CrCV烷基，且IV)基团R6选自-CH3、-CH2-CH3、-(CH2)2-CH3、-CH(CH3)2或-CHK:H2。本发明的特别重要的方面包括通式Ia的那些立体异构体，其中I)基团R1、112和113彼此独立地选自-OH、0-CH3、Cl、F、H，II)基团R4选自2-甲基喹啉-5-基、2-甲基喹唑啉-5-基、2-乙基喹唑啉-5-基、7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基、8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基、7，8-二氣-2-甲基喹唑啉-5-基、喹啉-2(lH)-酮-5-基、7-氟喹啉-2(lH)番5-基、8-氟喹啉-2(lH)-酮-5-基、异色烯-l-酮-5-基、2-甲基酞嗪-l-酮-5-基、异喹啉-2(1//)-酮-5-基，III)基团R5为-CFj且IV)基团R6选自-CH3、-CH2-CH3、-(0^)2-0^3或-0"1<^2。本发明的极其重要的方面是通式Ia的那些立体异构体，其中所述对映异构体化合物关于1，2,3,4-四氢化萘-2-醇母体结构以la，2a，4卩构型存在。根据IUPAC命名规则，在1,6-二羟基取代的四氢化萘的情况下，这相当于5,6,7，8-四氢化萘-1,6-二醇母体结构的5a,6a，8p构型(参见实施例)。如本发明公开的特别优选的亚组由实施例所示的那些基团和所有它们的次级组合所代表。定义术语囟素原子或卤素表示氟、氯、溴或碘原子。氟、氯或溴原子是优选的。C,陽Cu)和C广C5烷基R1、R2、R4、R5、R6、R7、R11、R。和R。可以是直链或支链的，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正戊基、2，2-二甲基丙基、2-甲基丁基或3-甲基丁基，以及己基、庚基、壬基、癸基以及它们任意支链的衍生物。甲基或乙基是优选的。上述烷基可以任选地被1-5个彼此独立地选自下述的基团取代羟基、氰基、硝基、COOR13、d-Cs烷氧基、卤素、NR8R9、部分或完全氟化的C,-C3烷基；一个亚组由为1-3个卣素原子和/或1-3个羟基和/或1-3个氰基和/或1-3个COOR"基团的取代基表示。优选的亚组由氟原子、羟基、甲氧基和/或氰基表示。所述烷基可以任选地仅被l-3个羟基和/或l-3个COORn基团取代。在这种情况下优选羟基。部分或完全氟化的d-C3烷基合适地是例如下述的部分或完全氟化的下述基团氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、1,1-二氟乙基、1,2-二氟乙基、1,1,1-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基。在这些中优选的是三氟甲基或五氟乙基，所述完全氟化的基团也被称为全氟烷基。24在合成期间任选应用的试剂是市售的，或者相应试剂的公布的合成属于现有技术的部分，或者可以类似地应用公布的合成。d-Cu)和d-C5烷氧基可以是直链或支链的，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基或正戊氧基、2，2-二甲基丙氧基、2-甲基丁氧基或3-甲基丁氧基。d-C5垸氧基为优选的。甲氧基或乙氧基为特别优选的。上述垸氧基可以任选地被1-3个选自下述的基团取代卤素尤其是氟、氯、羟基和氰基。C,-C5烷硫基可以是直链或支链的，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基或正戊硫基、2,2-二甲基丙硫基、2-甲基丁硫基或3-甲基丁硫基。甲硫基或乙硫基是优选的。取代基NR8R9为例如:NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(C2H5)、N(C2H5)2、NH(C州、N(C3H7)2、NH(C4H9)、N(C4H9)2、NH(C5HU)、N(CsHn)2、NH(CO)CH3、NH(CO)C2H5、NH(CO)C3H7、NH(CO)C4H9、NH(CO)CsHn。环烷基为具有3至7个环碳原子的饱和环状基团，其任选地被一个或多个选自下述的基团取代羟基、卤素原子、(C,-C5)烷基、(C广Cs)垸氧基、NRSr9基団、COOR13基团、CHO、氰基，比如例如环丙基、甲基环丙基、环丁基、甲基环丁基、环戊基、甲基环戊基、环己基、甲基环己基、环庚基、甲基环庚基。(CVCs)烷基(C3-C7)环垸基R5为经由直链或支链的(CrC8)垸基单元连接至所述环系统的环焼基。(C2-Cs)烯基(CrC7)环烷基R5为经由直链或支链的(C2-Q0烯基单元连接至所述环系统的环烷基。杂环基为非芳香性的，且可以是例如吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶。全氢化喹啉和全氢化异喹啉也在所考虑的杂环基团之列。杂环基和杂芳基的合适的取代基的实例为下述取代基任选取代的C,-Cs烷基、羟基-、d-Cs烷氧基-、NR8R9-、卤素、氰基-、COOR13-、CHO-。所述取代基也可任选地连接至氮原子；在那种情况下，N-氧化物也包括在所述定义之内。用于本发明目的的芳基为具有6至14个碳原子并具有一个环(比如例如苯基或亚苯基)或两个或更多个稠环(比如例如萘基或蒽基)的芳香性的或部分芳香性的碳环基团。可以通过举例提及的是苯基、萘基、四氢化萘基、蒽基、茚满基和茚基。所述芳基可以在导致稳定的立体异构体的任何合适的位置被一个或多个选自下述的基团取代羟基、卤素、任选地被l-3个羟基或COOR^基团取代的C,-C5烷基、C,-C5烷氧基、氰基、CF3、硝基。所述任选取代的苯基和萘基是优选的。(CVQO烷基芳基为如上文已描述的芳基，其经由直链或支链的(CrCs)烷基单元连接至所述环系统。(C2-Cs)烯基芳基为如上文已描述的芳基，其经由直链或支链的(C2-Cs)烯基单元连接至所述环系统。(C2-Cs)炔基芳基为如上文已描述的芳基，其经由直链或支链的(CVC8)炔基单元连接至所述环系统。单环或双环杂芳基可任选地被一个或多个选自下述的取代基収代任选地被1-3个羟基或1-3个COOR's基团取代的CVCs烷基、d-C5烷氧基、卤素、环外亚甲基。所述取代基也可任选地直接连接至杂原子。N-氧化物也包括在本发明中。所述单环或双环杂芳基可任选地包含0-9个选自下述的基团氮原子、氧原子、硫原子或酮基，其中可存在最多4个氮原子、最多2个氧原子、最多2个硫原子和最多2个酮基。这些基团的任何亚级组合都是可能的。所述杂芳基可在一个或多个位置被氢化。单环杂芳基可以是例如吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪、氮杂吲嗪、2H-和4H-吡喃、2H-和4H-噻喃、呋喃、噻吩、1H-和4H-吡唑、1H-和2H-吡唑、噁唑、噻唑、呋咱、1H-和4H-咪哇、异噁唑、异噻唑、噁二唑、三唑、四唑、噻二唑。双环杂芳基可为例如酞基、硫代苯酞基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异n引哚基、ti引唑基、苯并噻唑基、吲哚酮基、二氢吲哚酮基、异吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、二氢异喹啉基、二氢喹啉基、苯并噁嗪酮基、酞嗪酮基、二氢酞嗪酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、二氢酞嗪基、1，7-或1,8-二氮杂萘基、香豆素基、异香豆素基、吲嗪基、异苯并呋喃基、氮杂吲哚基、氮杂异吲哚基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并哒嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢呋喃并吡啶基、二氢呋喃并嘧啶基、二氢呋喃并吡嗪基、二氢呋喃并哒嗪基、二氢苯并呋喃基、色烯基、异色烯基、色烯酮基(chromenonyl)或异色烯酮基(isochromenonyl)。如果所述杂芳基被部分或完全氢化，则本发明包括式Ia的立体异构体，其中W为下述基团四氢吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、哌啶基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、1H-吡啶-2-酮基、1H-吡啶-4-酮基、4-氨基吡啶基、1H-吡啶-4-亚基胺基(lH-pyridin-4-ylideneaminyl)、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、硫代苯并二氢吡喃基、十氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢喹啉基、5,6，7,8-四氢-lH-喹啉-4-酮基、十氢异喹啉基、四氢异喹啉基、二氢异喹啉基、3,4-二氢-2H-苯并[l，4]噁嗪基、1，2-二氢[1，3]苯并噁嗪-4-酮基、3，4-二氢苯并[1，4]噁嗪-4-酮基、3,4-二氢-2H-苯并[l，4]噻嗪基、4H-苯并[1,4]噻嗪基、1,2,3，4-四氢喹喔啉基、lH-噌啉-4-酮基，3H-喹唑啉-4-酮基、lH-喹唑啉-4-酮基，3，4-二氢-lH-喹喔啉-2-酮基、2,3-1,2,3,4-四氢[1,5]二氮杂萘基、二氢-lH-[1,5]二氮杂萘基、lH[l,5]萘啶-4-酮基、5,6，7,8-四氢-lH-二氮杂萘-4-酮基、,2-二氢吡啶并[3,2-d][l,3]噁嗪-4-酮基、八氢-lH-吲哚基、2,3-二氢-lH-吲哚基、八氢-2H-异吲哚基、1，3-二氢-2H-异吲哚基、1，2-二氢吲唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、2,3-二氢-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2，2二氢-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-酮基。(C,-Cs)烷基杂芳基为如上文己描述的杂芳基，其经由直链或支链的(Q-Cs)垸基单元连接至所述环系统。(C2-Cs)烯基杂芳基为如上文己描述的杂芳基，其经由直链或支链的(C2-Q)烯基单元连接至所述环系统。(C2-Q)炔基杂芳基为如上文己描述的杂芳基，其经由直链或支链的(C2-Q)炔基单元连接至所述环系统。(C,-C8)烷基杂环基为如上文己描述的杂环基，其经由直链或支链的(CVQ)烷基单元连接至所述环系统。(C2-C8)烯基杂环基为如上文已描述的杂环基，其经由直链或支链的(C2-Q)烯基单元连接至所述环系统。由于存在不对称中心，本发明的通式Ia的立体异构体可作为立体异构体存在。本发明提供所有可能的立体异构体(例如RRR、RRS、RSR、SRR、RSS、SRS、SSR、SSS)，它们作为外消旋体和以对映异构纯的形式被提供。术语立体异构体也包括其中本发明的立体异构体可能存在且也由本发明提供的所有可能的非对映异构体和区域异构体和互变异构体(例如酮-烯醇互变异构体)。所述化合物的特别优选的立体异构体为其在l-氨基-l，2，3,4-四氢化萘-2-醇母体结构上绝对构型为(lS，2R，4R)或(lS，2R,4S)的那些(l，2，3，4)-四氢化萘。由于IUPAC命名规则，在四氢化萘的1,6-二羟基取代的情况下，这相当于5,6,7，8-四氢化萘，6-二醇母体结构(参见实施例)的(5S,6R,8R)构型或(5S,6R，8S)构型。本发明的立体异构体也可按与生理学耐受的阴离子的盐的形式存在，例如以盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐或琥珀酸盐的形式存在。本发明的化合物按下述方法制备a)通过使用本领域已知的方法生成通式(II)的幵链前体，其中基团R1、R2、R3、R4和W具有权利要求1中规定的定义，(III)(Ib)然后，在从-7(TC至+80r(优选从-3(TC至+80'C)的温度下，不加入另外的试剂或者加入有机酸或无机酸或路易斯酸，使其环化并重排以得到通式(m)的化合物。接着催化氢化(其可以任选非对映异构选择性地进行)，得到其中w为乙基的通式(Ib)的化合物。b)藉由任选地用手性路易斯酸对映选择性进行烯反应，通过使用本领域已知的方法将制备的通式(IV)的苯乙烯转化为通式(V)的化合物。可用于对映选择性生成四级醇官能团的手性路易斯酸包括下述(7)-或(5)-SEGPHOS-PdCl2(Mikami等人，7Wra/7.勿睛.2004，"，3885-89)、(/)-或(5)-BINOL-Ti(OiPr)2(Ding等人，Tetrah,Lett.2004，45,2009-12)、(i)-或(5)-Cu'BuBOX，)、(W)-或(5)-Cu卞rBOX、(i)-或(5)-CuPhBOX,(A)-或OS)-CuAdaBOX(Evans等人，A".CV'em.Soc.2000，"2,7936-43)、(T)-或GS)-'Pr-pyboxYb(OTf)3、(W)-或(5)-'Bu-pyboxYb(OTf)3、(/)-或(5)-Ph-pyboxYb(OTf)3(Qian等人，7W/'W.Aym/M.2000,//,2347-57)。通过根据本领域技术人员已知的方法还原、氢化和氨基化，生成亚胺(VI),<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>然后，在从-7(TC至+8(TC(优选从-3(rC至+8(rC)的温度下，不加入其他试剂或者加入有机酸或无机酸或路易斯酸，使式(VI)的亚胺环化以得到通式(Ia)的化合物。在上文列出的式中按一般术语定义的基团R1、R2、R3、R4、RS和RS具有权利要求1中规定的定义。因此，本发明还提供制备通式(Ia)的立体异构体的方法，其特征在于在从-7(TC至+80°。(优选从-30°。至+80°。)的温度下，在溶剂或浓有机酸中，不加入另外的试剂，或通过加入有机酸或无机酸或路易斯酸，使通式(VI)或(II)的亚胺环化，得到通式(Ia)或(III)的立体异构体以及式(V)的它们的直接前体。本发明也提供用于所述环化的新的亚胺(IV)，特别是被实施例所公开的那些。特别优选的方法是制备通式(V)的化合物的方法，其中使用[Cu(S,S)双(叔丁基噁唑啉](SbF6)2或[Cu(R，R)双(叔丁基噁唑啉](SbF6)2作为对映选择性的烯反应的催化剂，获得上至95%的对映异构体过量，通过结晶，其仍可再增加。然后，可以在硅胶上通过色谱分离方法，在氢化的酸或亚胺的步骤，将式(V)的对映异构纯的化合物转化成式(VI)的对映异构纯的化合物。可选地，可以使用非对映异构选择性的氢化方法，得到式(VI)的对映异构纯的化合物。用于上述催化氢化的合适的催化剂包括下述催化剂-1.钯炭2.拉尼镍3.具有手性配体的铑催化剂，如在下述出版物中描述的-Weissenstein等人，为A.S，仇a7/0/.2003,345,160-164-Imwinkelried等人，CW/"/"1997,5/，3004.具有手性配体的铱催化剂，如在下述出版物中描述的-Pfaltz等人，Og丄e",2004,6,2023-2026-Blaser等人，C72/""'a1999,53,2755.具有手性配体的钌催化剂，如在下述出版物中描述的-C//ra///>2000,",514-522。因此，本发明还提供式(vn)的对映异构纯的酉！(VI)(VII)其可以通过非对映异构选择性氢化方法或非对映异构体分离获得。借助重组制备的受体检测所述物质与糖皮质激素受体(GR)以及另外的类固醇激素受体(盐皮质激素受体(MR)、孕酮受体(PR)和雄激素受体(AR))的结合。使用己被编码GR的重组杆状病毒感染的Sf9细胞的胞质溶胶制品进行该结合研究。与对照品[3司-地塞米松相比，这些物质显示出对GR的高亲和力。认为GR-介导的对细胞因子、粘附分子、酶和其他炎症因子的转录的抑制是糖皮质激素抗炎效应的主要分子机制。GR与其他转录因子例如AP-1和NF-k-B的相互作用造成该抑制(综述参见CatoACB和WadeE，BioEssays18，371-3781996)。本发明的通式Ia的立体异构体抑制人类THP-1单核细胞系中的由脂多糖(LPS)引发的细胞因子IL-8的分泌。通过在大鼠和小鼠中巴豆油诱导的炎症的动物试验中经试验测试通式la的立体异构体的抗炎效应(J.Exp.Med.(1995),182,99-108)。为此目的，将在乙醇溶液中的巴豆油局部施用至动物的耳上。在施用巴豆油的同时或两小时前也局部或全身地给药试验物质。在16-24小时后，测量耳的重量作为炎性水肿的量度，测量过氧化物酶活性作为粒细胞向内迁移的量度，以及测量弹性蛋白酶活性作为中性粒细胞向内迁移的量度。在该试验中，在局部给药后以及全身给药后，通式Ia的立体异构体都抑制炎症的三个上述参数。糖皮质激素治疗最常见的不良反应之一是所谓的"类固醇糖尿病"[参见Hatz,HJ，Glucocorticoide:ImmunologischeGrundlagen,PharmakologieundTherapierichtlinien，WissenschaftlieheVerlagsgesellschaftmbH，Stuttgart,1998]。其原因是通过诱导对糖异生负责的酶和通过蛋白质分解(糖皮质激素的分解代谢效应)产生的游离氨基酸而在肝中刺激糖异生。肝中分解代谢的关键酶是酪氨酸氨基转移酶(TAT)。可以通过对肝匀浆进行光度测量来测定该酶的活性，其代表糖皮质激素的不良代谢影响的好的量度。为测量TAT诱导，在给药测试物质后8小时处死动物，取出肝脏，测量匀浆中的TAT活性。在该试验中，所述通式的立体异构体在其具有抗炎作用的剂量下，仅小程度地或根本不诱导酪氨酸氨基转移酶。由于本发明的通式Ia的立体异构体的抗炎效应和额外的抗过敏、免疫抑制和抗增殖效应，因此它们可用作治疗或预防哺乳动物和人类中的下述病理状态的药物关于这点，术语"病症"代表下述适应证(i)与炎症、过敏和/或增生性过程相关的肺部病症-任何起因的慢性阻塞性肺病，特别是支气管哮喘-不同起因的支气管炎-所有类型的限制性肺病，特别是变应性肺泡炎，-所有类型的肺水肿，特别是中毒性肺水肿-结节病和肉芽肿病，特别是伯克病(ii)与炎症、过敏和/或增生过程相关的风湿性病症/自身免疫性疾病/关节病症-所有类型的风湿性疾病，特别是类风湿性关节炎、急性风湿热、风湿性多肌痛-反应性关节炎-其他起因的炎性软组织病症-与变性性关节病症(关节病)相关的关节炎症状-创伤性关节炎-任何起因的胶原性疾病，例如系统性红斑狼疮、硬皮病、多肌炎、皮肌炎、斯耶格伦氏综合征、斯蒂尔综合征、费尔蒂综合征(iii)与炎症和/或增生过程相关的过敏-所有类型的过敏反应，例如血管性水肿(angiooedema)、花粉症、昆虫叮咬、对药物、血液衍生物、造影剂等的过敏反应、过敏性休克、荨麻疹、接触性皮炎(W)血管炎症(血管炎)-结节性多动脉炎、颞动脉炎、结节性红斑(v)与炎症、过敏和/或增生过程相关的皮肤病症-特应性皮炎(特别是在儿童中)-银屑病-毛发红糠疹-多种病原例如辐射、化学品、烧伤等引起的红斑病症-大疱性皮肤病-苔藓样病症-瘙痒症(例如过敏起因的)-脂溢性湿疹-酒渣鼻-寻常型天疱疮-黑不拉病-龟头炎-外阴炎-脱发例如斑秃-表皮T细胞淋巴瘤(Vi)与炎症、过敏和/或增生过程相关的肾病症-肾病综合征-所有肾炎(Vii)与炎症、过敏和/或增生过程相关的肝病-急性肝细胞坏死-各种起因的例如病毒性、中毒性或药物诱发的急性肝炎-慢性进行性和/或慢性间歇性肝炎(viii)与炎症、过敏和/或增生过程相关的胃肠病症-局限性回肠炎(克隆氏病)-溃疡性结肠炎-胃炎-反流性食管炎-其他起因的胃肠炎(gastroenteritides)，例如先天性口炎性腹泻(indigenous31sprue)(ix)与炎症、过敏和/或增生过程相关的直肠病症-肛门湿疹-肛裂(fissui-es)-痔疮-特发性直肠炎(X)与炎症、过敏和/或增生过程相关的眼病-过敏性角膜炎、葡萄膜炎、虹膜炎-结膜炎-睑缘炎-视祌经炎-脉络膜炎-交感性眼炎(Xi)与炎症、过敏和/或增生过程相关的耳鼻喉病症-变应性鼻炎、花粉症-外耳炎，例如由接触性红疹(exema)、感染等引起的-中耳炎(xii)与炎症、过敏和/或增生过程相关的祌经性病症-脑水肿，特别是肿瘤相关的脑水肿-多发性硬化-急性脑脊髓炎-脑膜炎-各种类型的发作，例如婴儿痉挛(xiii)与炎症、过敏和/或增生过程相关的血液病症-获得性溶血性贫血-特发性血小板减少症(xiv)与炎症、过敏和/或增生过程相关的肿瘤性疾病-急性淋巴性白血病-恶性淋巴瘤-淋巴肉芽肿病-淋巴肉瘤-广泛转移，特别是与乳腺癌、支气管癌和前列腺癌相关的广泛转移(XV)与炎症、过敏和/或增生过程相关的内分泌紊乱-内分泌性眶病(Endocrineorbitopathy)-甲状腺中毒危象-亚急性甲状腺炎(deQuervain，sthyroiditis)-桥本甲状腺炎-巴塞杜氏病(xvi)器官和组织移植、移植物抗宿主疾病(xvii)严重休克状态，例如过敏性休克、全身炎症反应综合征(SIRS)(xviii)与炎症、过敏和/或增生过程相关的呕吐-例如在细胞抑制相关的(cytostic-related)呕吐中与5-HT3拮抗剂组合(xix)炎症起因的疼痛，例如腰痛(xx)以下病症中的替代治疗-先天性原发性肾上腺功能不全，例如先天性肾上腺生殖器综合征-获得性原发性肾上腺功能不全，例如阿狄森氏病、自身免疫性肾上腺炎、感染后、肿瘤、转移等-先天性继发性肾上腺功能不全，例如先天性垂体功能减退-获得性继发性肾上腺功能不全，例如感染后、肿瘤等包含通式Ia的立体异构体的药物对下述病症显示特别的效能1.肺病症2.风湿性病症/自身免疫性疾病3.皮肤病症4.变性性关节病症5.血管炎症6.移植物抗宿主病7.严重休克状态8.与炎症、过敏和/或增生过程相关的呕吐9.炎症相关的疼痛。此外，本发明的通式Ia的立体异构体可用于治疗和预防上文没有提及的且目前用合成糖皮质激素的其他病理状态(这方面参见Hatz,HJ,Glucocorticoide:ImmunologischeGrundagen，PharmakologieundTherapierichtlinien,WissenschaftlicheVerlagsgesellschaftmbH，Stuttgart,1998)。所有前述的适应证(i)至(xx)在Hatz,HJ,Glucocorticoide:ImmunologischeGrundlagen,PharmakologieundTherapierichtlinien,WissenschaftlicheVerlagsgesellschaftmbH,Stuttgart,1998中被详细描述。上述病理状态中的治疗效应的合适剂量不同，并取决于例如通式la的化合物的效能、宿主、给药方式和要治疗的病症的性质和严重性，以及作为预防药或治疗药的用途。本发明提供所述化合物/立体异构体用于制备药物的用途。本发明还提供(i)本发明的式Ia的立体异构体中的一种或其混合物用于制备治疗"病症"的药物的用途；(ii)治疗"病症"的方法，其包括给药本发明的式Ia的立体异构体，其量足够抑制所述病症；(iii)用于治疗"病症"的药物组合物，所述治疗包含本发明的立体异构体中的一种或其混合物和至少一种药用赋形剂和/或载体。当曰剂量包含每千克体重从1吗至100000吗的本发明的化合物时，通常预期在动物中的满意结果。对于较大的哺乳动物，例如人类，推荐的日剂量为每千克体重从1]ug至100000吗。优选的剂量为每千克体重从10至30000吗，且更优选的剂量为每千克体重从10至10000昭。例如，该剂量有利地每闩给药多于一次。对于治疗急性休克(例如过敏性休克)，可以给予大大高于上述剂量的单剂量。基于新化合物的药品以本领域已知的方式通过将活性成分与制药技术中使用的载休物质、填充剂、崩解调节剂、粘合剂、湿润剂、润滑剂、吸收剂、稀释剂、矫味剂、着色剂等进行加工，并将该制剂转化为期望的给药形式。对此，应参照Remington'sPharmaceuticalScience,第15版MackPublishingCompany,EastPennsylvania(1980)。特别适于口服给药的是素片、包衣片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、锭剂、混悬剂、乳剂或溶液剂。用于注射和输注的制剂可能用于肠胃外给药。适当制备的晶体混悬剂可以用于关节内注射。含水溶液剂或含油溶液剂或混悬剂以及相应的长效制剂可以用于肌内注射。对于直肠给药，所述新化合物可按栓剂、胶囊剂、溶液剂(如以灌肠剂的形式)和软膏剂的形式用于全身和局部治疗。可按气雾剂和吸入剂的形式使用所述新化合物，用于它们的肺部给药。对于眼、外耳道、中耳、鼻腔和鼻旁窦的局部使用，所述新化合物可作为在适当药物制剂中的滴剂、软膏剂和酊剂形式使用。可能用于局部施用的制剂是凝胶剂、软膏剂、含脂软膏剂、乳膏剂、糊剂、扑粉剂、洗剂和酊剂。为了获得足够的药理学效应，在这些制剂中的通式Ia的化合物的剂量应为0.01%-20%。本发明还包括作为活性治疗成分的本发明的通式Ia的化合物。本发明还包括作为活性治疗成分的本发明的通式Ia的化合物和药学耐受且可接受的赋形剂和载体。本发明还包括药物组合物，其包含本发明的药学活性化合物或其混合物或其药学耐受的盐中的一种和药学耐受的盐或药学耐受的赋形剂和载体。本发明还提供组合治疗或组合的组合物，其中通式(Ia)的糖皮质激素受体(GR)激动剂或其药学可接受的盐，或包含式(Ia)的GR激动剂或其可药接受的盐的药物组合物连同一种或多种用于治疗上文提及的病理状态中的一种的药物进行同时(在同一组合物中是适当的)或顺次给药。例如，对于类风湿性关节炎、骨性关节炎、COPD(慢性阻塞性肺病)、哮喘或变应性鼻炎的治疗，可以将本发明的GR激动剂与一种或多种用于治疗这样的疾患的药物组合。当通过吸入给药这样的组合时，则要组合的药物可以选自下列药物PDE4抑制剂，包括PDE4D同工型的抑制剂；选择性Pr肾上腺素受体激动剂，比如例如间羟异丙肾上腺素、异丙基肾上腺素、异丙肾上腺素、沙丁胺醇、舒喘灵、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、奥西那林、双甲苯喘定甲磺酸盐、吡布特罗或茚达特罗(indacaterol);蕈毒碱性受体拮抗剂(例如Ml、M2或M3拮抗剂，例如选择性M3拮抗剂)，比如例如异丙托溴铵、噻托溴钹、氧托溴铵、哌仑西平或替仑西平；趋化因子受体功能调节剂(比如例如CCR1受体拮抗剂)；或p38激酶功能抑制剂。对于本发明的另一个方面，使用式Ia的GR激动剂或其药学可接受的盐的这种组合治疗COPD、哮喘或变应性鼻炎，并可与也可通过吸入或口服给药的黄嘌呤(比如例如氨茶碱或茶碱)组合，通过吸入或口服给药。微激分实施例1(5a,6a.^)-2-m-8-甲基-5-「(2-甲基喹啉-5-基)氨基l-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-1,6-二醇伊禽基孝萄-2-翌基-2-r三嚴伊萄^"澄将41.8g(639mmol)锌粉和874mg(3.1mmoI)氯化铅(II)悬浮在557mlTHF中，并在室温下加入39ml(556mmol)二溴甲垸。再搅拌该混合物30分钟，并在0'C，滴加在二氯甲烷中的1M氯化钛(IV)溶液68.8ml(68.8mmol)。除去冷却浴，并在室温下30分钟后，滴加在139mlTHF中的13.6g(80.8謹ol)l-(3-氟-2-甲氧基苯基)乙烷-l-酮(C/z缝C"o/m"肌2000，"，1323-4)。在室温下，再搅拌该反应混合物1.5小时。将其用乙醚稀释，并小心地倾倒在4M盐酸和冰的混合物中。分离各相并用乙醚进行萃取，用水洗涤萃取物并经硫酸钠干燥和除去溶剂。在硅胶上通过柱层析法(己烷/异丙醚0-5%)纯化粗产物，得到9.5g2-氟-6-(l-亚甲基乙基)苯甲醚。将1.56g(5.7mmol)1,1，-二-2-萘酚与在甲苯中的5.7ml(2.85mmol)0.5M四异丙醇钛溶液混合，并在室温下搅拌该红色溶液2小时。加入9.5g(57.2mmol)2-氟-6-(1-亚甲基乙基)苯甲醚和12.5ml(95mmol)三氟丙酮酸乙酯，在140。C下加热该混合物18小时。冷却后，将其立即在硅胶上通过柱层析法(己烷/乙酸乙酯0-5%)纯化，得到8.9g4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)戊-4-烯酸乙酯。将8.9g(26.5mmol)4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)戊-4-烯醇乙酯溶于200ml甲醇和2ml乙酸中，并加入890mg钯炭(10。/。)。在大气压下，在氢气氛下，振摇该悬浮液1.5小时，直到吸收的氢气为560ml。通过硅藻土过滤该混合物，用乙酸乙酯充分清洗滤床。除去溶剂，得到8.6g4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)戊酸乙酯。将在350ml乙醚中的8.6g(25.4mmol)4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)-戊酸乙酯冷却至-3(TC并经15分钟，分批加入1.7g(44.7mmo)固体形式的氢化铝锂。在其温度上升至-5'C期间，搅拌该混合物1.5小时，接着连续滴加乙酸乙酯和水，并再搅拌一小时，直到形成易于过滤的沉淀物。通过硅藻土过滤该悬浮液，用乙酸乙酯充分地冲洗滤床。分离滤液相，并再用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，并经硫酸钠千燥和真空除去溶剂。在硅胶上通过柱层析法(己垸/二异丙醚0-15%)分离，得到3.1g(Z/V")-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)戊醛'H-NMR(300MHz,CDC13);S=1.13(d,3H),2.25(dd,IH)，2.58(dd,IH)，3.33(qdd,lH),3.92(s,3H)，3.98(s，1H),6.92-6.99(m,3H)，9.12(s，IH)，0.72g(2iVS"-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)-戊醛'H-NMR(300MHz,CDC13);5=1.21(d,3H),2.33(dd，IH)，2.39(dd，IH)，3.30(qdd,IH)，3.74(s，1H)3.94(s,3H)，6.90-6.99(m，3H),9.71(s,1H),禾口2.0g乙醇。在100。C，搅拌在20ml甲苯中的175mg(0.60mmol)(2/*,^*)-4-(3-氣-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)戊醛、03n]g(0.63mmol)5-氨基-2-甲基喹啉和0.3ml四乙氧化钛2小时。在冷却该混合物后，将其倾入水中，随后剧烈搅拌。通过硅藻土过滤该悬浮液，用乙酸乙酯充分清洗滤床。分离滤液相，并再次使用乙酸乙酯进行萃取。经硫酸钠干燥萃取物，并真空除去溶剂，得到230mg作为粗产物的(2^*,4/*)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-l-[(2-甲基喹啉-5-基)亚氨基]-2-(三氟甲基)戊-2-醇。在-3(TC,将在12mlCH2C12中的230mg粗制亚胺与6ml(6mmol)1M三溴化硼溶液逐滴混合。将该批料暖至室温，并搅拌2小时。将其与饱和NaHC03溶液混合，分离各相，用CH2Cl2萃取水相，干燥(Na2S04)合并的有机相并真空浓縮。在硅胶上的柱层析法(己烷/乙酸乙酯0-75%)得到145mg产物。'H-NMR(300MHz，CDC13);S=1.39(d,3H)，1.82(dd,1H)，2.39(dd,1H),2.64(s,3H)，3.40(m，1H),4.95(s，1H),6.60(s,1H)，6.75(m，2H)，7.17(d，1H),7.29(d,1H)，7.45(t，1H),8.20(d，1H)。(5a血,朋)-2-氟-5-「(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基l-8-甲基-6-(三氟甲基V5,6,7,8-四氢化萘-l,6-二醇如与实施例1相同的方法，将250mg(0.85mmol)(2/*,^*)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)戊醛、185mg(1.05mmol)5-氨基-7-氟-2-甲基喹唑啉与0.4ml四乙氧化钛反应，得到(2iV^"-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-l-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)亚氨基]-2-(三氟甲基)戊-2-醇。如与实施例1相同的方法，在-3(TC，使用8ml(8mmol)1M三溴化硼溶液环化430mg得到的粗制亚胺以得到期望的产物。在硅胶上的柱层析法(己烷/乙酸乙酯0-75%)得到67mg产物。'H-NMR(300MHz,CD3OD);S=1.44(d,3H)，1.88(dd,1H),2.43(dd,1H)，2.74(s，实施例2373H)，3.40(qdd，1H)，5.25(s,1H),6.69(d,1H)，6.70(dd，1H),6.74(d,1H)，6.85(dd,1H),9.49(s，1H)。实施例2A/2B通过手性制备HPLC(ChiracelOD5p)将(5a,6a,雄)-2-氟-5-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-8-甲基-6-(三氟甲基)-5,6，7，8-四氢化萘-1，6-二醇分成对映异构纯的化合物(+)-对映异构体:分析HPLC:Rt=5.5min(ChiralcelOD5p,250x4.6mm,己烷/乙醇5=>50%(20，)，流速1ml/min)(-)-对映异构体:分析HPLC:Rt=8.7min(ChiralcelOD5y，250x4.6mm，己烷/乙醇5=>50%(20，)，流速1nil/min)(5a,fo,朋)-2-氟-5-「(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基18-甲基-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-l，6-二醇如与实施例1相同的方法，将150mg(0.5mmol)(2*,^*)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氣甲基)戊醛、90mg(0.5mmol)5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉与0.2ml四乙氧化钛反应，得到(2",^*)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-1-[(8-氣-2-甲基喹唑啉-5-基)亚氨基]-2-(三氟甲基)戊-2-醇。如与实施例1相同的方法，在-30。C，使用4ml(4mmol)1M三溴化硼溶液环化230mg得到的粗制亚胺以得到期望的产物。在硅胶上的柱层析法(己垸/乙酸乙酯50%)得到42mg产物。'H-NMR(300MHz,CD3OD);S=1.42(d,3H),1.85(dd,1H)，2.42(dd,1H),2.80(s,3H),3.41(qdd，1H),5.16(s,1H),6.73-6.80(m，1H)，6.83(dd,1H)，7.50(dd,1H)，9.58(s,1H)。实施例3实施例4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>(5仏^,(^-5-「(7,8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基1-2-氟-8-甲基-6-(三氟甲基)-5.6,7,8-四氢化萘-l，6-二醇如与实施例1相同的方法，将150mg(0.5mmol)(2/*,4/*)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)戊醛、100mg(0.51mmol)5-氨基-7，8-二氟-2-甲基喹唑啉与0.2ml四乙氧化钛反应，得到(2iVi^)-l-[(7,8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)亚氨基]-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-(三氣甲基)戊-2-醇。如与实施例1相同的方法，在-30'C，使用4ml(4mmol)1M三溴化硼溶液环化240mg得到的粗制亚胺以得到期望的产物。在硅胶上的柱层析法(己烷/乙酸乙酯50%)得到30mg产物。'H-NMR(300MHz，CD3OD);5=1.44(d,3H)，1.87(dd，1H),2.43(dd，1H)，2.79(s，3H),3.40(qdd,1H),5.20(s,1H),6.71(dd，1H)，6,77(dd,1H),6.85(dd,1H),9.52(s，1H)。(^^.朋〗-2-氛-8-甲基-5-「-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基1-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-1,6-二醇如与实施例1相同的方法，将135mg(0.46mmol)(2",^*)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)戊醛、100mg(0.63mmol)5-氨基-2-甲基喹唑啉与0.23ml四乙氧化钛反应，得到(27*，^*)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)亚氨基]-2-(三氟甲基)戊-2-醇。如与实施例1相同的方法，在-30'C，使用5ml(5mmol)1M三溴化硼溶液环化260mg得到的粗制亚胺以得到期望的产物。在硅胶上的柱层析法(己烷/乙酸乙酯0-75%)得到56mg产物。'H-NMR(300MHz，CD3OD);S=1.44(d,3H)，1.87(dd,1H)，2.44(dd，1H)，2.77(s,3H),3.41(qdd,1H),5.23(s,1H)，6.73(dd,1H)，6.83(dd,1H),6.87(d，1H)，7.14(d,1H)，7.74(t,1H),9.56(s,1H)。实施例5实施例6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>5-(「(5a,6a,朋H,6-二羟基-2-氟-8-甲基-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-5-基l氨基R楚啉-2(l翻如与实施例1相同的方法，将250mg(0.46mmol)(2/*,^*)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)戊醛、132mg(0.63mmol)5-氨基喹诺酮与0.4ml四乙氧化钛反应，得到5-{[(2",^*)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚戊基]氨基}喹啉-2(1/f)-酮。如与实施例1相同的方法，在-30。C，使用1.5ml(1.5i丽l)1M三溴化硼溶液环化64mg通过柱层析法(硅胶，己烷/乙酸乙酯0-75%)纯化的亚胺以得到期望的产物。在硅胶上的柱层析法(己烷/乙酸乙酯0-75%)得到52mg产物。"H-NMR(300MHz,CD3OD);S=1,42(d，3H),1.84(dd,1H)，2.42(dd，1H)，3.40(qdd,1H)，5.08(s，1H)，6.47(d，1H),6.54(d,1H),6.65(d,1H),6.71(dd,1H)，6.83(dd，H),7.32(t，1H)，8.17(d,1H)。8-氟-5-{「(7.^.必)-6-氟-2-羟基-5-甲氧基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1丄3,4-四氢化萘-1-基1氨基)喹啉-2(1HV酮5-賓基-&嚴壁厥在8bar下，将5，8-二氣喹啉-2(lH)-酮和在620ml乙二醇中U8g(8.2mmol)Cu20与气态NH3混合。在19(TC下，加热该反应混合物19小时。在冷却该反应混合物和除去溶剂后，通过柱层析法(硅胶，己烷；CH2Cl2/MeOH0-5%)纯化该粗产物。得到1.03g作为浅黄色固体的5-氨基-8-氟喹啉-2(/用-酮。6-丽11(300MHz，DMSO-d6);S=5.58(s,2H),6.23(dd,1H)，6.31(d,1H),7.03(dd，1H)，8.05(dd，1H)，11.28(s,1H)。如与实施例1相同的方法，将300mg(1.01mmol)(2/*，4/*)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)戊醛、180mg(1.01mmol)5-氨基-8-氟喹诺酮和在9ml二甲苯中的0.48ml四异丙氧化钛反应，得到8-氟-5-{[(2/*,"*)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚戊基]氨基}喹啉-2(1印-酮。如与实施例1相同的方法，在-4(TC，使用1.7ml(1.5mmol)1M三溴化硼溶液环化80mg通过柱层析法(硅胶，己垸；CH2Cl2/i-PrOH0-5。/。)纯化的亚胺，得到期望的产物和醚裂解的实施例8。'H-NMR(300MHz,CD3OD);S=1.38(d,3H),1.85(dd,1H),2.39(dd，1H),3.38(m,实施例7lH)，3.88(s,3H)，5.03(s，1H)，6.43(dd,1H),6.51(d,1H),6.80-7.05(m，2H),7.15(dd，1H)8.14(dd,1H)。5-{「(^&,必)-6-氟-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基1氨基卜8-氟喹啉-2(lHV酮是从实施例7的色谱纯化后获得的。'H-NMR(300MHz,CD3OD);S=1.40(d,3H)，1.83(dd，IH)，2.40(dd，1H)，3.38(m，1H),5.03(s，1H),6.45(dd,1H)，6.48(d,1眼49(dd，1H)，6.70(dd,1H)，6.82(t，1H)，7,07(dd,1H),7.17(dd,1H)，8.13(dd,1H)。实施例8A/8B5-{[("&，柳-6-氟-2，5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢化萘--基]氨基}-8-氣喹啉-2(lH)-酮是通过手性制备HPLC(ChiracelOD20p)分出对映异构纯的化合物(-)-对映异构体分析HPLC:Rt=7.71min(ChirapakAD-H5p,150x4.6mm,己烷/乙醇5%—50%(20，)，流速1ml/min，25°C).(+)-对映异构体(ZK376768):分析HPLC:Rt=9.53min[ChirapakAD-H5p,150x4.6mm，己烷/乙醇5%—50%(20，)，流速1ml/min,25°C)。5-U(/a,2a,柳-6-氟-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基VU,3,4-四氢化萘-l-基l氨基H甲基酞嗪-l-酮实施例8实施例9如与实施例1相同的方法，将295mg(1.0mmol)(WV")-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氣甲基)戊醛、217mg(1.0mmol)5-氨基-2-甲基酞嗪--酮和0.53ml四乙氧化钛反应，得到5-{[(2",^*)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚戊基]氨基}-2-甲基酞嗪-1-酮。如与实施例l相同的方法，在-30'C，使用10ml(10mmol)1M三溴化硼溶液环化590mg得到的粗制亚胺以得到期望的产物。在硅胶上的柱层析法(己垸/乙酸乙酯0-60%)得到204mg产物。'H-NMR(300MHz,CD3OD);S=1,43(d，3H)，1,86(dd,1H),2.43(dd，1H),3.40(qdd'1H)，3.79(s,3H),5.18(s，1H)，6.71(dd，1H),6.84(dd，1H)，7.16(d，1H),7.59(t，1H),7.60(d,1H)，8.50(s,1H)。(兄,^,^)-2-氟-8-甲基-5-『(2-甲基喹啉-5-基)氨基l-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-1,6-二醇如与实施例1相同的方法，将175mg(0.60mmol)(2^*，必*)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氣甲基)戊醛、103mg(0.63mmol)5-氨基-2-甲基喹啉和0.3ml四乙氧化钛反应，得到(2/*,必*)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-1-[(2-甲基喹啉-5-基)亚氨基]-2-(三氟甲基)戊-2-醇。如与实施例l相同的方法，在-30。C，使用5ml(5mmol)M三溴化硼溶液环化230mg得到的粗制亚胺，得到期望的产物。在硅胶上的柱层析法(己烷/乙酸乙酯0-75%)得到135mg产物。H-NMR(300MHz,CD3OD);5=1.60(d，3H),2.21(d,1H),2.33(dd,1H),2.70(s,3H):3.43(qd,1H),5.16(s，1H)，6.76-6.87(m,3H),7.30(d，1H),7.33(d,1H),7.55(t，lH),8.44(d，1H)。实施例ll<Hi实施例10(^,60[，<^)-2-氟-5-(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基1-8-甲基-6-(三氟甲基)-5，6,7,8-四氢化萘-1,6-二醇如与实施例1相同的方法，将135mg(0.46mmol)(2/*,必*)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氣甲基)-戊醛、100mg(0.63mmol)5-氨基-2-甲基喹唑啉与0.23ml四乙氧化钛反应，得到(2",必*)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)亚氨基]-2-(三氟甲基)戊-2-醇。如与实施例1相同的方法，在-30。C，使用5ml(5mmol)1M三溴化硼溶液环化260mg得到的粗制亚胺以得到期望的产物。在硅胶上的柱层析法(己烷/乙酸乙酯0-75%)得到56mg产物。'H-NMR(300MHz,CD3OD);S=1,58(d，3H),2.20(dd，1H)，2.44(dd,1H)，2.77(s，3H)，3.41(qdd，1H)，5,16(s,1H),6.73-6.87(m,3H),7.14(d,1H),7.74(t，1H)，9.56(s,1H)。(5a,6a.《a)-2-瓴-5-rr8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基l8-甲基-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-l,6-二醇如与实施例1相同的方法，将170mg(0.58mmol)(^*，必*)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氣甲基)戊醛、124mg(0.70mmol)5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉和0.31ml四乙氧化钛反应，得到(2/*,必*)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)亚氨基]-2-(三氟甲基)戊-2-醇。按与实施例1相同的方法，在-20。C，使用2.6ml(2.6mmol)1M三溴化硼溶液环化295mg得到的粗制亚胺以得到期望的产物。在硅胶上的柱层析法(己烷/乙酸乙酯50%)得到25mg产物。'H-丽R(300MHz,CD3OD);S=1.55(d,3H),2.16(dd，1H),2.29(dd,1H)，2.79(s,3H),3.38(qdd,1H)，5.15(s,1H)，6.74(dd,1H),6.81-6.87(m,2H),7.52(dd,1H),9.62(s，1H)。实施例12实施例13(&血.860-5-「(7.8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基1-2-氟-8-甲基-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-l，6-二醇如与实施例1相同的方法，将170mg(0.58mmol)(2/*,必*)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)戊醛、124mg(0.60mmol)5-氨基-7，8-二氟-2-甲基喹唑啉与0.31ml四乙氧化钛反应，得到(27*,"*)-1-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)亚氨基]-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)戊-2-醇。如与实施例1相同的方法，在-20'C，使用0.72ml(0.72mniol)1M三溴化硼溶液环化85mg通过柱层析法(硅胶，己烷/乙酸乙酯0-30%)纯化的亚胺，得到期望的产物。在硅胶上的制备薄层层析(己烷/乙酸乙酯50%)得到15nig产物。'H-雨R(300MHz,CD3OD);5=1.55(d，3H)，2.15(dd,1H),2.30(dd,1H)，2.78(s，3H),3.37(qdd，1H),5.16(s,1H)，6.72(dd，1H),6.83(dd，2H),6.86(dd,1H)，9.58(s,1H)。(5a.6cc,朋)-3-氯-2-氟-8-甲基-5-「(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基l-6-(三氟甲基)-5，6,7,8-四氢化萘-l,6-二醇^^-^■-3-^"-2-伊賓基,萄-2-翌基-^三嚴伊萄质乾-在0。C，将在68ml二氯甲烷和7.7ml(98.5mmol)吡啶中的10g(68.2mmol)3-氯-2-氟苯酚与5.1ml(71.6mmol)乙酰氯逐滴混合。搅拌该混合物一小时，并加入100ml1M盐酸。用二氯甲烷萃取该混合物，并用水洗涤该萃取物。在经硫酸钠干燥和真空除去溶剂后，定量地得到13g3-氯-2氟苯基乙酸酯。在用冰冷却下，将在6.9ml1,2-二氯苯中的13g(68.2mniol)3-氯-2-氟苯基乙酸酯滴加至在6.9ml1,2-二氯苯中的9.2g(68.9mmol)三氯化铝中，接着，在IO(TC下搅拌该混合物6小时。将其冷却，用二氯甲垸稀释，并小心地倾入4M盐酸和冰的混合物中。分离各相，用二氯甲烷进行萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，再经硫酸钠干燥。在硅胶上通过柱层析法(己垸/乙酸乙酯10-50%)纯化粗产物，得到11.4gl-(4-氯-3-氟-2-羟基苯基)乙垸-l-酮和0.74g1-(2-氯-3-氟-4-羟基苯基)乙烷-l-酮。将11.4g(60.4mmol)l-(4-氯-3-氟-2-羟基苯基)乙烷-l-酮溶于120ml丙酮中，并加入15.5g(112mmol)碳酸钾和6.9ml(110mmo)碘甲烷。在70°C,搅拌该混合物7小时，接着以较大的程度除去溶剂。将残余物倾入水中，用甲基叔丁基醚萃取。用饱和氯化铵溶液洗涤萃取物，经硫酸钠干燥，并在真空中除去溶实施例1444剂后，得到11.3gl-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)乙垸-l-酮。将27.1g(415mmol)锌粉和640mg(2.3mmol)氯化铅(II)悬浮在400mlTHF中，并在室温下，加入26ml(230mmol)二氯甲烷。再搅拌该混合物30分钟，并滴加用冰浴冷却的在二氯甲垸中的46.1ml(46.1mmol)1M氯化钛(IV)溶液。在5-10°C30分钟后，在5。C滴加在92mlTHF中的9.3g(46.1mmol)l-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)乙烷-l-酮。在室温再搅拌该反应混合物15小时。将其用乙醚稀释，并小心地倾入4M盐酸和冰的混合物中。分离各相，用乙醚进行萃取，用水洗涤萃取物，并经硫酸钠千燥和除去溶剂。在硅胶上通过柱层析法(己烷/乙酸乙酯10-40%)纯化粗产物，得到2.68g3-氯-2-氟-6-(l-亚甲基乙基)苯甲醚。将760mg(2.67mmol)1,1'-二-2-萘船与在甲苯中的2.68ml(1.34mmol)0.5M四异丙氧化钛溶液混合，并在室温下搅拌该红色溶液一小时。加入5.07g(28.1mmol)3-氯-2-氟-6-(l-亚甲基乙基)苯甲醚和3.25ml(26.7mmol)三氟丙酮酸乙酯，并在14(TC加热该混合物17小时。在其冷却后，立即将其在硅胶上通过柱层析法(戊烷/乙醚25-40%)纯化，得到1.47g4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)戊-4-烯酸乙酯。将在40ml乙醚中的1.47g(3.97mmol)4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)戊-4-烯酸乙酯冷却至-15'C，并经IO分钟，分批加入300mg(7.9mmol)固体形式的氢化铝锂。在将其暖至0'C期间，搅拌该混合物l小时，并将其倾入饱和氯化钹溶液中。加入饱和的酒石酸溶液，并搅拌该混合物30分钟。分离各相，并用乙酸乙酯反复萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤萃取物并经硫酸钠干燥和真空除去溶剂。在硅胶上通过柱层析法(己烷/乙酸乙酯0-50%)分离，得到0.38g4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)戊-4-烯醛和0.15g乙醇。将0.27g4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)-戊-4-烯醛溶于14ml甲醇和0.3ml乙酸中，并加入27mg钯炭(10。/。)。在大气压下，在氢气氛下，振摇该悬浮液2小时，直到吸收的氢气为46ml。通过硅藻土过滤该混合物，用乙酸乙酯充分清洗滤床。除去溶剂，得到027g作为非对映异构体的混合物4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)戊醛。^-NMR(300MHz,CDC13);S=U8(d,1.5H)，1.29(d,1.5H),2.23(dd,0.5H)，2.30(dd,0.5H),2.38(dd，0.5H),2.55(dd，0.5H),3.24(m，1H),3.95(s,3H),6.84(dd,1H)，7.05(dd,1H)，9.18(s，0.5H),9.73(s,0.5H)。在100。C，在9ml甲苯中搅拌100mg(0.3mmol)4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)戊醛、48mg(0.3mmol)5-氨基-2-甲基喹唑啉和0.1ml四乙氧化钛2小时。冷却后，将该混合物倾入水中并剧烈搅拌。通过硅藻土过滤该悬浮液，用乙酸乙酯充分清洗滤床。分离滤液相，并再次用乙酸乙酯进行萃取。经硫酸钠干燥该萃取物并真空除去溶剂，得到130mg作为粗产物的4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-1-[(2-甲基喹啉-5-基)亚氨基]-2-(三氟甲基)戊-2-醇。在30°C，将在6ml0112。12中的130mg粗制亚胺与3ml(3mmol)1M三溴化硼溶液逐滴混合。经3小时，使该批料暖至-5°〇。将其与饱和NaHC03溶液混合，分离各相，用乙酸乙酯萃取水相，干燥(Na2S04)合并的有机相并真空浓缩。在硅胶上的柱层析法(己烷/乙酸乙酯0-75%)，得到30mg作为标题化合物和(5(1，601,800-3-氯-2-氟-8-甲基-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢化萘-l，6-二醇(实施例23)的混合物。用乙酸乙酯/甲醇/三乙胺25:3:1的在胺相(Merck)上的制备薄层层析得到5mg产物。'H-固R(300MHz,CDC13);S=1.43(d,3H)，1.79(dd,1H),2.42(dd，1H),2.82(s，3H)3.44(qdd，1H)，5.02(d,m),6.62(d，1H)，6.71(d，m)，6.87(d,1H)，7.14(d，1H),7.72(t，1H)，9.55(s，1H)。Ga血.朋)-3-氯-2-氟-5-「(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基l-l-甲氧基-8-甲基-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-6-醇如与实施例14相同的方法，将100mg(0.3mmol)4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)戊醛、54mg(0.3mmol)5-氨基-7-氟-2-甲基喹唑啉和0.1ml四乙氧化钛反应，得到4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-l-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)亚氨基]-2-(三氟甲基)戊-2-醇。如与实施例14相同的方法，在-30'C,用2.5ml(2.5mmol)1M三溴化硼溶液环化150mg粗制亚胺，得到期望的产物。在硅胶上的柱层析法(己烷/乙酸乙酯50%)和随后用乙酸乙酯/甲醇/三乙胺25:3:1在胺相(Merck)上的制备薄层层析法，得到3.4mg产物和3mg实施例16的二羟基化合物。'H-雨R(300MHz,CDC13);5=1.41(d,3H)，1.94(dd,1H),2.45(dd,1H),2.85(s,3H),3.45(ddq,lH),4.01(s,3H),4.91(d,1H),6.45(d,1H)，6.54(br，1H),6.95(d，1H),7.01(d,1H),9.62(s,1H)。实施例15实施例16(561.^.朋)-3-氯-2-氟-5-「(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基1-8-甲基-6-(三氟甲基)-5.6,7,8-四氢化萘-l,6-二醇得到作为从实施例15色谱分离后的产物'H-NMR(300MHz，CDC13);S=1.44(d，3H),1.81(dd,1H),2.49(dd,1H)，2.87(s，3H)3.42(qdd，1H),4.94(d，1H),6.48(d，1H)，6.82(d，1H),6.95(d，1H)，9.90(s,1H)。(5"，fo,朋)-3-氯-2-氟-5-f(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基l1一甲氧基-8-甲基-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-6-醇如与实施例14相同的方法，将100mg(0.3mmol)4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)戊醛、53mg(0.3mmol)5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉和0.1ml四乙氧化钛反应，得到4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-l-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)亚氨基]-2-(三氟甲基)戊-2-醇。如与实施例14相同的方法，在-30。C，用2.5ml(2.5mmol)1M三溴化硼溶液环化140mg粗制亚胺，得到期望的产物。在硅胶上的柱层析法(己烷/乙酸乙酯50%)和随后用乙酸乙酯/甲醇/三乙胺25:3:1在胺相(Merck)上的制备薄层层析法得到3mg产物和16mg实施例18的二羟基化合物。'H-NMR(300MHz,CDC13);S=1.40(d,3H),1.96(dd，1H)，2.42(dd,1H),2.93(s,3H)3.45(ddq,lH)，4.01(s,3H)，5.92(br,1H),6.59(dd,1H),7.10(d,1H)，7.50(dd，1H)，9.60(s,1H)。实施例17实施例18(5仏6仏朋)-3-氯-2-氟-5-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基18-甲基-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-l,6-二醇得到作为从实施例17色谱分离后的产物47'H-画R(300MHz，CD3OD);S=1.35(d,3H)，1.78(dd，1H),2.36(dd，1H)，2.75(s,3H)，3.28(qdd,1H)，5.10(s，1H)，6.70(dd,1H),6.71(d,1H),7.46(dd,1H),9.52(s,1H)。以相同的方法，可能制备下述化合物.-实施例19OH(501,601，8|3)-3-氯-5-「(7,8-二瓴-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基1-2-氟-8-甲基-6-(三氟甲基)-,6,7,8-四氢化萘-1,6-二醇和实施例20(5a,6a,8(3V3-氯-2-氟-8-甲基-5-卜2-甲基喹啉-5-基)氨基l-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化蔡-l,6-二醇实施例21nu54『(/a2a必V7-氯-2,5-二羟基-6-II-4-甲基-2-(三氟甲基Vl,2,3,4-四氢化萘-l-基l-氨基}喹啉-2(1//)-酮如与实施例14相同的方法，将100mg(0.3mmol)4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)戊醛、48mg(0.3mmol)5-氨基喹诺酮和0.1ml四乙氧化钛反应，得到5—{[4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚戊基卜氨基}喹啉-2(1//)-酮。如与实施例14相同的方法，在-30。C，用2.5ml(2.5mmol)1M三溴化硼溶液环化130mg粗制亚胺，得到期望的产物。在硅胶上的柱层析法(己烷/乙酸乙酯50%)和随后用乙酸乙酯/甲醇/三乙胺25:3:1的在胺相(Merck)上的制备薄层层析法和制备HPLC，得到11mg产物。'H-NMR(300MHz,CD3OD);5=1.38(d,3H)，1.84(dd，H),2.42(dd,1H)，3,36(qdd,1H),5.09(s，1H)，6,48(d,1H),6.54(d，1H)，6.68(d，1H)，6.70(d，1H)，7.34(t，1H),8.19(d,1H)。实施例21A/21B通过手性制备HPLC(ChiracelOD20(i)，将5-{「〃《.叔^)-7-氯-2,5-二羟基-6-氟-4-甲基-2-(三氟甲基)-,2,3,4-四氢化萘-1-基1-氨基}喹啉-2(1//)-酮分成对映异构纯的化合物对映异构体1:分析HPLC:Rt=8.5min(ChiralpakAD5n,250x4.6i丽，在20min中，己烷/乙醇5%=>95%，流速1ml/min)对映异构体2:分析HPLC:Rt=9,6min(ChiralpakAD5ja，250x4.6mm，在20min中，己垸/乙醇5%=>95%，流速1ml/min)以相同的方法，可能制备下述化合物5-"(/tU"/V7-氯-2,5-二羟基-6-氟-4-甲基-2"三氟甲基Vl,2,3,4-四氢化萘-l-基l-氨基卜8-氟喹啉-2n/ZV酮实施例22实施例23(5a,6a,Sa)-3-氯-2-氟-8-甲基-5-r(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基l-6-(三氟甲基V5，6,7，8-四氢化萘-l，6-二醇用乙酸乙酯/甲醇/三乙胺25:3:1的在胺相(Merck)上的制备薄层层析从实施例14的非对映异构体混合物得到3mg产物。'H-NMR(300MHz，CD3OD);S=1.54(d，3H),2.17(dd,1H),2.30(dd,1H)，2.77(s，3H)，3.35(m,1H)，5.21(s,1H)，6.81(d,H)，6.92(d，1H),7.16(d，1H)，7.76(t，1H)，9,60(s，1H)。(■5a.6a.<ga)-8-甲基-5-卜2-甲基喹啉-5-基)氨基l-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-l,6-二II2-趕基-^2-伊裒基,萄-^三嚴伊基」戊腔'可以如与实施例14相同的方法，从乙酰氯和2-氯苯酚制备4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)戊-4-烯酸乙酯。如与实施例14相同的方法，在钯炭上用氢气和氢化铝锂顺序反应，在这样的情况下，得到2-羟基-4-(2-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)戊醛和4-(3-氯-2-甲氧基苯基>2-羟基-2-(三氟甲基)戊醛的混合物，其不经分离。如与实施例1相同的方法，将160mg4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)戊醛和2-羟基-4-(2-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)戊醛的混合物、86mg(0.55mmol)5-氨基-2-甲基喹啉和0.3ml四乙氧化钛反应，得到相应的亚胺。如实施例1相同的方法，在-30°C，用4ml(4mmol)1M三溴化硼溶液环化230mg粗制亚胺，得到期望的产物。在硅胶上的柱层析法(己烷/乙酸乙酯50%)和随后用己烷/2-丙醇17。/。的在硅胶上的制备薄层层析分离单独的产物。'H-顧R(300MHz，CDC13);S=1.61(d,3H),2.24(dd，1H),2.33(dd,1H)，2.74(s,3H)3.43(qdd,1H),4.68(br,1H),5.17(br，1H),6.70(d，1H)，6.76(d,1H),6.95(m,2H)，7.24(d，lH)，7.55(m,2H),8.07(d,1H)。实施例24实施例25ZK350663<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>(5a,6a,朋)-8-甲基-5-f-2-甲基喹啉-5-基)氨基l-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-l,6-二醛得到作为从实施例24色谱分离后的产物'H陽NMR(300MHz,CDC13);S=1.51(d,3H),1.98(dd,1H)，2.48(dd，1H)，2.77(s,3H),3.47(m，1H),4.69(d，1H)，5.17(d，1H)，6.71(d,IH)，6.74(d,1H),6.94(m，2H),7.25(d，1H).7.56(m,2H),8.12(d,1H)。实施例26ZK350661<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>(5a,6a,朋)-8-甲基-5-「-2-甲基喹啉-5-基)氨基l-6-(三氟甲基V5,6,7,8-四氢化萘-l,6-二醛得到作为从实施例24色谱分离后的产物'H-NMR(300MHz，CDC13);S1.47(d,3H)，2.00(dd,1H),2.47(dd，1H),2.73(s,3H)，3.45(m,1H)，5.03(d,1H)，5.82(br，1H),6.70(d，1H),6.90(d，1H),7.13(d，1H),7.22(d，1H),7.45(d，1H)，7.55(t,1H),8.06(d，1H)。实施例27<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>(5a,(5a，朋V8-甲基-5-「-2-甲基喹啉-5-基)氨基l-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-l,6-二藍如与实施例1相同的方法，将100mg4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)戊醛和2-羟基-4-(2-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)戊醒的混合物、80mg(0.42mniol)5-氨基-7，8-二氟-2-甲基喹唑啉和0.3ml四乙氧化钛反应，得到相应的亚胺。如实施例1相同的方法，在-30。C，用4ml(3mmol)1M三溴化硼溶液环化80nig粗制亚胺，得到期望的产物。在硅胶上的柱层析法(己烷/乙酸乙酯50%)和随后用己烷/2-丙醇17%的在硅胶上的制备薄层层析，得到7mg产物。'H-NMR(300MHz,CDC13);S1.45(d,3H),1.94(dd,1H),2.45(dd，1H)，2.91(s,3H),3.46(m,1H)，4.85(d，1H)，5.70(d，1H),6.48(dd，1H),6.83(d，1H),7.09(d,1H),9.23(s，1H)。以相同的方法，可能制备下述化合物(5a,fa.朋)-8-乙基-5-r2-甲基喹唑啉-5-基)氨基l-6-(三氟甲基V5,6，7,8-四氢化萘-l,6-二藍(^,66(,朋)-8-乙基-2-氟-5-『(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基1-6-(三氟甲基)-5，6,7,8-四氢化萘-^P-蔬；伊奪基苯萄-2-趕基-2-广三赢伊萄己歷，将29.04g(3-氟-2-甲氧基苯基)硼酸、25g2-溴-l-丁烯和四(三苯基膦)钯溶于174ml甲苯和17.4mll-丙醇中。在密闭容器中，在120'C加热该混合物5小时，并在冷却实施例28<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>实施例291,6-二醇后，将其引入水中。用乙醚萃取水相三次，用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相并经N32S04千燥。在小心地除去溶剂后，在硅胶上通过柱层析法(己垸/乙醚)纯化残余物。得到16.6g(49.7°/。)的6-(丁-l-烯-2-基)-2-氟苯甲醚。经30分钟，在56ml二氯甲烷中，将4.0g(22.2nimol)6-(丁-l-烯-2-基)-2-氟苯甲醚和在5.85ml(44.4mmol)三氟丙酮酸乙酯中的2.8g分子筛与1005mg(1.1mmol)[Cu(S,S)-二苯基噁唑啉)(阔2](,6)2逐滴混合。在0。C，搅拌该反应混合物16小时，并在硅胶上通过柱层析法(己垸/乙酸乙酯)纯化该反应混合物。得到7.2g(92.6%)作为E/Z混合物的对映异构体富集的(11)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)-己-4-烯酸乙酯(E/Z比例2:I，E:约9%ee，Z:约58%ee)。在氩气下，将9.3g(26.6mmol)(E/Z)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氣甲基>己-4-烯酸乙酯溶于300ml乙醚中，并将该溶液冷却至-15'C。经30分钟，分批加入作为固体的2.02g氢化铝锂，并在温度上升至5'C的过程中，再搅拌该混合物一小时。再在-5'C30分钟后，滴加4ml乙酸乙酯，并再搅拌该混合物IO分钟。将其倾入冰和饱和氯化铵溶液的混合物中，并剧烈搅拌。分离各相，并用乙酸乙酯和乙醚反复进行萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取物，并经Na2S04干燥。通过蒸馏除去溶剂，并在硅胶上通过柱层析法(己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。得到5.9g(72.6。/。)的(E/Z)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-三氟甲基己-4-烯醛和2.0g(E/Z)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-己-4-烯-l，2-二醇。将1.51g(4.9mmol)(E/Z)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己-4-烯醛溶于40ml甲醇和1.2ml乙酸中，并加入80mg钯炭(10%)。在大气压下，在氢气氛下振摇该悬浮液，直至反应完全。通过硅藻土过滤该混合物，用乙酸乙酯充分洗條滤床。除去溶剂，并在硅胶上通过柱层析法(己烷/二异丙醚10-25%)分离，得到5301^对映异构体富集的(2/*,^*)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己醛。'H陽NMR(300MHz，CDC13);S=0.77(d,3H)，.65(m,2H)，2.32(dd，1H)，2.55(dd，1H),3.14(m,1H)，3.91(s,3H),3.97(s，1H),6.86(dd，lH)，6.95-6.99(m，2H)，8.99(s,1H)和620mg对映异构体富集的(2/*,必*)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己醛。'H-NMR(300MHz，CDC13);S=0.73(d,3H)，1.60(m,2H),2.35(dd，1H),2.43(dd,1H)，2.96(m,1H),3.63(s，1H)，3.92(s，3H)，6.84(dd,lH)，6.93-6.99(m,2H)，9.67(s，1H)。在100°C，在15ml甲苯中搅拌113mg(0.37mmol)(WVi"-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己醛、103mg(0.37mmol)5-氨基-2-甲基喹唑啉和0.2ml四乙氧化钛1.5小时。冷却后，将该混合物倾入水中并剧烈搅拌。通过硅藻土过滤该悬浮液，用乙酸乙酯充分洗涤滤床。分离滤液相，并再次用乙酸乙酯进行萃取。经硫酸钠干燥该萃取物和真空除去溶剂，得到178mg作为粗产物的(2RV/-0-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-l-[(2-甲基喹唑啉-5-基)亚氨基]-2-(三氟甲基)己-2-醇。在-20。C，将在20mlCH2Cl2中的178mg粗制亚胺与1.6ml(1.6mmol)1M三溴化硼溶液逐滴混合。将该混合物暖至室温，并搅拌1.5小时。将其倾入饱和NaHC03溶液中，分离各相，用CH2Cl2萃取水相，干燥(N32S04)合并的有机相并真空浓縮。在硅胶上的柱层析法(己垸/乙酸乙酯50%)得到20mg产物。'H-NMR(300MHz,CD3OD);S=0.99(t，3H),1.81(ddq，1H),2.04(m,2H)，2.43(dd,1H)，2.82(s，3H),3.43(dddd，1H)，5.14(s，1H)，6.73(dd，lH)，6.82(m,2H)，7.20(d,1H),7.77(t,1H)，9.63(s,1H)。实施例29A/29B通过手性制备HPLC(ChiralpakAD5^1)，将(5，6&<^)-8-乙基-2-氟-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基嵐基]-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-l，6-二醇分成对映异构纯的化合物(-)-对映异构体分析HPLC:Rt=2.58min(ChiralpakAD5|i，250x4.6mm,己垸/乙醇25%，流速1ml/min)(+)-对映异构体分析HPLC:Rt=5.53min(ChiralpakAD250x4.6mm,己烷/乙醇25%，流速1ml/min)实施例30A(5S.6尺朋)-8-乙基-2-氟-5-「(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基l-6-(三氟甲基)-5,6,7，8-四氢化萘-l,6-二醇f尺^一-^墨嚴-2-伊奢基苯萄-2-楚基-2,三蒽伊萄在0°C，经30分钟，将在5.85ml(44.4mmol)三氟丙酮酸乙酯中的4.0g(22.2mmol)6-(丁-l-烯-2-基)-2-氟苯甲醚和2.8g分子筛与在56ml二氯甲烷中的1005mg(1.1mmol)[Cu(尺/)-2,2-双(4,5-二氢-4-叔丁基噁唑啉-2-基)丙垸(H20)2]((SbF6)2复合物(乂Org.C&m.1998，W,4541-4544)逐滴混合。在0。C,搅拌该反应混合物16小时，并在硅胶上通过柱层析法(己烷/乙酸乙酯)纯化该反应混合物。得到7.2g(%)的以E/Z混合物形式的(i)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)-己-4-烯酸乙酯，对映异构体过量大于90%。如与实施例29相同的方法，在钯催化下，利用氢化铝锂和氢气将得到的不饱和的酯转化成实际上对映异构纯的醛。将120mg(0.4mmol)(尺/)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己醛和75mg(0.42mmol)5-氨基-7-氟-2-甲基喹唑啉溶于10ml甲苯中，并将该溶液与0.1ml(0.42mmol)乙氧化钛混合。在100°，加热该反应混合物2小时，冷却，将其倾入水中通过硅藻土过滤该悬浮液，用乙酸乙酯充分洗涤滤床。分离滤液相，并再次用乙酸乙酯进行萃取。经硫酸钠干燥该萃取物并真空除去溶剂，得到205mg作为粗产物的(Z/，W)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-1-[(7-氣-2-甲基喹啉-5-基)亚氨基-2-(三氟甲基)-己-2-醇。将该粗制亚胺溶于18mlCH2Cl2中，并将该溶液冷却至-4(TC。经5分钟，缓慢滴加在二氯甲垸中的3.4ml3.4mmol)1MBBr3溶液，并经1小时，将该混合物暖至0°C，在0'C30分钟后，将其倾入饱和NaHC03和冰的混合物中。将其用乙酸乙酯反复萃取，用饱和NaCl溶液洗涤该萃取物，并经Na2S04干燥。通过用乙酸乙酯的在硅胶上的柱层析法(150ml)纯化，得到作为(-)-对映异构体的37mg产物(分析HPLC:Rt=9.2min(ChiralcelOD5[a,250x4.6mm,己烷/乙醇10%，流速1ml/min)。'H-NMR(300MHz,CD3OD);5=0.96(t，3H),1.76(ddq,1H),2.02(dd,1H)，2.06(ddq,1H),2.41(dd,1H),2.77(s,3H)，3.39(m,1H),5.13(s,1H),6.58(d，lH),6.73(dd,1H)，6.77(d，1H)，6.88(dd，1H),9.51(s，m)。实施例30B(5尺依&SV8-乙基-2-氟-5-『(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基〗氨基l-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-1.6-二醇3-/7<3-赢-2-伊真基苯萄萃两基7-2-奪/e两澄乙襟，经40分钟，将在500ml甲苯中的26g(180mmol)2,6-二氟苯甲醚和14.6ml(198mmol)环丙基氰化物与396ml在甲苯中的0.5摩尔(198mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨化钾的溶液逐滴混合。在室温下搅拌该混合物18小时，将其与水和1M硫酸混合，用冰冷却。分离去有机相，并用乙酸乙酯反复萃取水相。用盐水洗漆该萃取物，用硫酸钠干燥并真空浓縮。通过在硅胶(己垸/乙酸乙酯10°/。-20%)上的层析法纯化得到12.7g1-(3-氟-2-甲氧基苯基)环丙基腈。在-78。C，将12.7g(66.1mmol)腈与82.7ml(99.2mmol)氢化二异丁基铝溶液(在甲苯中20%)缓慢地混合，并在-78。C下3小时后，滴加l.lml异丙醇。将该混合物暖至-5'C，并加入150ml10%强度的酒石酸水溶液。在剧烈搅拌后，用乙醚稀释；分离出有机相，并用乙酸乙酯反复萃取水相。用盐水洗涤该萃取物，用硫酸钠干燥并真空浓縮。得到11.8g作为黄色油的醛。在用冰冷却下，经20分55钟的过程，将在60ml四氢呋喃中的2-二乙基膦酰基-2-乙氧基乙酸乙酯与33.4ml(66.8mmol)在四氢呋喃-庚烷-甲苯中的2M二异丙基氨基锂中的溶液，并在0'C搅拌该混合物30分钟。在30分钟期间，在0'C滴加在61ml的四氢呋喃中的I的11.8g(60.7mmol)溶液。在室温下20小时后，加入冰水，并用乙醚和乙酸乙酯反复进行萃取。用饱和氯化铵溶液洗涤该萃取物，经硫酸钠干燥和浓縮。在室温下，用在170ml乙醇中的170ml2M氢氧化钠溶液水解该粗产物15小时。得到13.9g酸，在90°C，将其用87ml2N硫酸搅拌16小时。在该混合物冷却后，用碳酸钾使其至碱性，用乙醚洗涤，并用盐酸酸化。用乙酸乙酯萃取，并用饱和氯化钠溶液洗涤和除去溶剂，得到10.2g粗制酮酸。在200ml乙醇中，将10.2g(40.6mmol)3-/7<3-嚴-2-伊真基苯萄-基7-2-奪/f两麼和4.5ml(85.3mmol)硫酸(96。/。强度)加热回流1小时。真空浓縮该批料，将残余物引入冰水中，并使用饱和碳酸氢钠溶液使其至碱性。用二氯甲垸反复进行萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，干燥(硫酸钠)并真空浓縮。在硅胶上的层析法(己烷/乙酸乙酯20°/。)纯化得到9.6g3-[卜(3-氟-2-甲氧基苯基)环丙基卜2-氧代丙酸乙酯。'H-NMR(CDCh):S=0.90(m,4H),1.29(t,3H),3.09(s,2H)，3.99(d,3H)，4.20(q，2H)，6.87(ddd，1H),6.95(ddd,1H)，7.07(d，1H)。3-/7-口-嚴-2-伊賓基苯萄-if^"基^2-趕基-2-f三翥伊萄,歷在0°C，将在343mlDMF中的9.6g(34.3mmol)3-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)环丙基]-2-氧代丙酸乙酯和34.5ml(233mmol)(三氟甲基)三甲基甲硅烷与46.9g碳酸铯混合。在0'C下，搅拌该反应混合物2小时，然后，将其倾入水中。将其用乙酸乙酯反复萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，用硫酸钠干燥和真空浓縮。在硅胶上的层析法(己烷/乙酸乙酯10%-40%)纯化得到10.4g作为黄色油的3-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-环丙基]-2-羟基-2-(三氣甲基)丙酸乙酯。在0'C，将在297ml乙醚中的该油状物与2.25g(59.4mmol)氢化铝锂混合，并在室温下再搅拌一小时。在0'C，小心地将20ml饱和氯化铵溶液加入到该批料中，然后剧烈搅拌15分钟。用乙醚反复萃取该混合物，用饱和氯化钠溶液洗漆萃取物，用硫酸钠干燥和真空浓縮。在硅胶上的层析法(己烷/乙酸乙酯10%-50%)纯化得到5.6g3-[l-(3-氟-2-甲氧基苯基)环丙基]-2-(三氟甲基)丙烷-l，2-二醇。将在100ml二氯甲烷中的5.6g(18.1mmol)二醇和61mlDMSO与12.4ml(89mmol)三乙胺混合，并经10分钟，分批加入1lg(70mmol)吡啶S03复合物。搅拌该混合物3小时，并加入饱和氯化铵溶液。再搅拌该混合物15分钟，分离各相并用二氯甲垸进行萃取。用水洗涤该萃取物，并经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，并在硅胶上的层析法(己烷/乙酸乙酯，0-50%)纯化得到5.9g产物。■H-NMR(CDC13):S=0.68-0.76(m，2H),0.90-1.02(m，2H),2.03(d，1H)，2.91(d,1H)，3.85(s，1H)，4.03(s，3H)，6.80(d,1H)，6.87(ddd,1H)，6.98(dd，1H),9.26(s,1H)。如与实施例29相同的方法，从800mg(2.61mmol)3-[l-(3-氟-2-甲氧基苯基)环丙基]-2-羟基-2-(三氟甲基)丙醛和500mg(2.82mmol)5-氨基-7-氟-2-甲基喹唑啉，定量地制备l-[(7-氟-2-甲基-喹唑啉-5-基)亚氨基]-3-[l-(3-氟-2-甲氧基苯基)环丙基]-2-(三氟甲基)丙-2-醇。用24ml(24mmol)BBiV溶液处理，接着回流14小时，在硅胶上的层析法(己烷/乙酸乙酯25至50%)和在ChiracelOD-H的手性制备HPLC(分析HPLC:Rt=10.4min(ChiralcelOD10p，250x4.6mm,己烷/乙醇7%，流速1ml/min)之后，得到作为(十)-对映异构体的55mg(7尺2S，Z)-4-乙烯-6-氟-l-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)-l,2,3,4-四氢化萘-2，5-二醇。'H-NMR(300MHz，CD3OD);S=1.77(d,3H)，2.57(d，1H)，2,80(s,3H),3.14(d，1H),4.64(s，1H)，5.86(q,lH)，6.26(dd,1H)，6.77-6.97(m，2H)，7.02(dd,1H)，9.57(s，1H)。在室温下，在N2下，将20mg(7线2)-4-亚乙基-6-氟-1-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)-l，2,3,4-四氢化萘-2，5-二醇溶于1ml乙酸乙酯和0.07mlEt3N中，并将该溶液与2mgPd-C(10。/。)混合。在氢气氛(吸收H2:17ml)下，振摇该混合物2小时，并经硅藻土过滤该反应混合物，用EA充分洗涤滤床。将得到的液体浓縮至约4ml，并与40mg活化的Mn02搅拌3小时。经硅藻土过滤该反应混合物，用乙酸乙酯洗涤并浓縮。在硅胶上的制备薄层层析(己烷/2-丙醇15%)得到2mg作为黄色油的期望的产物。'H-NMR(300MHz,CD3OD);S=0.96(t,3H)，1.76(ddq,1H),2.02(dd，1H)，2.06(ddq,1H),2.41(dd,1H),2.77(s，3H),3.39(m,1H),5.13(s,1H)，6.58(d,lH),6.73(dd,1H),6.77(d，1H)，6.88(dd,1H),9.51(s，1H)和1mg其他的非对映异构体。(5a,6a,朋V8-乙基-2-氟-54(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基l-6-(三氟甲基V5,6,7,8-四氢化萘-l,6-二醇如与实施例29相同的方法，将123mg(0.40mmol)(2^*,^*)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己醛、72mg(0.60mmol)5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉和0.22ml四乙氧化钛反应，得到(2/*，^*)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)亚氨基]-2-(三氟甲基)己-2-醇。如与实施例29相同的方法，在-3(TC，用2.8ml(2.8mmol)lM三溴化硼溶液环化170mg粗制亚胺，得到期望的产物。在硅胶上通过层析法(二氯甲垸/乙酸乙酯0-40%)纯化，得到21mg产物。实施例31'H-NMR(300MHz，CD3OD);S=0.97(t，3H),1.77(m，1H)，2.03(dd,1H),2.04(m，1H),2.42(dd,1H)，2.84(s,3H)，3.42(dddd,1H)，5.10(s，m),6.71(dd，lH)，6.78(dd，1H),6.90(dd，1H)，7.56(dd,1H),9.63(s,1H)。实施例31A/31B通过手性制备HPLC(ChiralcelOD-H5n)，将(5(^0:,雄)-8-乙基-2-氟-5-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5，6，7,8-四氢化萘-l，6-二醇分成对映异构纯的化合物(+)-对映异构体分析HPLC:Rt=4.13min(ChiralcelOD-H5p,250x4.6mm,己烷/乙醇10%,流速1ml/min)(-)-对映异构体:分析HPLC:Rt=10.28min(ChiralcelOD-H250x4.6mm,己烷/乙醇10°/。，流速1ml/min)(50^仏朋)-5-「(7.8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基1-8-乙基-2-氟-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-l,6-二醇如与实施例29相同的方法，将138mg(0.45mmol)(2/*,必*)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己醛、89mg(0.45mmol)5-氨基-7,8-二氟-2-甲基喹唑啉和0.24ml四乙氧化钛反应，得到(2/*,必*)-1-[(7,8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)亚氨基]-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)戊-2-醇。如与实施例29相同的方法，在-3(TC，用3.5ml(3.5mmol)1M三溴化硼溶液环化210mg粗制亚胺，得到期望的产物。在硅胶上的层析法(二氯甲烷/乙酸乙酯0-40%)纯化得到21mg产物。'H-NMR(300MHz，CD3OD);S=0.97(t,3H),1.78(m,1H),2.04(dd，1H),2.06(m，1H).2.42(dd,1H)，2.84(s,3H),3.39(m,1H),5.13(s,1H),6.72(dd,1H),6.76(dd，1H),6.90(dd，1H),9.56(s，1H)。实施例32实施例335-ma》,必V4-乙基-6-氟-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-l,2,3,4-四氢化萘-l-基l氨基！喹啉-2(l翻如与实施例29相同的方法，将300mg(0.97mmol)(2/*，必*)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己醛、132mg(0.97mmol)5-氨基喹诺-2(Hl)-酮和0.44ml四乙氧化钛反应，得到5-{[(2/*,必*)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚己基]氨基}喹啉-2(1//)-酮。如与实施例29相同的方法，在-20。C,用2ml(2nimol)1M三溴化硼溶液环化250mg粗制亚胺，得到期望的产物。在硅胶上的制备薄层层析(己烷/2-丙醇17%)得到11.5mg期望的产物。'關MR(300MHz,CD3OD);S=0.97(t，3H),1.78(m，1H)，1.96-2.15(m，2H)，2.40(dd,1H),3.42(dddd,1H),5.03(s,1H),6.49(d，1H),6.53(d,1H),6.70(d，1H),6.75(dd'1H)6.88(dd,1H),7.36(t,1H)，8.23(d,1H)。实施例34、、5-n(/a,2a,必)-4-乙基-6-氟-2-羟基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-l，2,3,4-四氢化萘-l-基l氨基}-8-氟喹啉-2(1//)-酮如与实施例29相同的方法，浓縮4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己醛和5-氨基-8-氟喹啉-2(lH)-酮，得到8-氟-5-{[4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚己基]氨基}喹啉-2(1用-酮。在硅胶上的柱层析法(己垸/乙酸乙酯33-100%)和制备HPLC后，将其与1M三溴化硼溶液反应，不仅得到期望的产物，而且得到裂解掉甲醚的化合物实施例35和44。■H-NMR(400MHz,CD3OD);S=0.92(t，3H),1.70(m,1H),1.86(m,1H)，2.02(dd,1H)，2.32(dd,1H)，3.65(m,1H)，3.90(s,3H)，4.94(s,1H),6.33(dd,1H),6.54(d,1H),6.90—7.00(m,2H)，7.17(dd，1H)，8.17(d,1H)。实施例355-{『(^》，柳-4-乙基-6-氟-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-1，2,3,4-四氢化萘-1-基1氨基卜8-氟喹啉-2(lH)-酮得到作为从实施例34色谱分离后的产物'H-雇R(400MHz,CD3OD);S=0.93(t,3H),1.73(m,1H),1.90-2.02(m,2H)，2.85(dd，1H),3.60(m,1H)，4.92(s,1H)，6.34(dd,1H),6.53(d，1H),6.70(dd，1H),6.84(dd，1H),7.17(dd,1H)，8.17(dd,1H)。实施例35A/35B通过手性制备HPLC(ChiralcelOD-H5p)，将5-([(/a，2ct,^)-4-乙基-6-氟-2,5-二羟基-2-(三氟甲基H，2,3,4-四氢化萘-l-基]氨基H-氟喹啉-2(l^)-酮分出对映异构纯的化合物.-(-)-对映异构体分析HPLC:Rt=7.29min(ChiralpakAD-H5p，250x4.6mm，己烷/乙醇550%(20，)，流速1ml/min)(+)-对映异构体分析HPLC:Rt=8.90min(ChiralpakAD-H5p,250x4.6mm，己烷/乙醇5=>50%(20，)，流速1ml/min)5-{[(化2.必)-4-乙基-6-氟-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基1氨基"2-甲基酞嗪-l-酮如与实施例29相同的方法，将265mg(0.86ramol)4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己醛、150mg(0.86mmol)5-氨基-2-甲基酞嗪-l-酮和0.42ml四乙氧化钛反应，得到5-{[4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚己基]氨基}-2-甲基酞嗪-1-酮。如与实施例29相同的方法，在-2(TC，用3.5ral(3.5mmol)1M三溴化硼溶液环化实施例36410mg粗制亚胺，得到期望的产物。在硅胶上的柱层析法(己烷/乙酸乙酯50°/。)和随后用在硅胶上的二氯甲烷/甲醇9:1制备薄层层析得到10mg产物和8.6mg8a化合物(实施例45)。'H-NMR(300MHz,CD3OD);S=0.85(t，3H),1.66(m,1H)，1.90(dd,1H),1.9(m，1H),2.29(dd，1H),3.29(dddd,1H)，3.72(s，3H)，4.89(s，]H),6.63(dd,1H),6.77(dd,1H)，6.98(t,1H)，7.51(m，2H)，8.43(s，1H)。以相同的方法，可能制备下述化合物-5-H(/tUa.必)-4-乙基-6-氟-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-l,2,3,4-四氢化萘-l-基l氨基V异5-〖「(/",2仏必)-4-乙基-6-氟-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基1氨基}异色烯-l-酮实施例37喹啉-(2H)-酮禾口实施例38实施例39(^血,^)-8-乙基-2-氟-5-「(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基1-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-1.6-二醇如与实施例29相同的方法，从相应的(2/*，必*)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己醛制备。'H-画R(300MHz,CD3OD);5=1.14(t，3H)，2.00(m,1H),2.13(m,1H),2.15(dd,1H)，2.45(dd,1H)，2.80(s,3H)，3.11(m，1H),5.28(s,1H),6,78(dd,1H),6.89(dd，1H),6.98(d,1H)，7.18(d，1H)，7.79(t，1H),9.63(s，1H)。实施例40(5a,6a,SaV8-乙基-2-氟-54(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基l-6-(三氟甲基V5,6,7,8-四氢化萘-l,6-二醇如与实施例30相同的方法，从相应的(2R、4S+)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己酸制备。'H-雨R(300MHz，CD3SOCD3);S=1.05(t,3H),1.92-1.99(m,2H),2.15(dd，1H)，2.25(dd,1H),2.69(s,3H)，2.95(m，1H),5.43(d，1H),6.16(s，1H)，6.67(dd，1H)，6.76(d,1H)，6.80(d，1H),6.99(dd,1H),7.23(d,H),9.61(s,1H),9.69(s，1H)。实施例41(5a，6a，ScQ-8-乙基-2-氟-54(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基l-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-l,6-二醇如与实施例31相同的方法，将123mg(0.40mmol)。/*,^*)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己醛、72mg(0.60mmol)5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉和0.22ml四乙氧化钛反应，得到(2^*，必*)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)亚氨基]-2-(三氟甲基)己-2-醇。如与实施例31相同的方法，在-3(TC,用2.8ml(2.8mmol)1M三溴化硼溶液环化170mg粗制亚胺，得到期望的产物。在硅胶上的层析法(二氯甲烷/乙酸乙酯0-40%)纯化得到68mg产物。'H-NMR(300MHz,CD3OD);5=1.14(t，3H)，1.98(m,1H)，2.09-2.15(m，2H),2.43(dd,1H)，2.83(s,3H)，3.10(m,1H),5.21(s,1H)，6.77(dd,1H),6.88(dd,1H)，6.89(dd,1H),7.57(dd,1H)，9.67(s，1H)。实施例42<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>(5血.<^)-5-[(7,8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基1-8-乙基-2-氟-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-l,6-二醇如与实施例32相同的方法，将138mg(0.45mmol)(2*,必*)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己酸、89mg(0.45mmol)5-氨基-7,8-二氟-2-甲基喹唑啉和0.24ml四乙氧化钛反应，得到(27*,必*)-1-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)亚氨基]-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)戊-2-醇。如与实施例32相同的方法，在-30。C，用3.5ml(3.5mmol)1M三溴化硼溶液环化210mg粗制亚胺，得到期望的产物。在硅胶上的层析法(二氯甲烷/乙酸乙酯0-40°/。)纯化得到41mg产物。'H-NMR(300MHz,CD3OD);5=1.14(t,3H)，1.96(m,1H)，2.09-2.20(m，2H)，2.42(dd,1H),2.83(s,3H),3.10(m,1H),5.22(s,1H),6.76(dd,1H)，6.86(dd，1H),6.92(dd，1H),9.62(s，1H)实施例43<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>5-(「(M,2a化V4-乙基-6-氟-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-l,2,3,4-四氢化萘-l-基l氨基V喹啉-2(1//)-酮如与实施例29相同的方法，将300mg(0.97mmol)(2P，必"-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己醛、132mg(0.97i丽ol)5-氨基喹诺-2(Hl)-酮和0.44ml四乙氧化钛反应，得到5-{[(2",必*)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-轻基-2-(三氟甲基)亚己基]氨基}喹啉-2(1/7)-酮。如与实施例29相同的方法，在-20。C，用2ml(2mmol)1M三溴化硼溶液环化250mg粗制亚胺，得到期望的产物。在硅胶上的制备薄层层析(己烷/2-丙醇17%)得到15.4mg期望的产物。'H-NMR(300MHz，CD3OD);S=1.13(t，3H)，1.97(m，1H),2.08-2.15(m,2H)，2.43(dd，1H),3.09(m,1H)，5.13(s,1H),6.50(d，1H),6.67(d,1H)，6.71(d，1H)，6.76(dd，〗H),6.88(dd，1H),7.38(t，1H),8.23(d，1H)。5-{「(/仏^.勿)-4-乙基-6-氟-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基1氨基卜8-氟喹啉-2(17/V酮得到作为从实施例34色谱分离后的产物'H-NMR(300MHz，CD3OD);S=1.07(t,3H),1.90(m,1H)，2.00—2.13(m，2H),2.17(s，1H),2.37(dd,1H),3.04(m,1H),4.99(s,1H),6.50(d,IH)，6.55(dd,1H),6.68(dd,1H),6.85(dd,1H),7.18(dd,1H),7.43(d,1H),8.15(dd，1H)。实施例44A/44B通过手性制备HPLC(ChiralcelOD-H5p)，将5-([(/a,2ctja)-4-乙基-6-氟-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-1，2,3,4-四氢化萘-1-基]氨基}-8-氟喹啉-2(1//)-酮分出对映异构纯的化合物(-)-对映异构体分析HPLC:Rt=7.53min(ChiralpakAD-H5p,250x4.6i画，己烷/乙醇5=>50%(20，)，流速1ml/min)(+)-对映异构体分析HPLC:Rt=10.10min(ChiralpakAD-H5^i,250x4.6mm,己烷/乙醇5=>50%(20，)，流速1ml/min)实施例4464甲基酞嗉-l-酮得到作为从实施例36色谱分离后的产物'H-NMR(300MHz,CD3OD);S=1.01(t,3H),1.83(m,1H),2.00(m,1H)，2.02(dd1H),2.30(dd，1H)，2.97(m,1H),3.70(s,3H)，5.08(s,1H),6.63(dd,1H),6.77(dd,1H),7.15(dd,1H),7.51(d，1H),7.52(d，1H),8.44(s,1H)。以相同的方法，可能制备下述化合物实施例465-m/a,2cc,勿V4-乙基-6-氟-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-U,3,4-四氢化萘-l-基l氨基V异喹啉-(7HV酮禾口实施例47色烯-l-酮实施例45实施例48(5a,fa,朋)-5-「(2-乙基喹唑啉-5-基)氨基l-2-氣-8-丙基-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-如与实施例31相同的方法，将112mg(0.37mmol)(4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己醛、60mg(0.37mmol)5-氨基-2-乙基喹唑啉和0.2ml四乙氧化钛反应，得到1-[(2-乙基喹唑啉-5-基)亚氨基]-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)己-2-醇。如与实施例31相同的方法，在-20。C，用2.4ml(2.4mmol)1M三溴化硼溶液环化280mg粗制亚胺，得到期望的产物。在硅胶上的层析法(乙酸乙酯)纯化得到4mg期望的产物和11mg8a化合物(实施例49)。!H-NMR(300MHz,CD3OD);S=0.99(t,3H)，1.46(t，3H),1.80(m，1H),2.04(dd,1H),2.05(m,1H),2.43(dd,1H),3.08(q,2H),3.42(dddd,1H),5.17(s,1H),6,77(dd,1H)，6.81(d，1H),6.89(dd，IH),7.22(d,H),7.78(t，1H),9.64(s,IH)。(50(血.<^)-5-「(2-乙基喹唑啉-5-基)氨基1-2-氟-8-丙基-6"三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-1,6-二醇得到作为从实施例36色谱分离后的产物^-雨R(300MHz,CD3OD);S=0.14(t,3H),1.45(t,3H),2.00(m,1H),2.13(，1H),2.15(dd,1H),2.46(dd,1H),3.07(q，2H),3.10(m,1H),5.28(s,1H),6.78(dd，1H),6.89(dd，1H),6.98(d，1H)，7.21(d,1H),7.79(t，1H),9.66(s,1H)。1.6-二醇实施例49实施例50(5S,饥朋)-8-乙基-2,3-二氟-5-「(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基l-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-l,6-二醇W-二嚴-2-條基苯萄-2-越-2-r三薪伊萄L-在0'C，将在150ml二氯甲垸中的20g(153.7mmol)2,3-二氟苯酚和17.5ml吡啶与14ml(161mmol)丙酰氯逐滴混合。搅拌该混合物两小吋，加入100ml2M盐酸。用二氯甲垸萃取该混合物，并用水洗漆该萃取物。经硫酸钠干燥和在真空中除去溶剂，得到30.1g2,3-二氟苯基丙酸酯。将在16ml1，2-二氯苯中的30.1g(161mmol)2,3-二氟苯基丙酸酯滴加至在16ml1,2-二氯苯中的21.5g(161mmol)三氯化铝中，接着，在IO(TC搅拌该混合物6小时。将其冷却，用二氯甲垸稀释，并小心地倾入2M盐酸和冰的混合物中。分离各相，用二氯甲烷进行萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，并经硫酸钠干燥。在硅胶上通过柱层析法(己烷/乙酸乙酯10-20%)纯化粗产物，得到21.5gl-(3，4-二氣-2-羟基苯基)丙-l-酮。将21.4g(115mmol)l-(3,4-二氟-2-羟基苯基)丙-l-酮溶于170ml丙酮中，并将该溶液与29.5g碳酸钾和13ml(209mmol)碘甲垸混合。回流煮沸该混合物4小时，并在室温下搅拌12小时，然后除去大部分溶剂。将残余物倾入水中，并用乙醚进行萃取。用水洗涤萃取物，经硫酸钠干燥，并真空除去溶剂后，得到21.2gl-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)丙-l-酮。将31.2g(476mmol)锌粉和740mg(2.65mmol)氯化铅(II)悬浮在320mlTHF中，并在0'C,加入30ml(265mmol)二溴甲垸。在室温下，再搅拌该混合物30分钟，并在CTC,滴加53ml(53mmol)在二氯甲烷中的1M氯化钛(IV)溶液。除去冷却浴，并在一小时后，将该反应混合物再冷却至0'C。滴加在106mlTHF中的10.6g(53mmol)1-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)丙-1-酮。在室温下，再搅拌该反应混合物l小时。将其用乙醚稀释，并小心地倾入4M盐酸和冰的混合物中。分离各相，用乙醚进行萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，并经硫酸钠干燥和除去溶剂。在硅胶上通过柱层析法(己烷/二异丙醚20-40%)纯化粗产物，得到4.3g2，3-二氟-6-(l-亚甲基丙基)苯甲醚。在(TC，经30分钟，将3.6g(119mmol)2,3-二氟-6-(1-亚甲基丙基)苯甲醚、31.4ml(238mmol)三氟丙酮酸乙酯与10g分子筛滴加到在85ml二氯甲烷中的2.58g(2.98mmol)[Cu(R,R)双叔丁基噁唑啉)(H20)2](SbF6)2。在0°C，搅拌该反应混合物16小时，并在硅胶上通过柱层析法(己垸/乙酸乙酯0-10%)纯化该反应混合物。得到16.7g作为E/Z混合物的(/)-4-(3，4-二菰-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己-4-烯酸乙酯，对映异构体过量大于80°/。。将在600ml乙醚中的16.7g(45.3mmol)i7Z-4-(3，4-二氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)-己-4-烯酸乙酯冷却至-5。C，并经10分钟分批加入3.44mg(90.7mn]ol)固体氢化铝锂。在室温下，搅拌该混合物2小时，并倾至饱和氯化铵溶液中。通过硅藻土过滤该悬浮液，用乙酸乙酯充分清洗滤床。分离滤液相并再用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，并经硫酸钠干燥和真空除去溶剂，得到13,9的粗制E/Z-4-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-己-4-烯-l，2-二醇。将16g(49nimol)(E/Z-4-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-己-4-烯-l,2-二醇溶于680ml甲醇和9.4ml乙酸中，并加入1.07g钯炭(10。/。)。在大气压下，在氢气氛中振摇该悬浮液，直到反应完全。通过硅藻土过滤该混合物，用乙酸乙酯充分清洗滤床。除去溶剂，得到16.1g作为非对映异构体的混合物的粗制4-(3，4-二氟-2-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-己烷-1,2-二醇。将在600ml二氯甲烷和220mlDMSO中的16.1g(49mmol)4-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-己烷-l，2-二醇与33.5ml(242mmol)三乙胺混合，并经10分钟分批加入29.8g(188mmol)吡啶S03复合物。搅拌该混合物3小时，并加入饱和氯化铵溶液。再搅拌该混合物5分钟，分离各相，用二氯甲烷进行萃取。用水洗涤该萃取物，并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，然后，在硅胶上的柱层析法(己烷/二异丙醚0-30%)得到2.7g(2尺W)-4-(3，4-二氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己酸。'H-NMR(300MHz,CDC13);S=0.75(t,3H)，1.55-1.73(m,2H)，2.30(dd，1H),2.54(dd:1H)，3.06(m，lH)，3.92(s,1H)，3.96(s，3H)，6.75-6.84(m,2H),9.02(s,1H)和3.9g(2尺侮4-(3,4-二氣-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己醛'H-NMR(300MHz，CDC13);S0.71(t,3H)，1.50-1.70(m,2H),2.33(dd，1H),2,41(dd,1H),2.87(m,lH)，3.60(s,1H)，3.95(s，3H),6.75-6.86(m,2H)，9.69(s，1H)。将300mg(0.92mmol)(2尺W)-4-(3，4-二氣-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己醛和46mg(0.92mmol)5-氨基-2-甲基喹唑啉溶于20ml甲苯中，并将该溶液与0.29ml(0.92mmol)叔丁氧化钛和0.1ml乙酸混合。在100'C加热该反应混合物2小时，冷却，倾至水中并剧烈搅拌。通过硅藻土过滤该悬浮液，用乙酸乙酯充分洗涤滤床。分离滤液相，并再用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠溶液洗漆萃取物，并经硫酸钠干燥和真空除去溶剂，得到349mg作为粗产物的(ZR，^)-4-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-l-[(2-甲基喹唑啉-5-基)亚氨基]-2—(三氟甲基)己-2-醇。将该粗制亚胺溶于35mlCH2Cl2中，并将该溶液冷却至-30。C。经5分钟，缓慢地滴加6ml(6mmol)在二氯甲垸中的1MBBr3溶液，并经16小时，加热该反应溶液至室温。将其倾入饱和NaHC03溶液和冰的混合物中。用乙酸乙酯反复进行萃取，用饱和NaCl溶液洗涤该萃取物，并经Na2S04干燥。在硅胶上通过柱层析法(己烷/异丙醇0-10%)纯化并接着在手性固定相上的HPLC分离，得到70mg作为(-)-对映异构体的产物(分析HPLC:Rt=8.36min(ChiralcelOD5p，250x4.6mm,己烷/乙醇5%，流速1ml/min)。68'H-雨R(300MHz,CD3OD);S=0.93(t,3H),1.74(ddq,IH)，1.96(m，1H),1.99(dd,1H),2.38(dd,IH)，2.78(s,3H),3.30(m,1H),5.08(s,1H),6.59(dd，lH),6.77(d,1H),7.17(d，IH)，7.74(t,IH)，9.57(s，IH)。〖5afe朋V8-乙基-2,3-二氟-5-r(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基l-6-(三氟甲基)-5,6,7.8-四氢化萘-l,6-二醇如与实施例50相同的方法，将137mg(0.42mmol)(WV")-4-(3,4-二氣-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己醛、78mg(0.44mmol)5-氨基-7-氟-2-甲基喹唑啉和0.2ml四乙氧化钛反应，得到5-{[(2^*,^*)-4-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-1-[(7-氟-2-甲基喹啉-5-基)亚氨基]-2-(三氟甲基)己-2-醇。如与实施例29相同的方法，在-40。C，用2.5ml(2.5mmol)1M三溴化硼溶液环化121mg色谱纯化的粗制亚胺，得到期望的产物。在硅胶上的制备薄层层析(己烷/2-丙醇15%)得到25mg期望的产物。'H德R(300MHz,CD3OD);S=0.99(t，3H),1.78(ddq,1H),2.04(dd,1H)，2.06(m，1H),2.44(dd,1H),2.81(s，3H)，3.32(m,1H),5.17(s,1H)，6.63(dd，lH),6.66(d，1H)，6.83(d，1H)，9.56(s,1H)。实施例51A/51B通过手性制备HPLC(ChiralcelOD-H5p)，将(501,601,8卩)-8-乙基-2,3-二氟-5-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5，6,7，8-四氢化萘-l,6-二醇分出对映异构纯的化合物(+)-对映异构体分析HPLC:Rt=5.14min(ChiralcelOD-H5p，250x4.6mm,己烷/乙醇5%=>20%(20，)，流速1ml/min)(-)-对映异构体分析HPLC:Rt=8.56min(ChiralcelOD-H5p,250x4.6mm,己烷/乙醇5%=>20%(20，)，流速1ml/min)以相同的方法，可能制备下述化合物实施例51实施例52(55:(5/^/)-8-乙基-2,3-二氟-5-^8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基1-6-(三氟甲基>5.6,7.8-四氢化萘-l,6-二醇饥&/)-8-乙基-2,3-二氟-5-「(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基l-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-1,6-二醇5墨(r(M2a,必)-4-乙基-6，7-二氟-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-U,3，4-四氢化萘小基愾基i喹啉-2(1//)-酮如与实施例29相同的方法，将210mg(0.64mmol)(2/*,^*)-4-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己酸、132mg(0.97mmol)5-氨基喹啉-2(lH)-酮和0.27ml四乙氧化钛反应，得到5-{*)-4-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚己基]氨基}喹啉-2(1印-酮。如与实施例29相同的方法，在-40。C，用5ml(5mmo1)1M三溴化硼溶液环化234mg粗制亚胺，得到期望的产物。在硅胶上的柱层析法(己烷/乙酸乙酯33-100%)，得到25mg期望的产物。实施例53实施例54'H-NMR(300MHz,CD3OD);S=0.92(t，3H),1,71(ddq,1H)，1,94(m,1H),1,96(dd,1H)，2.34(dd,1H),3.28(m,1H)，4.94(s,1H),6.43(d，1H)，6.50(d，1H)，6.58(dd，1H),6.68(d，1H),7.33(t，1H)，8.18(d,1H)。实施例54A/54B通过手性制备HPLC(ChiralpakOD-H5p)将5-{[(",2,^)-4-乙基-6，7-二氟-2,5-二羟基-6，7-二龜-2-(三氣甲基)-1,2，3,4-四氢化萘-1-基]氨基}喹啉-2(1印-酮分出对映异构纯的化合物(-)-对映异构体分析HPLC:Rt=7.68min(ChiralpakIA5p,250x4.6mm,己垸/乙醇10%，流速ml/min)(+)-对映异构体分析HPLC:Rt=9.35min(ChiralcelIA5p,250x4.6mm，己烷/乙醇10%,流速1ml/min)(5a,6a,8!3)-8-乙基-2,3-二氟-5-「(2-甲基喹啉-5-基)氨基l-6-(三氟甲基V5,6，7,8-四氢化萘-l，6-二醇如与实施例29相同的方法，将210mg(0.64mmol)(2iM^)-4-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己醛、132mg(0.97mmol)5-氨基喹啉-2(lH)-酮和0.27ml四乙氧化钛反应，得到5-U(ZRV")-4-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚己基]氨基}喹啉-2(1^)-酮。如与实施例29相同的方法，在-20。C,用2ml(2mmol)lM三溴化硼溶液环化234mg粗制亚胺，得到期望的产物。在硅胶上的制备薄层层析(己垸/2-丙醇17%)得到15.4mg期望的产物。)H-NMR(300MHz,CD3OD);S=0.92(t,3H)，1.76(ddq,1H),1.95(m，1H)，1.99(dd,1H),2.38(dd,1H),2.78(s，3H)，3.30(m,1H),5.09(s，1H),6,59(dd，1H),6.69(d,H),7.38(m，2H)，7.56(t,1H),8.46(d,1H)。实施例557实施例565-H(M,2cU/g)-4-乙基-6,7-二氟-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-1.2,3、4-四氢化萘-l-基l氨基i酞嗪-l-酮如与实施例29相同的方法，将372mg(1.14mmol)(^*,^*)-4-(3,4-二氣-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己醛、200mg(1.14mmol)5-氨基酞嗪-l-酮和0.36ml四叔丁氧化钛反应，得到5-化Z/V")-4-(3，4-二氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚己基]氨基}酞嗪-1-酮。如与实施例29相同的方法，在-30'C，用11.8ml(11.8mmol)1M三溴化硼溶液环化560mg粗制亚胺，得到期望的产物。在硅胶上的制备薄层层析(己烷/2-丙醇7%)得到249mg期望的产物。'H-固R(300MHz,CD3OD);S=0.92(t，3H)，1.70(ddq,1H)，1.95(m，1H)，1.96(dd,1H),2.37(dd，1H),3.29(m,1H),3.81(s,3H)，5.03(s,1H)，6.58(dd,1H)，7.07(dd,1H),7.61(d，1H),7.62(d,1H),8.51(s,1H)。以相同的方法，可能从3-氯-2-氟苯酚制备3-氯-8-乙基-2-氟-5-『0-甲基喹唑啉-5-基)氨基1-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-1,6-二醇实施例57实施例583-氯-8-乙基-2-氟-5-『(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基1-6-(三氟甲基)-5，6,7,8-四氢化萘-1,6-二醇禾口实施例595-{卜7-氯-4-乙基-6-氟-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘--基1氨基}喹啉-2(1H)-酮禾口实施例605-〖「-7-氯-4-乙基-6-氟-2，5-二羟基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基1氨基}异色烯-1-酮和73实施例61(5a,6a,8!3)-2-氟-5-「(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基l-8-丙--基-6-(三氟甲基V5,6,7,8-四氢化萘-l,6-二醇伊禽基,萄；麥基-^三赢伊萄庚歷，在0°C，将在150ml二氯甲烷中的25g(213mmol)2-氟苯酚和24ml吡啶与21nil(210mmol)丁酰氯逐滴混合。搅拌该混合物两小时，并将其与100ml2M盐酸混合。用二氯甲烷进行萃取，并用水洗涤该萃取物。经硫酸钠干燥，并真空除去溶剂，得到40g2-氟苯基丁酸酯。将在22ml1，2-二氯苯中的40g(213mmol)2-氣苯基丁酸酯滴加至在25ml1,2-二氯苯中的28g(213mmol)三氯化铝中，接着在IO(TC搅拌该混合物20小时。将其冷却，用二氯甲烷稀释，并小心地倾入2M盐酸和冰的混合物中。分离各相，用二氯甲烷进行萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，经硫酸钠干燥。在硅胶上通过柱层析法(己垸/乙酸乙酯0-10%)纯化粗产物，得到20.7g1-(3-氟-2-羟基苯基)丁-1-酮。将20.7g(114mmol)l-(3-氟-2-羟基苯基)丁-l-酮溶于200ml丙酮中，并将该溶液与31.5g碳酸钾和14ml(230mmol)碘甲烷混合。在7(TC搅拌该混合物6小时并在室温下搅拌12小时，然后除去大部分溶剂。将残余物倾入水中，并用乙醚进行萃取。用水洗涤萃取物，经硫酸钠干燥，并真空除去溶剂后，得到20.7gl-(3-氟-2-甲氧基苯基)丁-l-酮。将31.7g锌粉和660mg氯化铅(II)悬浮在330mlTHF中，并在室温下加入29.5ml二溴甲垸。再搅拌该混合物30分钟，并在0"C，将其与56ml(56mmol)在二氯甲烷中的1M氯化钛(IV)的溶液逐滴混合。除去冷却浴，在室温下30分钟之后，滴加10.3g(52.5mmol)在50mlTHF中的l-(3-氟-2-甲氧基苯基)丁-l-酮。在室温下，再搅拌该反应混合物1小时。将其用乙醚稀释，并小心地倾入4M盐酸和冰的混合物中。分离各相，用乙醚进行萃取，用水洗涤萃取物，并经硫酸钠干燥和除去溶剂。在硅胶上通过柱层析法(己垸/二异丙醚0-10%)纯化粗产物，得到4.26g2-氟-6-(l-亚甲基丁基)苯甲醚。将698mg(2.56mmol)1,1'-二-2-萘酚与2.56ml(1.28mmol)在甲苯中的0.5M四异丙氧化钛的溶液混合，并在室温下搅拌该红色溶液2小时。加入4.26g(21.9mmol)2-氟-6-(l-亚甲基丁基)苯甲醚和5.7ml(44mmol)三氟丙酮酸乙酯，并在140。C加热该混合物18小时。冷却后，将其在硅胶上通过柱层析法(己烷/乙酸乙酯0-15%)立即纯化，得到5.82g4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)庚-4-烯酸乙酯。将2.6g(7.1mmol)4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)庚-4-烯酸乙酯溶于65ml甲醇中，并将该溶液与260mg钯炭(10。/。)混合。在大气压下，在氢气氛下，振摇该悬浮液4小吋，直到吸收的氢气为155m。通过硅藻土过滤该混合物，用乙酸乙酯充分洗涤滤床。除去溶剂，得到2.6g4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)庚酸乙酯。将在150ml乙醚中的2.6g(7.1mmol)4-(3-氣-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)-庚酸乙酯冷却至-l(TC,并经15分钟，分批加入520g(14.2mmol)固体氢化铝锂。在-15。C，搅拌该混合物1.5小时，接着连续滴加乙酸乙酯和水，并再搅拌一小时，直到形成易于过滤的沉淀物。通过硅藻土过滤该悬浮液，用乙酸乙酯充分洗涤滤床。分离滤液相，再次用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，并经硫酸钠干燥和真空除去溶剂。在硅胶上通过柱层析法(己烷/二异丙醚0-15%)分离，得到作为非对映异构体的混合物的2.1g4-(3-氣-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)庚醛。'H-NMR(300MHz,CDC13);S=0.70(m，3H),0.95-1.60(m,4H)，1.95-2.20(m,2H)，2.32(dd,0.5H),2.48(dd,0.5H),2.94(m,0.5H),3.26(m,0.5H)，3.59(s，0.5H)，3.84(s,0.5H),3.89(s，3H)，6.74-6.92(m，3H)，8.93(s,0.5H)，9.62(s,0.5H)将300mg(0.97mmol)4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)庚醛和138mg(0.87mmol)5-氨基-2-甲基喹唑啉溶于28ml甲苯中，并将该溶液与0.48ml四乙氧化钛混合。在IO(TC加热该反应混合物2小时，冷却，倾入水中并剧烈搅拌。通过硅藻土过滤该悬浮液，用乙酸乙酯充分洗涤滤床。分离滤液相，并再次用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，并经硫酸钠干燥和真空除去溶剂，得到350mg作为粗产物的粗4-(3-氟-2-甲氧基苯基)小[(2-甲基喹唑啉-5-基)亚氨基]-2-(三氟甲基)庚-2-醇。将该粗制亚胺溶于35mlCH2Cl2中，并将该溶液冷却至-2(TC。经5分钟，缓慢地滴加5.8ml(5.8mmol)在二氯甲烷中的1MBBr3的溶液，并经1.5小时，加热该混合物至室温。将反应溶液倾入饱和NaHC03溶液和冰的混合物中。用乙酸乙酯反复进行萃取，用饱和NaCl溶液洗涤该萃取物，并经Na2S04干燥。在硅胶上通过柱层析法(己烷/异丙醇0-15%)纯化并随后在手性固定相上的HPLC分离，得到16mg产物和26mg相应的(5a,6a,8a)化合物(实施例62)。^-NMR(300MHz,CD3OD);5=1.00(t,3H),1.42(m，2H),1.68(m，1H)，2.00(m，1H)，2.04(dd，1H)，2.42(dd,1H),2.81(s,3H),3.48(m,1H)，5.16(s,1H)，6.75(dd，1H)，6.80(d，1H),6.87(dd，1H),7.18(d,1H),7.77(t,1H)，9.60(s,1H)。75实施例62(5cc,6a,SaV2-氟-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基l-8-丙-l-基-6-(三氟甲基V5,6、7，8-四氢化萘-l,6-二醇得到作为从实施例61色谱分离后的产物'H-NMR(300MHz,CD3OD);5=1.00(t，3H)，1.48(m,1H),1.68(m，1H),1.98(m，2H),2.12(dd，1H),2.37(dd,1H),2.77(s，3H)，3.19(m，1H)，5.24(s，1H),6.74(dd,1H),6.85(dd,1H)，6.94(d，1H),7.15(d,1H)，7.75(t，1H),9.60(s,1H)。(5a,6a、8B)-2-M-5-「(7-m-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基l-8-丙-l-基-6-(三氟甲基V5,6,7,8-四氢化萘-1,6-二醇如与实施例61相同的方法，将228mg(0.71mmol)4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)庚醛、150mg(0.85mmol)5-氨基-7-氟-2-甲基喹唑啉和0.5ml四乙氧化钛反应，得到4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-1-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)亚氨基]-2-(三氟甲基)庚-2-醇。如与实施例61相同的方法，在-20。C，用3ml(3mmol)1M三溴化硼溶液环化185mg柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯0-25%)纯化的亚胺，得到期望的产物。在硅胶上的柱层析法(己烷/乙酸乙酉旨-65%)得到27mg产物和38mg相应的(5a，6a,8a)化合物(实施例64)。'H-NMR(300MHz,CD3OD);5=0.98(t,3H),1,40(m，2H)，1.65(m,1H)，2.01(dd，H),2.02(m，1H)，2.41(dd，1H)，2.76(s，3H)，3.43(m,1H)，5.14(s,1H)，6.59(dd，1H)，6.72(dd,1H),6.76(dd,1H),6.87(dd,1H)，9.50(s，1H)。实施例63实施例64(5a,6a,8a)-氟-5-f(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基l-8-丙-l-基-6-(三S甲基V5、6,7,8-四氢化萘-,6-二醇得到作为从实施例63色谱分离后的产物'H-NMR(300MHz，CD3OD);5=1.00(t，3H)，1.48(m,1H),1.67(m，1H)，1.97(m，2H)，2.15(dd,1H)，2.36(dd，1H)，2.76(s，3H)，3.20(ra,1H)，5.22(s，1H),6.72(d,1H),6.74(dd,1H),6.75(d,1H)，6.87(dd，1H),9.60(s，1H)。2-氟-5-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基l-8-(丙-2-基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-l,6-二醇可以如与实施例61相同的方法，从异丁酰氯和2-氟苯酚制备2-氟-6-(2-甲基--亚甲基丙基)苯甲醚。将788mg三氣甲烷磺酸镱(III)与1.8ml三氟丙酮酸乙酯和在5ml二氯乙垸中的2.5g(12.9mmol)2-氟-6-(2-甲基-l-亚甲基丙基)苯甲醚混合。在IOO'C，加热该反应混合物16小时，在其冷却后，立即将其在硅胶上通过柱层析法(己烷/二异丙醚0-8%)纯化。得到2.55g4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-5-甲基-2-(三氟甲基)己-4-烯酸乙酯，如与实施例61的相同的方法反应得到4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-5-甲基-2-(三氟甲基)己醛的非对映异构体混合物。!H-NMR(300MHz,CDC13);S、=0.69(d，1.5H),0.72(d,1.5H),0.96(d,1.5H)，0.98(d,1.5H),1.55-2.24(m，3H),3,10-3.30(m，1H),3.89(s,3H),6.78-7.08(m，3H)，9.05(s，0.5H),9.65(s,0.5H)。如与实施例61相同的方法，将200mg(0.62mmol)4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-5-甲基-2-(三氟甲基)己醛、125mg(0.80mmol)5-氨基-2-甲基喹啉和0.3ml四乙氧化钛实施例65反应，得到4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-l-[(2-甲基喹啉-5-基)亚氨基]-5-甲基-2-(三氟甲基)己-2-醇。如与实施例61相同的方法，在-20。C，用5ml(5mmol)在二氯甲烷中的1M三漠化硼的溶液环化229mg通过柱层析法(硅胶，己垸/乙酸乙酯0-35%)纯化的亚胺，得到期望的产物。在硅胶上的柱层析法(己烷/2-丙醇0-15°/。)和随后的制备HPLC(SunFireC18，水/甲醇)得到11mg产物。'H-NMR(300MHz,CDC13);S=0.84(d，3H)，1.02(d,3H),2.15(dd，1H),2.37(dd,1H)2.54(m，1H)，2.73(s，3H),3.40(m,1H)，4.89(d，1H)，5,19(br,1H),6.50(d，1H)，6.88(m,2H),7.24(d,1H)，7.42(d，1H),7.49(t,1H)，8.16(d，1H)。实施例662-氟-5-「(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基l-8-丙-2-基-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-l,6-二輕如与实施例61相同的方法，将280mg(0.87mmol)4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-5-甲基-2-(三氟甲基)己醛、175mg(.1i漏l)5-氨基-2-甲基喹唑啉和0.45ml四乙氧化钛反应，得到4-(3-氣-2-甲氧基苯基)-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)亚氨基]-5-甲基-2-(三氟甲基)己-2-醇。如与实施例61相同的方法，在-30。C，用6ml(6mmol)在二氯甲烷中的1M三溴化硼溶液环化360mg得到的粗制亚胺以得到期望的产物。在硅胶上的柱层析法(己垸/乙酸乙酯0-70°/。)和随后的制备HPLC(SunFireC18，水/甲醇)得到6mg产物。'H-NMR(300MHz，CD3OD);S=0.82(d,3H)，1.06(d,3H),2.12(dd,1H),2.21(dd，1H),2.69(m，1H),2.83(s，3H),3.51(m，1H),5.00(s,1H),6.69(d，1H),6.75(dd，1H),6.89(dd,1H),7.20(d,1H)，7.77(t，1H),9.63(s,1H)。实施例674-乙烯基-l-「(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基慮基l-2-(三氟甲基Vl,2,3,4-四氢化萘-2-醇如与实施例30B相同的方法，将在1.2ml二氯甲垸中的50mg(0.12mmol)顺式-4'-〖(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-3,4，-二氢-3，-(三氟甲基)螺[环丙烷-l,l，(2，H)-萘]-3，-醇(WO2005/034939)与0.6ml(0.6mmol)1MBBr3溶液混合。接着，回流4小时，然后在硅胶上的制备薄层层析法(己烷/2-丙醇10%)得到15mg产物。'H-丽R(300MHz,CDC13);S-2.08(dd,1H)，2.43(dd，1H)，2.93(s,3H),3.93(m，1H)，5.14(d，1H)，5.33(d,1H)，5.37(d，1H),5.50(d,1H),5.83(ddd,1H)，6.77(dd,1H)，7.17_7.26(m,3H)，7.35(d，1H),7.51(dd,H)，9.32(s,1H)。5-n4-乙烯基-2-羟基-2-氟-2-(三氟甲基Vl,2,3,4-四氢化萘-l-基l氨基i喹啉-2nHV酮如与实施例30B相同的方法，将在1.2ml二氯甲烷中的50mg(0.12mmol)5-(3，,4，-二氢-3'-羟基-3，-(三氣甲基)螺[环己烷-U，(2，H)-萘-4，-基]氨基p奎啉-2(lH)-酮(WO2005/(B4939)与0.6ml(0.6mmol)1MBBiV溶液混合。接着，回流4小时，然后在硅胶上的制备薄层层析法(己烷/2-丙醇10%)得到19mg产物。'H-NMR(300MHz，CD3OD);5=2.01(dd,1H),2.43(dd,3H)，3.91(m，H),5.23(d，1H),5.29(d,1H),5.33(d，1H),5.38(d,1H),5.82(ddd，1H),6.56(m，3H),7.14-7.37(m，5H),8.07(d,1H)。5-(「4-乙基-2-羟基-2-氟-2-(三氟甲基)-l，2,3,4-四氢化萘-l-基l-氨基!喹啉-2(lHV酮在室温下，在N2下,将13.6mg(34,ol)的5-{[4-乙烯基-2-羟基-2-氟-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基]氨基}喹啉-2(1印-酮溶于2ml甲醇中，并将该溶液与3mg实施例68实施例6979Pd-C(10。/。)混合。在氢气氛(吸收H2:15ml)下振摇该混合物1.5小时，并经硅藻土过滤该反应混合物，用甲醇充分洗涤滤床，得到6mg产物。'H-NMR(300MHz,CD3OD);5=0.99(t，L5H)，1.19(t,1.5H),1.61(dd,0.5H)，1.75-2.20(m,2H),1.92(dd,0.5H),2.39(dd,0.5H),2.60(dd，0.5H)，2.77(m,0.5H)，3.23(m,0.5H),5.24(s,1H),6.51(d,1H)，6.42(d,0.5H),6.51(d,0.5H)，6.55(d，0.5H),6.67(d,0.5H)，6.70(d,1H),7.11(t，0.5H),7.13(t,0.5H),7.24-7.42(m,4H)，8.21(d，0.5H),8.26(d，0.5H)。以相同的方法，可能制备下述化合物.实施例703-氯-8-乙基-5-「(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基1-6-(三氟甲基〗-5,6,7,8-四氢化萘-2,6-二醇和实施例715-{「7-氯-2,6-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-1,2，3,4-四氢化萘-1-基1-氨基}喹啉-2(11^-歷禾口实施例72^「」-二钤某-7-氟-4-甲基-2<三氟,甲基)-1-2.3.4-四氡化萘小某懷,基}喹啉-2(///)-和实施例735氺2.5-二钤基-7-蕭,-4-甲基-2-(三氟甲基)-1.2丄4-四氢化萘-卜基1氨基}异喹啉-和实施例74-们.5-二羟基-7-氟,4-甲基-2-(三氟甲某)-1丄3,4-四氧化蔡-1-基愾基}异色烯-1-酮5-{「4-乙基-7-氟-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基1氨基}喹啉-2(///)-厘禾卩实施例765-{「4-乙基-7-氟-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基1氨基}异喹啉-禾口实施例775-m-乙基-7-氟-2,5-二羟基-2-(三氟甲基Vl，2,3,4-四氢化萘-I-基l氨基！异色烯小酮和实施例78OH05-([(7a,2a,邻V4-乙基-6,7-二氟-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-l,2，3,4-四氢化萘-l-基l氨基l喹啉-2(1//)-酮和82实施例79OH、54『(/a,2a,必)-4-乙基-6,7-二氟-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-U,3,4-四氢化萘-l-基l氨基l异喹啉-1(2//)-酮实施例80本发明的立体异构体实施Diss.IL8TAT分子结构例编IL8effTATeff(TATEC50/口IC50EC5022nM79%1nM62%45.5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>220nM69%140nM88%0.6414nM68%3.8nM92%0.27o31nM96%4.2nM100%0.14通过本发明的化合物的示例性选择与选择现有技术的化合物(WO2005/034939)相比，有力地证明了本发明的立体异构体的突出的性质在所有病例中，对IL-8抑制与TAT抑制的体外分离增加至少5倍。实施例81A和81B5-f「a7US.^V6-氯-2,5-二羟基-4-甲基-2"三氟甲基)-l,2,3,4-四氢化萘-l-基l氨基l1H-喹啉-2-酮和5-〖f2尺^)-6-氯-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1，2,3,4-四氢化萘-1-基l氨基WH-喹啉-2-酮86按类似于所描述的方法使用相应的醛制备的5-{[4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-三氟甲基)亚戊基]-氨基)lH-喹啉-2-酮(554.1mg，U6mmol)溶于5.8ml二氯甲烷中，并在0'C,将该溶液与12.81ml在二氯甲烷中的lM三溴化硼的溶液逐滴混合。在5i:搅拌三个半小时后，将该批料倾入饱和碳酸氢钠溶液和冰的混合物中，用]OOml乙酸乙酯稀释，然后，剧烈搅拌20分钟。分离掉乙酸乙酯相，并再用乙酸乙酯(50mL)萃取水相一次。用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥并在旋转蒸发器上除去溶剂。重复进行层析法(Flashmaster,不同的洗脱剂系统)得到31.2mg(5.6%)的非极性的非对映异构体和74.9mg(13.3%)的极性的非对映异构体(在每种情况下都是外消旋体)。后者描述于实施例82A和82B中。利用手性HPLC(ChiralcelOD-H5p，洗脱剂己垸/乙醇)将非极性的非对映异构体(23.9mg)分离成其对映异构体。得到8.4mg(35.2%)的(-)-对映异构体(0=+8.8°,MeOH)。没能必然得出有关绝对立体化学的结论。实施例82A和82B5-U"兄2S.^SV6-氯-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-l,2,3,4-四氢化萘-l-基l氨基V1H-喹啉-2-酮和5-{「(75.2/.^)-6-氯-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1,2,3，4-四氢化萘-1-基l氨基HH-喹啉-2-酮通过手性HPLC(ChiralpakAD-H5p，洗脱剂己烷/乙醇)将65.3mg在实施例81A和81B中描述的极性外消旋的非对映异构体分离成其对映异构体。得到31.9mg(48.9%)的(-)-对映异构体([a]D=-93.3°,MeOH)和32.4mg(49.6%)的(+)-对映异构体(0=+97.9°,MeOH)。没能必然得出有关绝对立体化学的结论。实施例83A和83B5-{[(//.2^幻-6-氯-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基1氨基}-8-氟-lH-喹啉-2-酮和5-WAS,Z^.^V6-氯-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-l,2,3,4-四氢化萘-l-基l氨基V8-氟-lH-喹啉-2-酮以类似于所描述的方法使用相应的醛制备的5-{[4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-三氟甲基)亚戊基]-氨基卜8-氟-lH-喹啉-2-酮(485mg，1.03mmol)溶于4.8ml二氯甲烷中，并在(TC，将该溶液与10.3ml在二氯甲烷中的lM三溴化硼的溶液逐滴混合。在5'C搅拌三小时后，将该批料倾入饱和碳酸氢钠溶液和冰的混合物中，用IOOml乙酸乙酯稀释，然后，剧烈搅拌20分钟。分离掉乙酸乙酯相，并再用乙酸乙酯(50mL)萃取水相一次。用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥并在旋转蒸发器上除'去溶剂。重复进行层析法(Flashmaster,不同的洗脱剂系统)得到87.7mg(18.6%)的非极性的非对映异构体和62.9mg(13.4%)的极性的非对映异构体，两者都是外消旋体。极性的非对映异构体外消旋体分离描述在实施例84A和84B中。通过手性HPLC(CWmlcelOD-H5p，洗脱剂己烷/乙醇)将非极性的非对映异构体(77mg)分离成其对映异构体。得到38.2mg(49.6%)的(-)-对映异构体(0=-8.5°,MeOH)和35.9mg(46.6%)的(+)-对映异构体(0=+9.4°,MeOH)。没能必然得出有关绝对立体化学的结论。实施例84A和84B5-{「(/&2^,柳-6-氯-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1，2,3,4-四氢化萘-1-基1氨基卜8-氟-lH-喹啉-2-酮和5-K(7S,2尺^)-6-氯-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-l,2，3,4-四氢化萘小基l氨基V8-IE-lH-喹啉-2-酮利用手性HPLC(ChiralpakAD-H5p，洗脱剂己垸/乙醇)将56.9mg在实施例83A和83B中描述的极性外消旋的非对映异构体分离成其对映异构体。得到26.3mg(46.2%)的(-)-对映异构体([a]D=-100.9°,MeOH)和26.6mg(46.8。/0)的(+)-对映异构体([a]D=+98.7°,MeOH)。没能必然得出有关绝对立体化学的结论。88实施例85A和85B5-{「(//.2.^)-6-氯-2.5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1.2.3,4-四氢化萘-1-基1氨基卜2H-喹啉-l-酮，禾口5-川AS.Z/,^)-6-氯-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基Vl,2,3,4-四氢化萘-l-基l氨基V2H-喹啉-l-酮以类似于所描述的方法使用相应的醛和胺制备的5-{[4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-三氟甲基)亚戊基]氨基}2//-喹啉-1-酮(590mg，1.3mmol)溶于5.9ml二氯甲烷中，并在(TC，将该溶液与12.8ml在二氯甲烷中的lM三溴化硼的溶液逐滴混合。在5。C搅拌三小时后，将该批料倾入饱和碳酸氢钠溶液和冰的混合物中，用100ml乙酸乙酯稀释，然后，剧烈搅拌20分钟。分离掉乙酸乙酯相，并再用乙酸乙酯(50mL)萃取水相一次。用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥并在旋转蒸发器上除去溶剂。重复进行层析法(Flashmaster,不同的洗脱剂系统)得到55.1mg(9.6%)的非极性的非对映异构体和27.9mg(4.9%)的极性的非对映异构体，两者都是外消旋体。极性的非对映异构体外消旋体分离描述在实施例86A和86B中。禾U用手性HPLC(ChiralcelAD-H5p,洗脱剂己烷/乙醇)将所述非极性的非对映异构体(49.6mg)分离成其对映异构体。得到22.4mg(45.2。/。)的(+)-对映异构体([a]D=+96.6°,MeOH)和20.9mg(42.P/。)的(-)-对映异构体([a]D=-95.5°,MeOH)。没能必然得出有关绝对立体化学的结论。实施例86A和86B5-{「(//.2.^)-6-氯-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基1氨基卜2H-喹啉-l-酮，和5-(「(/S.2.4/)-6-氯-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基VU,3,4-四氢化萘-l-基l氨基卜2H-喹啉-l-酮利用手性HPLC(ChiralpakAD-H5p，洗脱剂己烷/乙醇)将21.6mg在实施例85A和85B中描述的极性外消旋的非对映异构体分离成其对映异构体。得到9.2mg(42.6%)的(-)-对映异构体([a]o=-0.9°，MeOH)和9.5mg(44%)的(+)-对映异构体([a]D=+2.7°，MeOH)。没能必然得出有关绝对立体化学的结论。实施例87A和87B5-(「(/JUS,4iV6-氯-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氣甲基Vl,2,3,4-四氢化萘-l-基l氨基卜异色烯-l-酮，和5-U(/S.Z^5V6-氯-2,5-二羟基-4-甲基-2-r三氟甲基Vl,2,3,4-四氢化萘-l-基l氨基V异色烯-l-酮以类似于所描述的方法使用相应的醛和胺制备的5-{[4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-三氟甲基)亚戊基]氨基}异色烯-1-酮(510mg,U2mmol)溶于5.1ml二氯甲垸中，并在0°C，将该溶液与12.8ml在二氯甲烷中的lM三溴化硼的溶液逐滴混合。在5'C搅拌三小时后，将该批料倾入饱和碳酸氢钠溶液和冰的混合物中，用IOOml乙酸乙酯稀释，然后，剧烈搅拌20分钟。分离掉乙酸乙酯相，并再用乙酸乙酯(50mL)萃取水相一次。用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥并在旋转蒸发器上除去溶剂。重复进行层析法(Flashmaster,不同的洗脱剂系统)得到108.7mg(22%)的非极性的非对映异构体和113.9mg(23.1o/。)的极性的非对映异构体，两者都是外消旋体。极性的非对映异构体外消旋体分离描述在实施例88A和88B中。利用手性HPLC(ChiralpakAD-H5p，洗脱剂己烷/乙醇)将所述非极性的非对映异构体(90mg)分离成其对映异构体。得到43.1mg(47.8%)的(+)-对映异构体([a]D-+103.3°,MeOH)和40.4mg(44.8。/。)的(-)-对映异构体([a]D=-104.4。，MeOH)。没能必然得出有关绝对立体化学的结论。实施例88A和88B5-川伏2S,糊-6-氯-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-I,2,3，4-四氢化萘-l-基慮基l异色烯-l-酮，和5-川/S,2^们-6-氯-2,5-二羟基-4-甲基-2-f三氟甲基)-l,2,3,4-四氢化萘-l-基慮基l异色烯-l-酮利用手性HPLC(ChiralpakAD-H5p，洗脱剂己烷/乙醇)将82.2mg在实施例87A和87B中描述的极性外消旋的非对映异构体分离成其对映异构体。得到37.5mg(45.6%)的(-)-对映异构体([a]D=-104.4°,MeOH)和40.8mg(49.6。/。)的(+)-对映异构体([a]D-+103.3°,MeOH)。没能必然得出有关绝对立体化学的结论。实施例89A和89Bo4-n(/尺2S:^V6-氯-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-l,2，3,4-四氢化萘-l-基l氨基卜1,3-二氢吲哚-2-酮，禾口4"r(/SJ尺^)-6-氯-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基VU,3，4-四氢化萘-l-基l氨基V1，3-二氢B引哚-2-酮以类似于所描述的方法使用相应的醛和胺制备的4-{[4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-三氟甲基)亚戊基]氨基}-1，3-二氢吲哚-2-酮(590mg，1.34mmol)溶于5.8ml二氯甲烷中，并在(TC，将该溶液与13.4ml在二氯甲垸中的lM三溴化硼的溶液逐滴混合。在5。C搅拌三小时后，将该批料倾入饱和碳酸氢钠溶液和冰的混合物中，用100ml乙酸乙酯稀释，然后，剧烈搅拌20分钟。分离掉乙酸乙酯相，并再用乙酸乙酯(50mL)萃取水相一次。用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤合并的有机萃取物，千燥并在旋转蒸发器上除去溶剂。重复进行层析法(Flashmaster,不同的洗脱剂系统)得到36.3mg(6.4%)的非极性的非对映异构体和60.7mg(10.6。/。)的极性的非对映异构体，两者都是外消旋体。极性的非对映异构体外消旋体分离描述在实施例卯A和90B中。利用手性HPLC(ChiralpakAD-H5p，洗脱剂甲醇/乙醇)将非极性的非对映异构体(30.8mg)分离成其对映异构体。得到15.2mg(49.4%)的(-)-对映异构体(0=-1.7°,MeOH,比(+)-对映异构体更深颜色的溶液)和14.3mg(46.4%)的(+)-对映异构体(0=+6.5°，MeOH)。没能必然得出有关绝对立体化学的结论。实施例卯A和90Bo4"「(/尺2S，必〗-6-氯-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-l,2,3,4-四氢化萘-l-基l氨基卜1.3-二氢吲哚-2-酮，和4-U(/5l2兄^)-6-氯-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-l,2,3,4-四氢化萘-l-基l氨基卜1，3-二氢吲哚-2-酮利用手性HPLC(ChiralpakAD-H5|i，洗脱剂己烷/乙醇)将46.2mg在实施例89A和89B中描述的极性外消旋的非对映异构体分离成其对映异构体。得到22.5mg(48.7%)的(-)-对映异构体([(1]0=-94.1°,MeOH)和17.4mg(37.7%)的(+)-对映异构体(0=+110.9°，MeOH)。没能必然得出有关绝对立体化学的结论。实施例915-([(/a,2cUaV6-氯-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基VU,3,4-四氢化萘-l-基l氨基V1H-喹啉-2-酮2-富苯基臓靡将冷却至l(TC的在250ml在二氯甲垸中的2-氯酚(100g，0.778mol)的溶液缓慢地与三乙胺(120.7ml)混合。经一小时期间，向该混合物中缓慢地滴加在60ml二氯甲烷中的60.7ml丙酰氯溶液。在加入丙酰氯后，将该该混合物缓慢地升温至室温，并在室温下搅拌共五小时。在通过过滤除去氯化三乙铵后，用lOOml二氯甲垸稀释滤液，并用0.1N的盐酸(500ml)、0.1M氢氧化钠水溶液(500ml)和水(500ml)洗涤。经硫酸钠(100g)干燥该有机相三小时。在通过过滤除去干燥剂后，在旋转蒸发器上除去溶剂.。在减压下蒸馏汕状的黄色残余物，得到129.2g(产率90%)作为无色液体的2-氯苯基丙酸酯(bp90-93°C/0,3mm)。'H-丽R(300MHz，DMSO-d6):5=1.20(3H),2.67(2H),7.23-7.45(3H)，7.58(1H)。J'-复-2'-越苯丽将在150ml无水邻二氯苯中的无水三氯化铝(130g,0.974mol)冷却至IO'C,并向该反应混合物中缓慢地滴加2-氯苯基丙酸酯(100g，0.543mol)(15分钟)。在油浴中，将含有该混合物的烧瓶缓慢地加热至110-120°C。在该温度下，开始释出HC1。然后，缓慢地将温度提高至130-14CTC,并持续三小时保持反应混合物在该温度范围内。在移去油浴且批料冷却后，通过加入350g碎冰，然后加入50ml浓盐酸使过量的氯化铝分解。在该反应混合物冷却后，加入乙酸乙酯(500ml)。分离掉有机相，并用饱和碳酸氢钠溶液(500ml)和盐水(500ml)洗涤。在干燥有机相和在旋转蒸发器上除去溶剂后，通过在硅胶上的层析法(洗脱剂甲苯)纯化残余物。分离出10g(10%)期望的化合物以及40g(40%)相应的区域异构体5'-氯-3'-羟基苯丙酮。'H-NMR(300MHz,CDCI3)S=1.26(3H)，3.08(2H),6.87(1H)，7.58(1H),7.72(1H),12.96(1H)。5K伊真基苯,将在70ml丙酮中的3，-氯-2，-羟基苯丙酮(10g，54.3mmol)和碳酸钾(17.5g)与7ml硫酸二甲酯混合。回流煮沸该反应混合物三小时。在将其冷却至室温后，通过硅藻土抽滤该批料，并用乙醚洗涤滤饼。在旋转蒸发器上除去溶剂后，用200ml乙醚稀释剩余的黄色油状物，并用0.2M氢氧化钠水溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤有机相。经硫酸钠干燥有机相，并在旋转蒸发器上除去溶剂。留下作为无色油的期望的标题化合物(产率98%)。'H-雨R(300MHz,CDC13):S=U9(3H)，2.96(2H)，3.87(3H),7.10(1H),7.32-7.55(2H)。化'z」-3-C2-伊賓基苯萄；戍錄麼伊靡最初收集在矿物油中的氢化钠(4.33g，强度60%)，并用己烷洗涤三次以除去所述油。在真空除去剩余的己烷后，将剩余的氢化钠(2.82g，约90mmol)与100ml四氢呋喃混合，并将该悬浮液冷却至0°C。在滴加(20分钟)的膦酰基乙酸乙酯(13.3g，63.2mmol)后，再次将该混合物冷却至0'C，接着滴加(20分钟)在80ml四氢呋喃中的3，-氯-2，-甲氧基苯丙酮(9.4g，47.47mmol)溶液。在该反应混合物达到室温后，接着回流煮沸该批料三小时。在其冷却至室温后，加入150ml饱和氯化铵溶液，并用乙醚(500，200，200ml)萃取该混合物三次。用盐水(160ml)洗涤合并的有机萃取物。再次用乙醚(3x100ml)萃取水相。干燥(硫酸钠)收集的有机相，并在旋转蒸发器上除去溶剂。留下浅黄色油，将其通过在硅胶上急骤层析法(洗脱剂甲苯)纯化。分离9.4g(78%)作为E/Z混合物的标题化合物。93伊翁基苯萄-2-戊麼伊靨在氮气下，将在500ml干燥甲醇中的(五,Z)-3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-戊烯酸甲酯(9g，35.43mmol)搅拌的溶液与镁(2.10g，87.5mmol)混合。搅拌该反应混合物两个半小时，以使镁完全溶解。在这期间，温度保持在l(TC(冰浴)。接着，将反应混合物倾入300ml冰冷却的3N盐酸中。剧烈搅拌该混合物以获得清澈的溶液。然后，用3N氢氧化铵处理该酸性溶液，以使pH为8.5-9.0。在用乙醚(200，200，200ml)萃取后，经硫酸钠干燥并过滤合并的有机萃取物，并在旋转蒸发器上除去溶剂。通过在硅胶上急骤层析法(洗脱剂甲苯)纯化剩余的浅黄色油状物。得到7.2g(80。/。)期望的纯化合物。■H-NMR(300MHz,CDCI3):S=0.84(3H)，1.45-1.89(2H)，2.50-2.73(2H)，3.43-3.69(4H),3.90(3H),6.93-7.12(2H)，7.25(1H)。伊禽基苯萄-2-戊麼在氩气下，加热回流在40ml甲醇中的3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-戊酸甲酯(7.2g,28.13mmol)和在16ml水中的氢氧化钾(4.3g)的混合物，直到不再存在酯(5小时)。真空除去甲醇，并用稀盐酸酸化剩余的至pH为1。在用乙醚(4x50ml)萃取后，经硫酸钠干燥并过滤合并的有机萃取物，并在旋转蒸发器上除去溶剂。剩余6.5g(95%)期望的酸。'H-NMR(300MHz，DMSO-d。S=0,74(3H),1.32-1.79(2H),2.35-2.68(2H，部分低于溶剂信号)，3.30(1H,低于溶剂的水信号)，3.78(3H),7.08(1H)，7.12-7.38(2H),12.04(1H)。伊奪基苯萄-/,7，/-三翥-2-己厥将在50ml二氯甲垸中的3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-戊酸(6.5g，26.86mmol)溶液与草酰氯(8.5g)混合，然后在室温下搅拌该混合物两小时。在减压下，分离溶剂和过量的草酰氯。将得到的混合物冷却至-6(TC。接着，加入三氟醋酐(50g)和吡啶(10.5g)。使该批料缓慢地达到-2(TC，并保持在该温度四小时。在加入5ml水傻慢地)后，用二氯甲烷稀释该混合物，并用盐水洗涤该批料。在经硫酸钠干燥洗涤的批料后，在旋转蒸发器上除去溶剂，并在硅胶上(洗脱剂甲苯)色谱处理残余物。得到4.9g(62%)标题化合物。'H-NMR(300MHz，CDCI3):S=0.88(3H)，1.52-1.83(2H),3.00-3.10(2H),3.64(1H),3.95(3H),6.97-7.12卿，7.29(1H)。4乂3—氱；伊奪基苯萄-2-羟基-2^三翥伊萄3歷将在无水乙醇中甲苯磺酰基甲基异氰化物(3.8g)和4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-l，l,l-三氟-2-己酮(4.9g，25mmol)搅拌的溶液与乙氧化铊(I)(5.2g)混合。在室温下搅拌该混合物三小时后，通过抽滤分离得到的固体。用水稀释滤液并用乙醚萃取。在干燥有机相和在旋转蒸发器上除去溶剂后，将粗制5-[2-(3-氯-2-甲氧基苯基)丁基]-4-乙氧基-5-(三氣甲基)-4,5-二氢-l，3-噁唑(黄色油)其用于下一步骤中而不需要进一步纯化。将在THF(30ml)中的5-[2-(3-氯-2-甲氧基苯基)丁基]-4-乙氧基-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-l,3」您哗的溶液与2NHC1(10ml)混合。在50-60。C搅拌该混合物过夜。在用水(150ml)稀释和用乙醚萃取后，用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，然后干燥，并在旋转蒸发器上除去溶剂。在硅胶上急骤层析法(洗脱剂甲苯)得到2.7g(50%)作为两种非对映异构体的外消旋混合物的期望的化合物。下述'H-NMR光谱描述了所述混合物的信号'H-NMR(300MHz,CDC13):5=0.69-0.89(共3H)，1.45-1.90(共2H),2.22-2.52(2H),3.02,3.15(共1H)，3.87(3H),3.80,4.10(共1H),6.97-7.14(共2H),7.20-7.32(共1H),8.98,9.72讲1H)。5-//￥-卩-氣2-伊翁基孝萄-2-趕基-2-三肅伊萄亚己基7-富基>///-麼攀2-源在室温下，搅拌4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己醛(500mg,1.54mmol、5-氨基-lH-喹啉-2-酮(246.6mg，1.54mmol)禾卩2.3ml冰醋酸三天。用甲苯洗涤(strippedoff)溶剂三次。接着，通过色谱(flashmaster)(洗脱剂己垸/乙酸乙酯)纯化得到的残余物。分离出573.7mg(79.8。/。)作为外消旋的非对映异构体混合物的期望的化合物。将5-([4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-三氟甲基)亚己基]氨基HH-喹啉-2-酮(410mg,0.88mmol)溶于3.8ml二氯甲垸中，并在O'C，将该溶液与8.78ml在二氯甲垸中的lM三溴化硼的溶液逐滴混合。在0至5'C搅拌三小时后，将该批料倾入饱和碳酸氢钠溶液和冰的混合物中，用IOOml乙酸乙酯稀释，然后，剧烈搅拌20分钟。分离掉乙酸乙酯相，并再用乙酸乙酯(50mL)萃取水相一次。用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥并在旋转蒸发器上除去溶剂。重复进行层析法(Flashmaster，不同的洗脱剂系统)得到15.1mg(3.8%)的非极性的非对映异构体和62.9mg(15.8%)的极性的非对映异构体(在实施例92中表征)(在每种情况下都是外消旋体)。实施例91A和91B54[(/尺2S:4J)-6-氯-2.5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基Vl,2,3,4-四氢化萘-l-基l氨基卜lH-喹啉-2-酮，禾口5-{「(/&2尺^)-蘆-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-1,2,3.4-四氢化萘-1-基1氨基}-1&喹啉-2-酮利用手性HPLC(ChiralpakIB5p，洗脱剂己烷/乙醇)将在实施例91中描述的非极性的非对映异构体(12mg)分离成其对映异构体。得到5.8mg(48.3%)的(-)-对映异构体([a]D;18.1。，MeOH)和5.6mg(46.7。/。)的(+)-对映异构体([a]D=+16.8°，MeOH)。没能必然得出有关绝对立体化学的结论。实施例925-^/6(.&.必)-6-氯-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基1氨基卜1H-喹啉-2-酮该化合物的合成描述于实施例91中。分离出62.9mg(15.8%)期望的化合物。实施例92A和92B5-川//,^.都-6-氯-2，5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-1,2,3，4-四氢化萘-1-基1氨基卜lH-喹啉-2-酮，禾口5-W/S.2^/V6-氯-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-l,2,3,4-四氢化萘-l-基l氨基卜1H-喹啉-2-酮利用手性HPLC(ChiralpakAD-H5p，洗脱剂己烷/乙醇)将在实施例92中描述的极性的非对映异构体(58mg)分离成其对映异构体。得到28.mg(48.5%)的(-)-对映异构体([a]D=-97.3°,MeOH)和23.6mg(40.7。/。)的(+)-对映异构体([a〗D=+110.2°,MeOH)。没能必然得出有关绝对立体化学的结论。5-{「^/0^.^)-6-氯-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基1氨基}-8-氟-1//-喹啉-2-酮将在实施例91中描述的从醛制备的5-{[4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-三氟甲基)亚己基]氨基卜8-氟-lH-喹啉-2-酮(490mg,1.01mmol)和5-氨基-8-氟-lH-喹啉-2-酮溶于4.4ml二氯甲烷中，并在(TC，将该溶液与10.1ml在二氯甲烷中的lM三溴化硼的溶液逐滴混合。在0至5。C搅拌三小时后，将该批料倾入饱和碳酸氢钠溶液和冰的混合物中，用IOOml乙酸乙酯稀释，然后，剧烈搅拌20分钟。分离掉乙酸乙酯相，并再用乙酸乙酯(50mL)萃取水相一次。用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥并在旋转蒸发器上除去溶剂。重复进行层析法(Flashmaster，不同的洗脱剂系统)得到53.9mg(11.3%)的非极性的非对映异构体和63mg(13.2%)的极性的非对映异构体(在实施例94中表征)(在每种情况下都是外消旋体)。实施例93A和93B5-(r(復2S^V6-氯-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基Vl,2,3.4-四氢化萘-I-基l氨基Hj[-iH-喹啉-2-酮，禾n5-川"2/,^)-6-氯-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘小基慮基}-8-氟-lH-喹啉-2-酮利用手性HPLC(ChiralpakIB5p,洗脱剂己烷/乙醇)将在实施例93中描述的非极性的非对映异构体(41.2mg)分离成其对映异构体。得到18mg(43.7%)的(-)-对映异构体([a]D=-21.2。，MeOH)和18.7mg(45.4。/。)的(+)-对映异构体([a]D=+22.3°，MeOH)。没能必然得出有关绝对立体化学的结论。实施例94<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>5-([(/仏扭必)-6-氯-4-乙基-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-〗-基1氨基卜8-氟-lH-喹啉-2-酮该化合物的合成描述在实施例93中。分离出63mg(13.2n/。)期望的化合物。实施例94A和94B5-^/尺2$:^>6-氯-4-乙基-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基1氨基}-8-氟-lH-喹啉-2-酮，禾口5-{[(/5.2尺4/)-6-氯-4-乙基-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基1氨基卜8-氟-lH-喹啉-2-酮利用手性HPLC(ChiralpakIB洗脱剂己垸/乙醇)将在实施例94中描述的极性的非对映异构体(53mg)分离成其对映异构体。得到22.7mg(42.9%)的(+)-对映异构体([a]D=-109.3°,MeOH)和24.5mg(46.3%)的(-)-对映异构体(0=-111.8°,MeOH)。没能必然得出有关绝对立体化学的结论。实施例955-川/仏2仏勿)-6-氯-4-乙基-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-1丄3,4-四氢化萘-1-基1氨基卜2H-喹啉-l-酮将由实施例91中描述的醛和5-氨基-211-喹啉-1-酮制备的5-{[4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-三氟甲基)亚己基]氨基)-2H-喹啉-l-酮(590mg，1.26mmol)溶于5.5ml二氯甲烷中，并在0'C，将该溶液与12.64ml在二氯甲垸中的lM三溴化硼的溶液逐滴混合。在0至5'C搅拌三小时后，将该批料倾入饱和碳酸氢钠溶液和冰的混合物中，用100ml乙酸乙酯稀释，然后，剧烈搅拌20分钟。分离掉乙酸乙酯相，并再用乙酸乙酯(50mL)萃取水相一次。用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥并在旋转蒸发器上除去溶剂。重复进行层析法(Flashmaster，不同的洗脱剂系统)得到42.8mg(7.5%)的非极性的非对映异构体和104.6mg(18.3%)的极性的非对映异构体(在实施例96中表征)(在每种情况下都是外消旋体)。实施例95A和95B5-mM.2S."V6-氯-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-U,3,4-四氢化萘-l-基l氨基卜2//-喹啉-1-酮，和5-(f(/S,Z/.糊-6-氯-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-l,2,3，4-四氢化萘-l-基l氨基K2//-喹啉-1-酮利用手性HPLC(ChiralpakIA5p，洗脱剂己烷/乙醇)将在实施例95中描述的非极性的非对映异构体(34mg)分离成其对映异构体。得到17.9mg(52.7%)的(+)-对映异构体([a]D=+103.0°,MeOH)和14.2mg(41.8。/。)的(-)-对映异构体([a]『-106.2°,MeOH)。没能必然得出有关绝对立体化学的结论。实施例96985-U〃tUa,邻)-6-氯-4-乙基-2,5-二羟基-2-(三氟甲基VU,3,4-四氢化萘-l-基l氨基卜2H-喹啉-l-酮该化合物的合成描述在实施例95中。分离出104.6mg(18.3。/。)期望的化合物。实施例96A和96B5-W/尺2S.必)-6-氯-4-乙基-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-l，2,3,4-四氢化萘-l-基l氨基卜2//-喹啉-1-酮，和5-U(AS,茂^)-6-氯-4-乙基-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-l，2.3,4-四氢化萘-l-基l氨基卜2//-喹啉--酮利用手性HPLC(ChiralpakAD-H5p，洗脱剂己烷/乙醇)将在实施例96中描述的极性的非对映异构体(94.4mg)分离成其对映异构体。得到40.4mg(42.8%)的(-)-对映异构体([a]D:-14.2°,MeOH)和48.6mg(48.6。/。)的(+)-对映异构体([a]D=+14.1°,MeOH)。没能必然得出有关绝对立体化学的结论。实施例975"r(/a.2a,勿)-6-氯-4-乙基-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-l,2丄4-四氢化萘小基傻H异色烯-l-酮将在实施例91中描述从醛制备的5-{[4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-三氟甲基)亚己基]氨基}异色烯-1-酮(659mg,1.39mmol)和5-氨基异色烯-l-酮溶于6.1ml二氯甲烷中，并在0。C，将该溶液与13.89ml在二氯甲烷中的lM三溴化硼的溶液逐滴混合。在0至5"C搅拌三小时后，将该批料倾入饱和碳酸氢钠溶液和冰的混合物中，用100ml乙酸乙酯稀释，然后，剧烈搅拌20分钟。分离掉乙酸乙酯相，并再用乙酸乙酯(50mL)萃取水相一次。用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥并在旋转蒸发器上除去溶剂。重复进行层析法(Flashmaster,不同的洗脱剂系统)得到56.6mg(9°/。)的非极性的非对映异构体和214.1mg(34%)的极性的非对映异构体(在实施例98中表征)(在每种情况下都是外消旋体)。实施例97A和97B5-W/J,2S,^j-6-氯-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-l，2，3,4-四氢化萘-l-基l氨基l异色烯-i-酮，禾n5-U(Zff,-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-1，2,3,4-四氢化萘-1-基l氨基}异色烯-l-酮利用手性HPLC(ChiralpakIA5p，洗脱剂己垸/乙醇)将在实施例97中描述的非极性的非对映异构体(42mg)分离成其对映异构体。得到18.4mg(43.8%)的(+)-对映异构体([a〗D=+104.2°,MeOH)和l1.8mg(28.P/。)的(-)-对映异构体([a]D=-101.3°，MeOH)。没能必然得出有关绝对立体化学的结论。实施例985-爪/a,2a.必)-6-氯-4-乙基-2,5-二羟基-2-(三氣甲基)-l,2,3,4-四氢化萘--基l氨基！异色烯-l-酮该化合物的合成描述在实施例97中。分离出214.1mg(34%)期望的化合物。实施例98A和98B5-(『(/兄ZS.4^SV6-氯-4-乙基-2,5-二羟基-2-(三氟甲基Vl，2,3，4-四氢化萘-l-基l氨基Y异色烯-l-酮，和5-U〃S.2尺^V6-氯-4-乙基-2,5-二羟基-4-2-(三氟甲基)-U,3,4-四氢化萘-l-基l氨基l异色烯-l-酮利用手性HPLC(ChiralpakIA5p，洗脱剂己烷/乙醇)将在实施例98中描述的极性的非对映异构体(189mg)分离成其对映异构体。得到87.6mg(46.4%)的(-)-对映异构体([a]D=-25.4。，MeOH)和86.9mg(46.0%)的(+)-对映异构体(0=+29.4。，MeOH)。没能必然得出有关绝对立体化学的结论。4-([(M,2cc,勿V6-氯-4-乙基-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-l,2,3,4-四氢化萘-l-基l氨基KU-二氢吲哚-2-酮将类似于前述方法使用在实施例91中描述的醛制各的5-{[4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-三氟甲基)亚己基〗氨基}-1,3-二氢吲哚-2-酮(535nig,U8niniol)和4-氨基-l，3-二氢吲哚-2-酮溶于5.1m匚氯甲垸中，并在0。C，将该溶液与U.76ml在二氯甲垸中的lM三溴化硼的溶液逐滴混合。在5'C搅拌三小时后，将该批料倾入饱和碳酸氢钠溶液和冰的混合物中，用100ml乙酸乙酯稀释，然后，剧烈搅拌20分钟。分离掉乙酸乙酯相，并再用乙酸乙酯(50mL)萃取水相一次。用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥并在旋转蒸发器上除去溶剂。在硅胶上的层析法(洗脱剂二氯甲烷/甲醇)得到32.6mg(6.3%)的非极性的非对映异构体和125.5mg(24.2%)的极性的非对映异构体，两者都是外消旋体。所述极性的非对映异构体的表征描述在实施例100中。实施例99A和99B4-W/尺2S.4/V6-氯-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-l,2,3.4-四氢化萘-l-基l氨基卜1,3-二氢吲哚-2-酮4-(f(7S.2/.4。-6-氯-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基Vl丄3.4-四氢化萘-l-基l氨基卜U-二氢吲哚-2-酮利用手性HPLC(ChiralpakIB5p，洗脱剂己垸/乙醇)将在实施例99中描述的非极性的非对映异构体(25.2mg)分离成其对映异构体。得到7.8mg(31%)的一种对映异构体(保留时间10.3-12.5分钟)和7.1mg(28.2%)的另一种对映异构体(保留时间13-16.3分钟)。不可能记录旋光度，因为该溶液呈绿色。没能必然得出有关绝对立体化学的结论。实施例100o4-ff(7a,2cc,必V6-氯-4-乙基-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-l,2,3,4-四氢化萘-l-基l氨基卜1，3-二氢吲哚-2-酮该化合物的合成描述在实施例99中。分离出125.5mg(24.2。/。)期望的化合物。101实施例100A和100B4"「(M,2y,柳-6-氯-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-l,2,3,4-四氢化萘--基l氨基VU-二氢吲哚-2-酮，禾口4"「(^2R.^V6-氯-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三鉱甲基)-U,3,4-四氢化萘-l-基l氨基卜U-二氢吲哚-2-酮利用手性HPLC(ChiralpakIB洗脱剂己垸/乙醇)将在实施例00中描述的极性的非对映异构体(l15.6mg)分离成其对映异构体。得到46.8mg(40.5%)的(+)-对映异构体([a]D=+110.8。，MeOH)和54.6mg(47.2。/。)的(-)-对映异构体([a]D=-84.7°，MeOH)。明显不同的旋光度可以由测量溶液间的颜色差异来解释。没能必然得出有关绝对立体化学的结论。'5-〖「(/心6;.^)-6-氯-2,5-二羟基-4-乙基-2-(^三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基慮,基}-7-氟-lH-喹啉-2-酮将在实施例91中描述的从醛制备的5-{[4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-三氣甲基)亚己基]氨基)-7-氟-lH-喹啉-2-酮(490mg，1.01mmol)和5-氨基-7-氟-lH-喹啉-2-酮溶于8ml二氯甲烷中，并在-5(TC，将该溶液与8.06ml在二氯甲烷中的lM三溴化硼溶液逐滴混合(该过程经20分钟)。在-4(TC搅拌三小时、在-40至(TC搅拌两小时、在(TC至室温搅拌一小时和在室温下搅拌18小时后，将该批料倾入饱和碳酸氢钠溶液和冰的混合物中，用150ml乙酸乙酯稀释，然后，剧烈搅拌20分钟。分离掉乙酸乙酯相，并用乙酸乙酯(IOOmL)再萃取水相一次。用水(40ml/次)洗涤合并的有机萃取物，并用盐水(40ml)洗涤一次，干燥并在旋转蒸发器上除去溶剂。在硅胶上的层析法(洗脱剂二氯甲烷/甲醇)得到期望的化合物的一个级分235.6mg(62.1%)和另一级分86.9mg(22.9%)，在每种情况下都是组成不同的非对映异构体混合物。利用HPLC(XBridgeC185(i，洗脱剂水/乙腈)分离所述非对映异构体(235.6mg级分)。得到112.4mg(29.6%)的期望的化合物和70.1mg(18.5%)的在位置4差向异构的化合物(表征在实施例102中)，在每种情况下都是外消旋体。实施例101实施例101A和101B5-川復2^7)-6-氯-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基1氨基卜7-氟-lH-喹啉-2-酮，和5-//7"汰鄉-6-氯-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-卜基1氨基}-7-氟-lH-喹啉-2-酮利用手性HPLC(ChirapakIB5p，洗脱剂己垸/乙醇)将在实施例01中描述的非对映异构体(lllmg)分离成其对映异构体。得到52.5mg(31%)的(-)-对映异构体(0=-33.4°，MeOH)和50.6mg(45.6%)的(+)-对映异构体(0=+35.7°,MeOH)。没能必然得出有关绝对立体化学的结论。5-"(/.2,邻)-6-氯-2,5-二羟基-4-乙基-2-「三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基1氨基}-7-氟-1//-喹啉-2-酮该化合物的合成描述在实施例101中。分离出70.1mg(18.5。/。)期望的化合物。实施例102A和102B^,2^57-5-"6-氯-4-乙基-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-1，2,3,4-四氢化萘-1-基1氨基}-7-氣-1//-喹啉-2-酮，和5-川"2尺^)-6-氯-4-乙基-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-1丄3,4-四氢化萘-1-基1氨基}-7-氟-lH-喹啉-2-酮利用手性HPLC(CWralpakIB5p，洗脱剂己垸/乙醇)将在实施例102中描述的非对映异构体(120mg)分离成其对映异构体。得到53.3mg(44.3%)的(+)-对映异构体(0=+78.2°,MeOH)和52.7mg(43.8。/。)的(-)-对映异构体([a]D=-79.3°,MeOH)。没能必然得出有关绝对立体化学的结论。实施例102实施例1035一「(/.2")-6-氯-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基慯基卜7-氣-1//-喹啉-2-酮将由相应的醛制备的5-{[4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-三氟甲基)亚戊基腐基}-7-氟-lH-喹啉-2-酮(382mg，0.81mmol)和5-氨基-7-氟-1//-喹啉-2-酮溶于8.1ml二氯甲烷中，并在-5(TC，将该溶液与8.1ml在二氯甲烷中的lM三溴化硼的溶液逐滴混合(该过程经20分钟)。在-40。C搅拌三小时、在-40至0。C搅拌两小时、在O"C至室温搅拌一小时和在室温下搅拌18小时后，将该批料倾入饱和碳酸氢钠溶液和冰的混合物中，用150ml乙酸乙酯稀释，然后，剧烈搅拌20分钟。分离掉乙酸乙酯相，并用乙酸乙酯(100mL)再萃取水相一次。用水(40ml/次)洗涤合并的有机萃取物，并用盐水(40ml)洗條一次，干燥并在旋转蒸发器上除去溶剂。在Flashmaster上的色谱(洗脱剂二氯甲烷/甲醇)得到330.7mg非对映异构体混合物，其由期望的化合物和在其4位差向异构的化合物组成。利用HPLC(ChiralpakAD-H5|x，洗脱剂己浣/乙醇)分离该非对映异构体。得到191.8mg(51.8%)期望的化合物和95.9mg(24.9%)在位置4差向异构的化合物(表征在实施例104中)，在每种情况下都是外消旋体。实施例103A和103B5-{「(//,29.^)-6-氯-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基1氨基卜7-氟-1//-喹啉-2-酮，禾口5-^/^兄必)-6-氯-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基像基卜7-氟-1//-喹啉-2-酮利用手性HPLC(ChiralcelOD-H，洗脱剂己烷/乙醇)将在实施例103中描述的非对映异构体(160mg)分离成其对映异构体。得到81mg(50.6%)的(+)-对映异构体(0=+25.8°,MeOH)和79.6mg(49.8。/。)的(-)-对映异构体([a]D=-28.4°，MeOH)。没能必然得出有关绝对立体化学的结论。104实施例1045-{「(/6^仏必)-6-氯-2，5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基1氨基卜7-氟-1//-喹啉-2-酮该化合物的合成描述在实施例103中。分离出95.9mg(24.9%)期望的化合物。实施例104A和104B5-^//.26~.必)-6-氯-2.5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1丄3，4-四氢化萘-1-基1氨基}-7-氟-lH-喹啉-2-酮，和5-川/5,2尺^)-6-氯-2.5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-卜基1氨基}-7-氣-1//-喹啉-2-酮利用手性HPLC(ChiralcelOD-H，洗脱剂己烷/乙醇)将在实施例104中描述的非对映异构体(80mg)分离成其对映异构体。得到40.1mg(50.1%)的(+)-对映异构体(0=-67.2°，MeOH)。没能必然得出有关绝对立体化学的结论。(5a.6ct.SaV2-氯-8-乙基-5-「(吲唑-5-基)氨基l-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-l,6-二醇将由相应的酸制备的1,U-三氟-2-[(吲唑-5-基亚氨基)甲基]-4-(3-氯-2-甲氧基苯基)己-2陽醇(760mg，1.73mmol)与5-氨基吲唑溶于7,6ml二氯甲烷中，并在-50。C，将该溶液与17.28ml在二氯甲烷中的1M三溴化硼的溶液逐滴混合(该过程经20分钟)。在-4(TC搅拌三小时、在-40至O"C搅拌两小时、在O'C至室温搅拌一小时和在室温下搅拌18小时后，将该批料倾入饱和碳酸氢钠溶液和冰的混合物中，用150ml乙酸乙酯稀释，然后，剧烈搅拌20分钟。分离掉乙酸乙酯相，并用乙酸乙酯(100mL)再萃取水相一次。用水(每次40ml)洗涤合并的有机萃取物并用盐水(40ml)洗涤一次，干燥并在旋实施例106转蒸发器上除去溶剂。在Flashmaster上的重复进行层析法(洗脱剂二氯甲垸/甲醇)得到74.3nig(10.1°/。)期望的化合物和236.4mg(32.1%)在其4位差向异构的化合物(在每种情况下都是外消旋体)。后者化合物表征在实施例107中。'H-NMR(400MHz,CD3OD):5=1.06(3H),1.86(1H),1.95-2.11(2H)，2.32(1H)，3.05(1H)，4.80(1H),6.75(1H)，6.95-7.07(3H),7.32(1H)，7.80(1H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>(5a.6a.朋)-2-氯-8-乙基-5-「(n引P坐-5-基)氨基l-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-1,6-二醇该化合物的合成描述在实施例106中。得到的量为236.4mg(32.1%)。'H-NMR(400MHz,CD3OD):S=0.92(3H),1.73(1H)，1.87-2.051(2H)，2.32(1H)3.33(1H),4.80(1H),6.75(1H),6.91(2H),7.06(1H)，7.34(1H)，7.74(1H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>6-爪/".26(,^)-6-氯-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基1氨基}-4-甲基苯并『dl「Ul噁嗪-l-酮将在实施例91中描述的从醛制备的6-{[4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-三氟甲基)亚己基]氨基M-甲基苯并[d][l,2]噁嗪-l-酮(170mg,0.35mmol)和6-氨基-4-甲基苯并[d][l,2]噁嗪-l-酮溶于3.5ml二氯甲垸中，并在-5(TC，将该溶液与3.52ml在二氯甲烷中的1M三溴化硼的溶液逐滴混合(该过程经20分钟)。在-4(TC搅拌两小时、在-40至-2(TC搅拌一小时、在-20。C至-10'C搅拌一小时和在-10。C至O'C下搅拌一小时后，将该批料倾入饱和碳酸氢钠溶液和冰的混合物中，用100ml乙酸乙酯稀释，然后，剧烈搅拌20分钟。分离掉乙酸乙酯相，并再用乙酸乙酯(50mL)萃取水相一次。用水(20ml/次)洗涤合并的有机萃取物，并用盐水(20ml)洗涤一次，干燥并在旋转蒸发器上除去溶剂。在FIashmaster上的层析法(IsoluteNH2，洗脱剂二氯甲烷/甲醇)得到10.2mg(6.2%)期望的化合物滩不纯净)和26.4mg(16%)在4位差向异构的化合物(在每种情况下都是外消旋体)。后种化合物表征在实施例109中。'H-雨R(300MHz，CD3OD):5=1.13(3H),1.75-2.28(3H),2.38(1H)，2.49(1H)，3.11(1H)5.24(1H),6.78(1H)，7.06(1H)，7.15(1H)，7.30(1H),8.05(1H)。6-{「(/仏26(,邻)-6-氯-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-1,2.3,4-四氢化萘-1-基1氨基卜4-甲基苯并「dlfl，21噁嗪-l-酮该化合物的合成描述在实施例108中。得到的量为26.4mg(16%)。'H-NMR(300MHz,CD3OD):S=0.99(3H),1.78(1H),1.98-2.15(2H),2.36-2.51(4H),3.37(1H,部分位于溶剂信号以下)，5.22(1H)，6.81(1H),7.02(1H),7.15(1H),7.25(1H),8.08(m)。5-(『(/a,2a,勿V7-异丙基-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-l,2,3,4-四氢化萘-l-基l氨基WH-喹啉-2-酮P-柳基苯萄乙麟将3-异丙基苯酚(40g，293.7mmol)溶于287ml二氯甲烷中。在室温下，加入吡啶(32.17ml,399.43mmol)。在加入的过程中，温度上升至29。C。在搅拌15分钟后，将该反应混合物冷却至10-15°C，并在20分钟期间加入乙酰氯(26.2ml，367.13mmol)。在搅拌过夜后，将该反应混合物倾入190ml2NHC1和冰的混合物中。在搅拌20分钟后，分离掉有机相，并用500ml二氯甲烷萃取水相。用盐水洗涤合并的有机萃取物，并经Na2S04干燥。在旋转蒸发器上除去溶剂后，通过在硅胶上的层析法(洗脱剂乙酸乙酯/己垸)纯化残余物。分离出48.45g(92.6%)期望的酯。'H-雨R(400MHz,CDC13):5=1.27(6H),2.30卿，2.91(1H)，6.89-6.97(2H),7,10实施例109实施例110(1H)，7.30(1H)。4'-颇基-2'-经基赵源将三氯化铝(35.16g,263.68mmol)引入110ml1,2-二氯苯中。经15分钟。向该混合物中滴加在94ml1，2-二氯苯中的(3-异丙基苯基)乙酸酯(48.45g,271.84mniol)。在加入的过程中，温度上升至40'C。在IOO'C搅拌17小时后，冷却该反应混合物，并将其倾入230ml4NHC1和冰的混合物中。在用乙醚萃取(三次，300ml)后，用盐水洗涤合并的有机萃取物，并经Na2S04干燥。在旋转蒸发器上除去溶剂和在硅胶上(洗脱剂乙酸乙酉旨/己烷)层析残余物。产率为84.6%(41g)。'H-NMR(300MHz，CDC13):S=1.27(6H)，2.60(3H)，2.90(1H),6.78(1H)，6.85(1H)，7.65(1H)。4'-^^基-2'-伊奢基苯乙源将4，-异丙基-2，-羟基苯乙酮(33.4g,187.4mmol)溶于丙酮(233ml)中。在加入K2C03(51.8g,374.8mmol)和碘甲烷(23.33ml,374.8mmol)后，加热回流该批料三天。冷却反应混合物并通过玻璃纤维过滤器过滤，用冷的丙酮洗涤残余物。在旋转蒸发器上除去溶剂和色谱(硅胶，洗脱剂乙酸乙酉旨/己烷)处理残余物。分离出31.85g(88.4%)期望的化合物。'H-NMR(400MHz,CDC13):5=1.27(6H),2.60(3H),2.93(1H)，3.93(3H)，6.81(1H),6.88(1H),7.72(1H)。4-^两基-2-伊奢基-/-^伊基^錄萄苯将溴化乙基三苯基磷(67.49g,181.79mmol)引入675ml四氢呋喃中。在-5。C至(TC的温度下，经30分钟，将该白色悬浮液与六甲基二硅胺烷基钾(363.57ml在甲苯巾的0.5M的溶液，181.79mmol)混合。然后，在室温下搅拌得到的红色悬浮液两个半小时。在滴加(35分钟)在280ml四氢呋喃中的4，-异丙基-2'-甲氧基苯乙酮(23.3g，121.19mmol)溶液后，温度上升至29°C。在室温下搅拌该橙棕色反应混合物四天。将该批料倾入100ml水中，并与乙酸乙酯(250ml)混合。在搅拌10分钟后，分离出有机相，并用水(40ml)和盐水(40ml)洗涤。在干燥(Na2S04)和在旋转蒸发器上除去溶剂后，在硅胶的色谱(洗脱剂乙酸乙酯/己垸)处理残余物。分离出作为E/Z混合物的超过100%(26.44g)的产品，但是一个立体异构体是占优势的。'H-NMR(300MHz,CDC13):5=1.29(6H),1.50(3H),2.00(3H),2.92(1H)，3.82卿,5.60(1H),6.73-6.85(2H),6.97(1H)。^*#^"基-2-伊奪基苯萄-2-翌基-2-「三嚴伊萄-己^-錄麼Z^在室温下，将在116ml二氯甲烷中的三氟甲烷磺酸镱(ni)(3.25g，5.23mmol)与三氟丙酮酸乙酯(9.55ml，78.5mmol)逐滴混合。在加入在29.5ml二氯甲烷中的4-异丙基-2-甲氧基-1-(1-甲基丙烯基)苯(10.7g，52.37mmol)溶液后，在室温下搅拌该反应混合物两天。同时，用相同的量(qualities)和在相同的条件下进行第二批料。向两个反应中各加入水(100ml)。为了进一歩后处理，将述两批料合并。分离出二氯甲烷相，并用二氯甲烷(300ml)再萃取水相一次。用水(IOOml)和盐水(100ml)洗涤合并的有机萃取物，然后干燥(Na2S04)。在旋转蒸发器上除去溶剂后，通过在硅胶上重复进行层析法(洗脱剂乙酸乙酯/己垸)來纯化残余物。在下一步骤中所用的烯产物的产率为9.08g，仅为所描述的化合物的40%和相应4-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氣甲基)戊-4-烯酸乙酯的60%。^&岸^"基-2-伊奢基苯萄-2-经基-2Y三氣伊萄将上述的4-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己-4-烯酸乙酯和4-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)戊-4-烯酸乙酯的混合物(9.05g,24.18mmol)溶于乙醚(235ml)中。在5°C，经30分钟，分批加入氢化铝锂(1.83g，48.34mmol)。在室温下，搅拌该反应混合物两个半小时。滴加用冰冷却的饱和碳酸氢钠溶液(12ml)。在移去冰浴后，在室温下剧烈搅拌该反应混合物两小时。用玻璃纤维过滤器抽滤出沉淀物，并用乙醚(200ml)洗涤残余物。用盐水(50ml/次)洗涤有机相两次，然后干燥(Na2S04)。在硅胶上的层析法(洗脱剂乙酸乙酯/己垸)得到5.62g(69.9%)的4-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己-4-烯-1-醇和4-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)戊-4-烯-l-醇(比例25:75)的混合物和2.22g(27.6%)的其他混合物(比例65:35)。^0-弄^"基-2-伊賓基苯萄楚基-2^三赢伊萄将4-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)-己-4-烯-l-醇和4-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)戊-4-烯-1-醇的混合物(4.6g,13.84mmol)溶于乙醇(IOOml)中。在加入10%钯炭(0.7g)后，经由气球将氢气引入该反应混合物四小时。抽滤出(玻璃纤维过滤器)催化剂，并用乙醇洗涤沉淀物。在旋转蒸发器上除去溶剂后，将粗制形式的残余物(4.59g，99.2%)用于下一步骤中。其由4-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己-l-醇和4-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)戊-l-醇(比例30:70)的混合物组成。^"-弄^"基-入伊賓基苯萄；经基-2-广三赢伊萄己歷将上述的4-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己-I-醇与4-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)戊-1-醇的混合物(5.35g,16mmol)溶于二氯甲烷(164ml)中。在加入二甲亚砜(54.8ml)和三乙胺(ll.lml)后，经40分钟分批加入S03/吡啶复合物(6.37g，40mmol)。在室温下搅拌四小时后，将该批料倾入饱和NH4C1溶液和冰的混合物中。用乙醚萃取该混合物两次(250ml/次)，并用盐水(50ml/次)洗涤合并的萃取物。在通过蒸发除去溶剂后，在硅胶上经层析(洗脱剂己烷/乙醚)处理残余物。分离3.05g(57%)两种醛的混合物4-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)-己醛和4-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)戊醛。5-W4-^^募2-伊奢基苯萄；翌募2-三嚴伊萄f己基7賓基,/H-壁樹-2-J在室温下，将4-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)-己酸和4-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)戊醛(600mg，1.8mmol)、5-氨基-川-喹啉-2-酮(287.4mg,1.79mmol)禾口2.67ml乙酸搅拌3天。用甲苯洗涤该反应混合物三次，并用层析法(Flashmaster，洗脱剂乙酸乙酯/己烷)处理残余物。分离732.8mg(86.1%)期望的亚胺，其为5-U4-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氣甲基)亚己基]氨基卜lH-喹啉-2-酮和5-{[4-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)亚戊基]氨基}-1&喹啉-2-酮的混合物形式。将5-U4-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-三氟甲基)亚己基腐基卜lH-喹啉-2-酮和5-([4-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-三氟甲基)亚戊基]氨基HH-喹啉-2-酮的混合物(580mg,1.22mmol)溶于5.6ml二氯甲烷中，并在-lCTC，将该溶液与12.22ml在二氯甲烷中的lM三溴化硼溶液逐滴混合。在-10至+5'C的温度范围内搅拌三个半小时后，将该批料倾入饱和碳酸氢钠溶液和冰的混合物中，用IOOml乙酸乙酯稀释，然后剧烈搅拌20分钟。分离掉乙酸乙酯相，并再用乙酸乙酯(50mL)萃取水相一次。用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥并在旋转蒸发器上除去溶剂。重复进行层析法(Flashmaster，二氯甲烷/甲醇)得到17.2mg(6.11%)期望的化合物。'H-NMR(300MHz，CD3OD):S=0.98-1.12(9H),1.87(1H),1.95-2.15(2H)，2.36(1H),2.59(1H),2.94(1H),5.04(1H),6.45(1H),6.51-6.74(4H)，7.34(1H)，8.18(1H)。5-川/tUa.必)-7-异丙基-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基VU,3,4-四氢化萘-l-基l氨基WH-喹啉-2-酮5-^-^-^两基-2-伊禽基苯萄-2-经基-2-三氣伊萄f己基7-富萄-///-壁脉-2-源在室温下，将4-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氣甲基)-己醛和4-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛(600mg，1.8mmol)的混合物、5-氨基-1H-喹啉-2-酮(287.4mg，1.79mmo)和2.67ml乙酸搅拌11天。用甲苯洗涤该反应混合物三次，并层析(Flashmaster，洗脱剂乙酸乙酯/己烷)残余物。分离554.1mg(65.1°/。)期望的亚胺，作为5-{[4-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-三氟甲基)亚己基]氨基}-111-喹啉-2-酮和5-{[4-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-三氟甲基)亚戊基]氨基}-1H-喹啉-2-酮的混合物。实施例111110将5-([4-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-三氟甲基)亚己基]氨基)-lH-喹啉-2-酮和5-([4-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-三氟甲基)亚戊基]氨基)-lH-喹啉-2-酮的混合物(554.1mg，1.16mmol)溶于5.1ml二氯甲垸中，并在-20。C,将该溶液与11.68ml在二氯甲垸中的lM三溴化硼的溶液逐滴混合。在-20至(TC的温度范围内搅拌三个半小时后，将该批料倾入饱和碳酸氢钠溶液和冰的混合物中，用IOOml乙酸乙酯稀释，然后剧烈搅拌20分钟。分离掉乙酸乙酯相，并再用乙酸乙酯(50mL)萃取水相一次。用水(20ml)和盐水(20ml)洗漆合并的有机萃取物，干燥并在旋转蒸发器上除去溶剂。重复进行层析法(Flashmaster，不同的洗脱剂系统)得到30.1mg(11.25%)期望的化合物。'H-NMR(300MHz,CD3OD):5=0.9(3H),1.00-1.09(6H),1.69(1H)，1.88-2.04(2H)，2.33(1H)，2.62(1H),3.24(1H，部分位于溶剂信号以下)，4.99(1H)，6.44-6.51(2H),6.58(1H),6.60-6.70(2H)，7.32(1H)，8.20(1H)。(5a,6a，朋)-8-乙基-3-异丙基-5-l"2-甲基喹唑啉-5-基氨基l-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-l,6-二醇将由在实施例110中描述的醛的混合物和5-氨基-2-甲基喹唑啉制备的1，1，1-三氟-2-[(2-甲基喹唑啉-5-基亚氨基)-甲基+4-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)己-2-醇和1,1,1-三氟-3-甲基-2-[(2-甲基喹唑啉-5-基亚氨基)甲基-]-4-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)戊-2-醇的混合物(558.2mg,1.18mmol)溶于5.1ml二氯甲烷中，并在-20'C,将该溶液与11.79ml在二氯甲烷中的lM三溴化硼的溶液逐滴混合。在-20至+5°〇的温度范围内搅拌三个半小时后，将该批料倾入饱和碳酸氢钠溶液和冰的混合物中，用IOOml乙酸乙酯稀释，然后剧烈搅拌20分钟。分离掉乙酸乙酯相，并再用乙酸乙酯(50mL)萃取水相一次。用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥并在旋转蒸发器上除去溶剂。重复进行层析法(Flashmaster，不同相，洗脱剂二氯甲垸/甲醇)得到30.5mg(11.3。/。)期望的化合物。^-画R(400MHz,CD3OD):S=0.92(3H),1.00-1.08(6H)，1.70(1H),1.91-2.08(2H)，2.38(1H),2.60(1H),3.29(1H，部分位于溶剂信号以下)，5.12(1H)，6.55-6.65(2H)，6.78(1H),7.13(1H),7.74(1H),9.59(1H)。实施例112实施例1135"「(/a,2a,必)-7-异丙基-2，5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-U,3,4-四氢化萘-l-基1氨基》-2H-喹啉-l-酮将由在实施例110中描述的醛的混合物和5-氨基-2H-喹啉-l-酮制备的5-{[4-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-三氟甲基)亚己基]氨基卜2H-喹啉-l-酮和5-{[4-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-三氟甲基)亚戊基]氨基卜2H-喹啉-l-酮的混合物(500.8mg,1.06mmoI)溶于4.6ml二氯甲烷中，并在-20。C，将该溶液与10.6ml在二氯甲烷中的1M三溴化硼的溶液逐滴混合。在-20至+5'C的温度范围内搅拌三个半小时后，将该批料倾入饱和碳酸氢钠溶液和冰的混合物中，用100ml乙酸乙酯稀释，然后剧烈搅拌20分钟。分离掉乙酸乙酯相，并再用乙酸乙酯(50mL)萃取水相一次。用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥并在旋转蒸发器上除去溶剂。在Flashmaster上的色谱(NH2相，洗脱剂二氯甲垸/甲醇)得到29.1mg(12。/。)期望的化合物。'H-雨R(300MHz,CD3OD):S=0.91(3H),0.96-1.08(6H)，1.69(1H),1.91-2.04卿，2.33(1H),2.60(1H),3.25(1H,部分在溶剂信号之下)，4.98(1H),6.58(1H),6.62(1H),6.81-6.93(2H)，7.13(1H),7.32(1H),7.62(1H)。4-(『aa,2a.邻V7-异丙基-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-l,2,3，4-四氢化萘-l-基l氨基}-1,3-二氢吲哚-2-酮将由在实施例110中描述的醛的混合物和4-氨基-l，3-二氢吲哚-2-酮制备的5-{[4-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-三氟甲基)亚己基]氨基}-1，3-二氢吲哚-2-酮和5-{[4-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-三氟甲基)亚戊基]氨基}-1，3-二氢吲哚-2-酮的混合物(578.6nig,1.26ramol)溶于5.5ml二氯甲烷中，并在-20。C，将该溶液与12.5ml在二氯甲烷中的lM三溴化硼的溶液逐滴混合。在-20至+5。C的温度范围内搅拌三个半实施例114小时后，将该批料倾入饱和碳酸氢钠溶液和冰的混合物中，用100ml乙酸乙酯稀释，然后剧烈搅拌20分钟。分离掉乙酸乙酯相，并再用乙酸乙酯(50mL)萃取水相一次。用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥并在旋转蒸发器上除去溶剂。在Flashmaster上的色谱(NH2相，洗脱剂二氯甲垸/甲醇)得到38.6mg(13.8%)期望的化合物。'H-NMR(400MHz,CD3OD):5=0.90(3H),1.03-1.11(6H),1.68(1H),1.83-2.00(2H),2.30(1H)，2.65(1H),3.19-3.40(3H，部分位于水信号以下)，4.89(1H),6.29(1H)，6.35(1H)，6.55(1H)，6.69(1H)，7.03(1H)。5-{「(/仏2,必)-7-异丙基-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-1,2丄4-四氢化萘-1-基1氨基卜异色烯-l-酮'将由在实施例110中描述的醛的混合物和5-氨基异色烯-l-酮制备的5-{[4-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-三氟甲基)亚己基]氨基}-异色烯-1-酮和5-{[4-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-三氟甲基)亚戊基]氨基}-异色烯-1-酮的混合物(678.4mg，1.42mmol)溶于6.22ml二氯甲烷中，并在-2(TC，将该溶液与14.3ml在二氯甲烷中的1M三溴化硼的溶液逐滴混合。在-20至+5'C的温度范围内搅拌三个半小时后，将该批料倾入饱和碳酸氢钠溶液和冰的混合物中，用100ml乙酸乙酯稀释，然后剧烈搅拌20分钟。分离掉乙酸乙酯相，并再用乙酸乙酯(50mL)萃取水相一次。用水(20ml沐盐水(20ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥并在旋转蒸发器上除去溶剂。在Flashmaster上重复进行层析法(NH2相，洗脱剂二氯甲烷/甲醇)得到9.2mg(2.8。/。)期望的化合物。'H-NMR(400MHz,CD3OD):5=0.91(3H)，0.98-1.11(6H),1.67(1H)，1.99-2.05(2H)，2.32(1H),2.62(1H),3.25(1H,部分位于溶剂信号以下)，4.97(1H)，6.56-6.62(2H),6.87(1H),7.02(m),7.31-7.45(2H),7.58(1H)。实施例115实施例1165-(IY/a,2a.必)-7-异丙基-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-U,3,4-四氢化萘-l-基l氨基卜8-H-lH-喹啉-2-酮将由在实施例110中描述的醛的混合物和5-氨基-8-氟-lH-喹啉-2-酮制备的5-{[4-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-三氟甲基)亚己基]氨基}-8-氟-111-喹啉-2-酮和5-{[4-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-三氣甲基)亚戊基]氨基)-8-氟-lH-喹啉-2-酮的混合物(680mg，1.38mmol)溶于6.8ml二氯甲烷中，并在-10。C,将该溶液与13.81ml在二氯甲烷中的lM三溴化硼的溶液逐滴混合。在-10至+5'C的温度范围内搅拌三个半小吋后，将该批料倾入饱和碳酸氢钠溶液和冰的混合物中，用IOOml乙酸乙酯稀释，然后剧烈搅拌20分钟。分离掉乙酸乙酯相，并再用乙酸乙酯(50mL)萃取水相一次。用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥并在旋转蒸发器上除去溶剂。重复进行包括HPLC的层析法(相不同，则洗脱剂不同)得到31mg(9.4%)期望的化合物和9.9mg(3%)在其4位差向异构的化合物(表征在实施例117中)。'H-雨R(300MHz,CD3OD):S=0.91(3H)，l.OO-UO(6H)，1.68(1H)，1.88-2.03(2H),2.32(1H),2.62(1H),3.25(1H,部分位于溶剂信号以下)，4.92(1H),6.39(1H),6.49-6.63(3H)，7.19(1H)，8.19(1H)。5-川/a,2cU;gV7-异丙基-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基Vl,2,3，4-四氢化萘-l-基l氨基卜8-氟-lH-喹啉-2-酮该化合物的合成描述在实施例116中。获得9.9mg(3n/。)期望的化合物。'H-雨R(300MHz,CD3OD):5=1.05-1.18(9H),1.91(1H)，2.04-2.20(2H),2.40(1H)，2.67(1H),2.99(1H),4.99(1H),6.50-6.69(4H),7.28(1H)，8.20(1H)。实施例117114实施例1185-爪/6^0^)-7-氯-2，5-二羟基-4-乙基-6-甲基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘--甚1氨基VlH-喹啉-2-酮4-^—富-3-伊基-2-伊奢基苯萄；翌基-^三JT伊萄己歷将1g(2.93mmol)4-(4-氯-3-甲基-2-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-己烷-l，2-二醇(类似于在实施例110中描述的顺序制备乙酰化相应的苯酚、弗利斯置换乙酰基、醚化苯熙)、维悌希反应、烯反应、将酯还原成醇)按常规与S03/吡啶复合物反应。在室温下搅拌三小时后，将该反应混合物料倾入饱和NH4C1溶液和冰的混合物中。用甲基叔丁基醚萃取三次。用盐水洗涤合并的有机萃取物两次，干燥(Na2S04)。在旋转蒸发器上除去溶剂后，利用急骤层析法(硅胶，洗脱剂己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。得到290mg(29.2%)作为两种非对映异构体的混合物的期望的醛(在每种情况下都为外消旋体)。伊基-J-伊奢基苯萄-2-趕基-2-r三翥伊萄f3基7彖萄-///-墜淋-2-厥在室温下，将4-(4-氯-3-甲基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己醛(290mg,0.86nimol)、5-氨基-lH-喹啉-2-酮(137.4mg,0.86mmol)禾卩3ml乙酸搅拌两天。用甲苯和二氯甲烷洗涤该反应混合物两次，并用层析法(Flashmaster，洗脱剂二氯甲垸/甲醇)处理残余物。分离327.8mg(79.5°/。)期望的亚胺，5-{[4-(4-氯-3-甲基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-三氟甲基)亚己基]氨基卜lH-喹啉-2-酮，作为两种非对映异构体的混合物(在每种情况下都为外消旋体)。将在前述部分中中描述的亚胺5-{[4-(4-氯-3-甲基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-三氟甲基)亚己基]氨基卜lH-喹啉-2-酮(327.8mg,(0.68mmol))引入3.2ml二氯甲烷中，并在-40°C，将该初始进料与6.82ml在二氯甲烷中的1MBBr3的溶液逐滴混合。在-40至十1(TC的温度范围内搅拌三小时后，不再存在任何原料。将该反应混合物小心地倾入饱和NaHCCb溶液和冰的混合物中，用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经Na2S04干燥，在旋转蒸发器上除去溶剂后，层析法处理残余物。重复进行层析法(多种系统，洗脱剂二氯甲烷/甲醇)，分离9.3mg(2.9。/。)期望的化合物(不纯净的)和39.2mg(12.3。/。)在其4位差向异构的化合物(参见实施例119)。)H-NMR(300MHz,CD3OD):S=1.08(3H),1.85-2,10(3H),2.22(3H),2.40(1H),3.01(1H),5.08(1H),6.48(1H),6.59(1H)，6.68(1H),6.82(1H),7.38(1H),8.19(1H)。实施例119OH:Z5-U(/a.2a.必V7-氯-2,5-二羟基-4-乙基-6-甲基-2-(三氟甲基)-l,2丄4-四氢化萘-l-基l氨基}-1//-喹啉-2-酮得到39.2mg(12.3%)的外消旋体形式的标题化合物(参见实施例118)。外消旋体分离描述在下述实施例中。实施例119A和119B5-W兄ZS.鄉-7-氯-2,5-二羟基-6-甲基-4-乙基-2-(三氟甲基)-l,2丄4-四氢化萘-l-基l氨基}-1//-喹啉-2-酮和5"[(爪.2/,^)-7-氯-2,5-二羟基-6-甲基-4-乙基-2-(三氟甲基V1.2,3,4-四氢化萘-l-基慮基WH-喹啉-2-酮利用手性HPLC(ChiralpakIA5p,洗脱剂己烷/乙醇)将在实施例119(104mg)中描述的化合物分离成其对映异构体。得到43.2mg(41.5%)的一种对映异构体(保留时问10.5-12.7分钟)和40.7mg(45.2%)的另一种对映异构体(保留时间15.1-18分钟)。没能必然得出有关绝对立体化学的结论。实施例1205-(『(/a,2cUaV7-氯-2,5-二羟基-6-甲基-4-乙基-2-f三氟甲基)-l,2,3,4-四氢化萘-l-基l氨基卜2//-喹啉-1-酮将在实施例118中描述的从醛制备的5-{[4-(4-氯-3-甲基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-三氟甲基)亚己基]氨基)-2H-喹啉-l-酮(366mg，0.76mmol)和5-氨基-2H-喹啉-l-酮溶于3.7ml二氯甲烷中，并在-40'C，将该初始进料与7.62ml在二氯甲烷中的1MBBr3的溶液逐滴混合。在-40至+10'C的温度范围内搅拌三小时后，不再存在任何原料。将该反应混合物小心地倾入饱和NaHC03溶液和冰的混合物中，用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经Na2S04干燥，在旋转蒸发器上除去溶剂后，重复层析法处理残余物。分离10.5mg(3%)期望的化合物(稍不纯净的)和12.7mg(3.6%)在其4位差向异构的化合物(参见实施例121)。'H陽画R(300MHz,CD3OD):S=1,09(3H)，1,82-2,11(3H),2,22(3H),2,39(1H)，3.02(1H)，5.03(1H)，6,79-6.83(2H),7.07(1H),7.13(1H)，7.38(1H),7.69(1H)。实施例121<formula>formulaseeoriginaldocumentpage117</formula>5-n(/a.2a.必V7-氯-2,5-二羟基-6-甲基-4-乙基-2-(三氟甲基)-l,2,3,4-四氢化萘-l-基l氨基一2/f-喹啉-l-酮得到12.7mg(3.6%)的外消旋体形式的标题化合物(参见实施例120)。外消旋体分离描述在下述实施例中。实施例121A和121B5-n(/尺2S.必)-7-氯-2,5-二羟基-6-甲基-4-乙基-2-(三氟甲基)-l,2,3,4-四氢化萘-l-基l氨基V2H-喹啉-l-酮，禾口5-〖「(/S,2尺^V7-氯-2,5-二羟基-6-甲基-4-乙基-2-(三氟甲基VU,3,4-四氢化萘-l-基l氨基卜2H-喹啉-l-酮利用手性HPLC(ChiralpakIA5p，洗脱剂己垸/乙醇)将在实施例121中描述的化合物(64mg)分离成其对映异构体。得到28.1mg(43.9%)的一种对映异构体(保留时间13.8-16分钟)和33.3mg(52%)的另一种对映异构体(保留时间16-20分钟；仍含有13.6%的不纯净杂质和1.6%的具有较短保留时间的对映异构体)。没能必然得出有关绝对立体化学的结论。实施例122<formula>formulaseeoriginaldocumentpage117</formula>5-n(/ct,2a^xV7-氯-2,5-二羟基-6-甲基-4-乙基-2-(三氟甲基Vl,2,3.4-四氢化萘-l-某l氨基i异色烯-l-酮将在实施例118中描述的从醛制备的5-{[4-(4-氯-3-甲基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-三氟甲基)亚己基]氨基}异色烯-1-酮(408.6mg,0.85mmol)禾卩5-氨基异色烯-l-酮溶于4ml二氯甲垸中，并在-40。C，将该溶液与8.5ml在二氯甲烷中的1M三溴化硼的溶液逐滴混合。在-40至+10。C的温度范围内搅拌三小时后，不再存在任何原料。将该反应混合物小心地倾入饱和NaHC03溶液和冰的混合物中，用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经Na2S04干燥，在旋转蒸发器上除去溶剂后，2l复层析法处理残余物。分离20.7mg(5.2%)标题化合物(不纯净的)。'H隱NMR(300MHz，CD3OD):S=1.08(3H),1.80-2.12(3H),2.22(3H),2.49(1H),3,03(1H)，5.03(1H)，6.65(1H),6.83(1H)，7.18(1H),7.30-7.45(2H),7.58(1H)。4-(r(/(Ua.必)-7-氯-2,5-二羟基-6-甲基-4-乙基-2-(三氟甲基VI,2.3,4-四氢化萘-l-基l氨基Vl,3-二氢吲哚-2-酮将在实施例118中从醛制备的5-{[4-(4-氯-3-甲基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-三氟甲基)亚己基]氨基}1，3-二氢吲哚-2-酮(295.8mg，0.63mmol)禾卩5-氨基-l,3-二氢卩引哚-2-酮溶于3ml二氯甲烷中，并在-4(TC，将该溶液与6.3ml在二氯甲烷中的1M三溴化硼的溶液逐滴混合。在-40至+l(TC的温度范围内搅拌三小时后，不再存在任何原料。将该反应混合物小心地倾入饱和NaHC03溶液和冰的混合物中，用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经Na2S04干燥，在旋转蒸发器上除去溶剂后，重复层析法处理残余物。分离19.1mg(6.6。/。)标题化合物。'H-NMR(300MHz,CD3OD):5=0.90(3H),1.69(1H),1.80-2.00(2H),2.22(3H),2.30(1H)，3.25-3.43(3H，信号部分地位于溶剂信号以下)，4.89(1H),6.28-6.32(2H)，6.89(1H),7.05(1H)。实施例123118实施例1245-"(/tUa,必)-7-氯-2,5-二羟基-4-乙基-6-甲基-2-(三氟甲基)-1.2，3,4-四氢化萘--基l氨基V8-氟-lH-喹啉-2-酮将在实施例118中描述的从醆制备的5-{[4-(4-氯-3-甲基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-三氟甲基)亚己基]氨基)-8-氟-H-喹啉-2-酮(628.8mg,1.26mmol)和5-氨基-8-氟-lH-喹啉-2-酮溶于7.3ml二氯甲烷中，并在-40。C，将该溶液与6.73ml在二氯甲烷中的1M三溴化硼的溶液逐滴混合。在-40至+10。C的温度范围内搅拌三小时后，不再存在任何原料。将该反应混合物小心地倾入饱和NaHC03溶液和冰的混合物中，用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经Na2S04干燥，在旋转蒸发器上除去溶剂后，层析法(Flashmaster，洗脱剂二氯甲垸/甲醇)处理残余物两次。分离52.8mg(8.6%)标题化合物。实施例124A和124B5VW/US.柳-7-氯-2,5-二羟基-4-乙基-6-甲基-2-(三氟甲基Vl,2,3,4-四氢化萘-l-基l氨基V8-氟-lH-喹啉-2-酮，和5"「(/S2,^V7-氯-2,5-二羟基-4-乙基-6-甲基-2-(三氛甲基Vl,2，3,4-四氢化萘-l-基l氨基V8-氟陽lH-喹啉-2-酮利用手性HPLC(ChiralpakIA5p，洗脱剂己烷/乙醇)将在实施例124中描述的化合物(35.4mg)分离成其对映异构体。得到14.5mg(41%)的一种对映异构体(保留时间9.1-10.4分钟)和17.5mg(49.4%)的另一种对映异构体(保留时间10.9-13.2分钟)。没能必然得出有关绝对立体化学的结论。实施例125(5cc,6a,朋)-J-氯-8-乙基-2-甲基-5-『2-甲基喹唑啉-5-基氨基l-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-l,6-二醇将在实施例118中描述的从醛制备的1,1，1-三氟-2-[(2-甲基喹唑啉-5-基亚氨基)甲基-]-4—(4-氯-3-甲基-2-甲氧基苯基)己-2-醇(353.1mg，0.74mmoI)和5-氨基-2-甲基喹唑啉溶于3.6ml二氯甲烷中，并在-2(TC，将该溶液与7.36m依二氯甲烷中的lM三溴化硼的溶液逐滴混合。在-20至+5'C的温度范围内搅拌三个半小时后，将该批料倾入饱和碳酸氢钠溶液和冰的混合物中，用乙酸乙酯萃取三次。用盐水(Na2SO0洗涤合并的有机萃取物，井在旋转蒸发器上除去溶剂。重复进行层析法(Flashmaster，不同相，洗脱剂二氯甲烷/甲醇)得到34.6mg(10.1%)期望的化合物。'H-NMR(300MHz,CD3OD):5=0.95(3H)，1.70(1H),1.85-2.07(2H)，2.23(3H),2.38(1H)，3.35(1H,信号部分地位于溶剂信号之下)，5.09(1H),6.76(1H)，6.82(1H),7.18(1H),7.78(1H)，9.59(1H)。实施例1265-H(7aJcUa)-7-氯-2.5-二羟基-4-乙基-6-甲基-2"三氟甲基)-l,2,3,4-四氢化萘-l-基l氨基V7-氟-lH-喹啉-2-酮将在实施例118中描述的从醛制备的5-{[4-(4-氯-3-甲基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-三氟甲基)亚己基]氨基卜7-氟-lH-喹啉-2-酮(367.3mg(0.74mmol)和5-氨基-7-氟-lH-喹啉-2-酮引入8ml二氯甲垸中，并在-40'C,将其与7.36ml在二氯甲烷中的1MBBiv溶液逐滴混合。在-4(TC搅拌三小时后，使该反应缓慢地达到室温。在室温下搅拌过夜后，将该反应混合物小心地倾入饱和NaHC03溶液和冰的混合物中，用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经Na2S04干燥，在旋转蒸发器上除去溶剂后，色谱(Flashmaster，洗脱剂二氯甲烷/甲醇)处理残余物。分离304.9mg(85.4%)以期望的化合物与在位置4的与其差向异构的化合物的混合物形式的混合物。用HPLC(KromasilNH25p,洗脱剂己烷/乙醇)分离100mg该混合物。得到28.7mg(27.3%)的标题化合物和38.7mg(36.9%)的在其4位差向异构的化合物(实施例127)。实施例126A和126B5-{「(/尺2^/)-7-氯-2.5-二羟基-4-乙基-6-甲基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基1氨基卜7-氟-l/f-喹啉-2-酮，禾口5-W7S.2兄必〗-7-氯-2,5-二羟基-4-乙基-6-甲基-2-(三氟甲基)-l,2,3.4-四氢化萘-l-基l氨基卜7-氟-1//-喹啉-2-酮利用手性HPLC(ChiralpakAD-H5p，洗脱剂己垸/乙醇)将在实施例126中描述的外消旋化合物(17.2mg)分离成其对映异构体。得到5.3mg(31.2%)的一种对映异构体(保留时间8.8-11.5分钟)和5.0mg(29.4%)的另一种对映异构体(保留吋间13.7-15.8分钟)。没能必然得出有关绝对立体化学的结论。实施例1275-{「(/0.2.必)-7-氯-2,5-二羟基-4-乙基-6-甲基-2"三氟甲基)-1,2.3.4-四氢化萘-1-基1氨基卜7-氟-1//-喹啉-2-酮得到38.7mg(36.9%)的外消旋体形式的标题化合物(参见实施例126)。外消旋体分离描述在下述实施例中。实施例127A和127B5VA"/US.必)-7-氯-2,5-二羟基-4-乙基-6-甲基-2-(三氟甲基Vl,2.3.4-四氢化萘-l-基l氨基卜7-氟-lH-喹啉-2-酮，禾口5"『(/S,2R,^V7-氯-2.5-二羟基-4-乙基-6-甲基-2"三氟甲基Vl,2.3.4-四氢化萘-l-基l氨基}-7-氟-1//-喹啉-2-酮利用手性HPLC(ChiralpakIA洗脱剂己烷/乙醇)将27.2mg在实施例127中描述的化合物分离成其对映异构体。得到7.7mg(28.3%)的一种对映异构体(保留时间11.2-14.5分钟)和10.4mg(38.2%)的另一种对映异构体(保留时间14.5-17.9分钟)。没能必然得出有关绝对立体化学的结论。实施例1285-{『(/仏2.400-4-乙基-2,5-二羟基-6-甲基-2-(三氟甲基)-1，2,3,4-四氢化萘-1-基1氨基}-2//-喹啉-1-酮将在实施例118中描述的从醛制备的5-{[4-(4-氯-3-甲基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-三氟甲基)亚己基]氨基)-2H-喹啉-l-酮(366.5mg,0.76mmol)和5-氨基-2H-喹啉-l-酮引入3.7ml二氯甲烷中，并在-4(TC，将该初始进料与7.62ml在二氯甲垸中的1MBBr3溶液逐滴混合。在-40至+l(TC的温度范围内搅拌三个半小时后，将该批料倾入饱和碳酸氢钠溶液和冰的混合物中，用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，然后干燥(Na2S04)和在旋转蒸发器上除去溶剂。重复进行层析法(Flashmaster，不同相，洗脱剂二氯甲垸/甲醇)得到5.2mg(1.6%)标题化合物。在醛的合成期间，可能在还原歩骤之一中形成脱氯化合物。'H-NMR(300MHz,CD3OD):5=1.09(3H),1.83-2.13(3H),2.18(3H),2.40(1H),3.08(1H),5.03(1H)，6.68(1H),6.79(1H),6.85(1H),7.02-7.13(2H),7.33(1H),7.65(1H)。实施例1295-{[4-乙基-2,5-二羟基-6-甲基-2-(三氟甲基〗-1,2,3,4-四氢化萘-1-基1氨基}异色烯-1-将在实施例118中描述的从醛制备的5-{[4-(4-氯-3-甲基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-三氟甲基)亚己基]氨基}异色烯-1-酮(408.6mg,0.85mmol)和5-氨基异色烯-l-酮溶于4nil二氯甲烷中，并在-4(TC，将该初始进料与8.48ml在二氯甲垸中的1MBBr3溶液逐滴混合。在-40至+l(TC的温度范围内搅拌三个半小时后，将该批料倾入饱和碳酸氢钠溶液和冰的混合物中，用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，然后干燥(Na2S04)和在旋转蒸发器上除去溶剂。重复进行层析法(Flashmaster，不同相，洗脱齐廿二氯甲垸/甲醇)得到13.3mg(3.6%)作为立体异构体混合物的标题化合物。在所述醛的制备期间，可能在一个还原步骤中形成该脱氯化合物。实施例130Tw0H、Ttt:0,欣欣V8-乙基-2,3-二氟-5-「(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基l-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-l，6-二醇伊禽基-J-伊基苯萄-2-遅基-2Y三嚴伊萄己嚴-在0。C，将在150ml二氯甲烷中的18.6g(147mmol)3-氟-2-甲基苯酚(Lock等人，C7em.1936,卯，2253-55)和16.6ml吡啶与13.5ml(155mmol)丙酰氯逐滴混合。搅拌该混合物两小时，并加入100ml2M盐酸。用二氯甲烷萃取该混合物和用水洗漆。经硫酸钠和千燥和真空除去溶剂，得到20.6g3-氟-2-甲基苯基丙酸酯，将在12ml1,2-二氯苯中的20.6g(113mmol)3-氟-2-甲基苯基丙酸酯滴加至在12ml1，2-二氯苯中的15.1g(113mmol)三氯化铝中，接着，在IO(TC搅拌该混合物6小时。将其冷却，用二氯甲烷稀释，并小心地倾入2M盐酸和冰的混合物中。分离各相，用二氯甲垸进行萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，并经硫酸钠干燥。在硅胶上通过柱层析法(己烷/乙酸乙酯10-20%)纯化粗产物，得到19gl-(4-氟-2-羟基-3-甲基苯基)丙-l-酮。将7.96g(43.8mmol)l-(4-氟-2-羟基-3-甲基苯基)丙-l-酮溶于65ml丙酮中，并将该溶液与11.3g碳酸钾和4.96ml(79mmol)碘甲烷混合。回流煮沸该混合物20小时，在16小时后再加入3g碳酸钾和1.5ml(22mmol)碘甲烷。除去大部分溶剂，将该残余物倾入水中，并用乙醚萃取。用水洗涤萃取物，经硫酸钠干燥，并在真空除去溶剂后，得到7.9gl-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)丙-l-酮。将27.3g(416mmol)锌粉和570mg(2.05mmol)氯化铅(II)悬浮在211mlTHF中，并在室温下将该悬浮液与25.4ml(364mmol)二溴甲烷混合。在室温下，再进行搅拌30分钟，接着，在(TC，滴加49ml(49mmol)在二氯甲烷中的1M氯化钛(IV)的溶液。除去冷却浴，在一小时后，再将该反应混合物冷却至0'C。滴加在28mlTHF中的9.5g(48mmol)卜(4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)丙-l-酮。在室温下，再搅拌该混合物两小时。用乙醚稀释反应混合物，并将其小心地倾倒在4M盐酸和冰的混合物中。分离各相，用乙醚进行萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，并经硫酸钠干燥和除去溶剂。在硅胶上通过柱层析法(己垸/二异丙醚0-20%)纯化粗产物，得到5.7g3-氟-2-甲基-6-(l-亚甲基丙基)苯甲醚。'H-NMR(300MHz,CDC13);5=1.01(t，3H),2.20(d,1H),2.47(qdd,2H),3.68(s，1H)，5.02(ddd,m),5.14(ddd，lH)，6.76(dd,1H),6.94(dd,1H)。123在0'C，经30分钟，将5.7g(29.3mmol)3-氟-2-甲基-6-(l-亚甲基丙基)苯甲醚，7.7ml(170mmol)三氟丙酮酸乙酯和15g分子筛与在38ml二氯甲烷中的0.76g(0.88mmol)[Cu(R,R)-2,2-二(4,5-二氢-4-叔-丁基噁唑啉-2-基)丙烷)(H20)2]((SbF6)2逐滴混合。在0'C，搅拌该反应混合物16小时，并在硅胶上通过柱层析法(己烷/乙酸乙酯0-20%)纯化该反应混合物。得到8.7g作为E/Z混合物的(7)-4-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己-4-烯酸乙酯，对映异构体过量大于80%，按照类似的方法，将13.9g粗E/Z-4-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)-2-(三氟甲基)己-4-烯-l，2-二醇、4.0g(11mmol)(21^，4￡/2)-4-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己-4-烯酸乙酯溶于180ml2，2,2-三氣乙醇中，并将该溶液与400mg钯炭(I0。/。)混合。在100bar下，在氢气氛下振摇该悬浮液，直到反应完全。通过硅藻土过滤该混合物，用乙酸乙酯充分洗涤滤床。在硅胶上通过柱层析法(己烷/乙酸乙酯15%)纯化该浓縮的粗产物，得到3.7g(10mmol)作为非对映异构体混合物的(2,47/5>4-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己酸乙酯。将3.7g(10mmol)(2i,^/5)-4-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己酸乙酯在132ml乙醚中冷却至-15匸，经IO分钟将其与固体氢化铝锂、1.03g(27.3mmol)分批混合。在-10'C搅拌该混合物3小时，小心地加入乙酸乙酯和水。通过硅藻土过滤该悬浮液，用乙酸乙酯充分洗涤滤床。分离滤液相，并再次用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，并经硫酸钠千燥。除去溶剂，得到3.4g作为非对映异构体的混合物的粗制4-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己醛。在硅胶上的柱层析法(己垸/二异丙醚0-30%)得到1.04g(2尺^^)-4-(4-氣-2-甲氧基-3-甲基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己醛。'II-NMR(300MHz,CDC13);5=0.82(t，3H)，1.55-1.73(m,2H),2-33(dd,1H)，2.36(dd,1H),3.07(m，lH),3.72(s,3H)，4.20(s，1H),6.81(dd,1H),6.94(dd,1H)，8.89(s，1H)。和1.13g(2尺^)-4-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己醛。'H-應R(300MHz,CDC13);50.71(t，3H),1.50-1.70(m,2H),2.34(dd，1H),2.39(dd,1H),2.93(m,lH),3.73(s，3H),3.89(s，1H),6.81(dd，1H)，6.93(dd,2H),9.69(s,1H)。将300mg(0.93mmol)(2尺4/)-4-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己醛和165mg(1.04mmol)5-氨基-2-甲基喹唑啉溶于20ml甲苯中，并将该溶液与0.56ml(1.86mmol)叔丁氧化钛和0.11ml乙酸混合。在100。C加热该反应混合物2小时，冷却，倾入水中并剧烈搅拌。通过硅藻土过滤该悬浮液，用乙酸乙酯充分洗涤滤床。分离滤液相，并再次用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，并经硫酸钠干燥和真空除去溶剂，得到530mg作为粗产物的(2M4-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-l-[(2-甲基喹唑啉-5-基)亚氨基]-2-(三氟甲基)己-2-醇。在硅胶上通过柱层析法(己烷/乙酸乙酯0-50%)纯化，得到250mg纯亚胺，将其溶于22mlCH2C12中，并冷却至-30。C。经5分钟，缓慢地滴加4.3ml(4.3mmol)在二氯甲烷中的1MBBr3溶液，并经22小时，加热该混合物至室温。将反应溶液倾入饱和NaHC03溶液和冰的混合物中。将其用乙酸乙酯反复萃取，用饱和NaCl溶液洗漆该萃取物，并经Na2S04千燥。在硅胶上的柱层析法(己烷/乙酸乙酯0-100%)纯化，得到M7mg产物。'H-NMR(300MHz，CD3OD);S=0.92(t,3H),1.68(ddq,1H)，1.92(m,1H),2.01(dd，m),2.08(d,3H),2.35(dd，1H),2.78(s，3H),3.33(m,1H),5.08(s,1H)，6.50(d,lH),6.74(d，1H)，7.17(d，1H),7.74(t，1H),9.57(s，1H)。5-mAS,2/U们-4-乙基-7-氟-2,5-二羟基-6-甲基-2-(三氟甲基)-U,3,4-四氢化萘-卜基l氨基P奎啉-2(l/7)-酮如与实施例130相同的方法，将300mg(0.93mmol)(2/，^)-4-(4-氣-2-甲氧基-3-甲基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己醛、149mg(0.93mmol)5-氨基喹啉-2(lH)-酮和0.27ml叔丁氧化钛反应，得到5-{[(2/，^)-4-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚己基]氨基}喹啉-2(1^-酮。如与实施例130相同的方法，在-30。C，用3.6ml(3.6nimol)1M三溴化硼溶液环化210mg层析法(硅胶，己烷/乙酸乙酯0-80%)纯化的亚胺，得到期望的产物。在硅胶上的柱层析法(己烷/乙酸乙酯0-100%)得到203mg期望的产物。'H-NMR(300MHz,CD3OD);S=0.90(t，3H),1.66(ddq，1H),1.89(m,1H),1,99(dd，1H),2.08(d,3H)，2.32(dd，IH),3.33(m,1H),4.95(s，1H)，6.42(d,1H),6.47(d,1H)，6.49(d，1H)，6.67(d,1H),7.32(t,1H),8.19(d,1H)。5-m/S2i.^)-4-乙基-7-氟-2,5-二羟基-6-甲基-2-(三氟甲基)-l,2,3,4-四氢化萘-l-基氨基l-7-氟喹啉-2(l/fV酮实施例131实施例132<formula>formulaseeoriginaldocumentpage125</formula>如与实施例130相同的方法，将271mg(0.51mmol)(2i，W)-4-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己醛、90mg(0.51mmol)5-氨基-7-氟喹啉-2(lH)-酮与0.32ml(1.02mmol)叔丁氧化钛反应，得到7-氟-5-{[(2/,")-4-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚己基]-氨基}喹啉-2(1//)-酮。如与实施例130相同的方法，用4.1ml(4.1mmol)1M三溴化硼溶液环化320mg粗制亚胺，得到期望的产物。在硅胶上的柱层析法(己烷/乙酸乙酯50%)得到165mg期望的产物。'H-NMR(300MHz,CD3OD);5=0.91(t,3H)，1.68(ddq,1H),1.90(m，1H)，1.99(dd,1H),2.09(s，3H),2.33(dd，1H)，3.32(m，1H)，4.93(s,1H)，6.21(d,1H),6.38(d,1H),6.42(dIH)，6.45(d,1H)，8.13(d，IH)。实施例133_\手性54『(/S,2/,WV4-乙基-7-氟-2,5-二羟基-6-甲基-2-(三氟甲基Vl,2.3,4-四氢化萘-l-基l氨基卜8-氟喹啉-2(1//)-酮如与实施例130相同的方法，将300mg(0.93mmol)(2凡^)-4-(4-氣-2-甲氧基-3-甲基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己酸、165mg(0.93mmol)5-氨基-8-氟喹啉-2(]//)-酮和0.58ml叔丁氧化钛反应，得到8-氟-5-{[(2/,^)-4-(4-氟-2-曱氧基-3-甲基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚己基]氨基}喹啉-2(1//)-酮。如与实施例130相同的方法，在-30'C，用4.6ml(4.6mmol)1M三溴化硼溶液环化280mg层析法(硅胶，己烷/乙酸乙酯0-75%)纯化的亚胺，得到期望的产物。在硅胶上的柱层析法(己烷/乙酸乙酯0-100%)得到230mg期望的产物。'H-NMR(300MHz,CD3OD);S=0.90(t，3H)，1.67(ddq,1H)，1.90(m,1H),1.97(dd，1H),2.08(s,3H),2.31(dd,1H)，3.32(m，1H),4.89(s,1H)，6.32(dd,1H),6.49(d，1H)，6.54(d,1H)，7.17(t，1H)，8.18(d,1H)。实施例1345-(K/S.27UiV4-乙基-7-氟-2.5-二羟基-6-甲基-2-(三氟甲基VU,3,4-四氢化萘-l-基l氨基)异喹啉-l(2HV酮如与实施例130相同的方法，将200mg(0.62mmol)(2T,^)-4-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己醛、100mg(0.62mmol)5-氨基异喹啉-l(2H)-酮和0.39ml(1.25mniol)叔丁氧化钛反应，得到5-{[(2/,俏)-4-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚己基]氨基}异喹啉-1(2//)-酮。如与实施例130相同的方法，在-30°C,用7.9ml(7.9mmol)1M三溴化硼溶液环化460mg粗制亚胺，得到期望的产物。在硅胶上的柱层析法(己烷/乙酸乙酯50-100%)得到223mg期望的产物。'H-NMR(300MHz,CD3OD);S=0.91(t,3H)，1.69(ddq，1H)，1.90(m，1H)，2.02(dd，1H)，2.08(s.,3H),2.32(dd，IH)，3.31(ra,1H)，4.95(s，IH)，6,48(d,1H)，6.82(d,IH)，6.85(d,1H)，7.15(d，1H)，7.33(t，1H),7.65(d，1H)。饥乙基-3-氟-5-『(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基1-2-甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7.8-四氢化萘-1，6-二醇如与实施例130相同的方法，将300mg(0.93mmol)(2i,4/)-4-(4-氣-2-甲氧基-3-甲基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己醛、183mg(1.03mmol)5-氨基-7-氟-2-甲基喹卩坐啉和0.58ml(1.86mmol)叔丁氧化钛反应，得到5-[[(ZR,^)-4-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)小[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)亚氨基]-2-(三氟甲基)己-2-醇。如与实施例130相同的方法，在-30。C，用7.6ml(7.6mmol)1M三溴化硼溶液环化460mg粗制亚胺，得到期望的产物。在硅胶上的柱层析法(己垸/乙酸乙酯0-65%)得到135mg期望的产物。'H-雇R(300MHz,CDCI3);5=0.90(t,3H),1.64(ddq，1H),1.87(ddq,1H),1.96(s,3H),2.03(dd，1H),2.39(dd,m),2.84(s,3H)，3.29(m，1H),4.80(d,1H),6.19(d，lH),6.34(d,1H),6.62(d,1H),6.87(d,1H)，9.31(s,1H)。实施例135127实施例136(5S,饥乙基-3-氟-5-「(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基1-2-甲基-6-(三氟甲基)-5，6,7,8-四氢化萘-1,6-二醇如与实施例130相同的方法，将300mg(0.93mmol)(2凡^)-4-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己醛、183mg(1.03mmol)5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉和0.58ml(1.86mmol)叔丁氧化钛反应，得到5-{[(27,^)-4-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)亚氨基]-2-(三氟甲基)己-2-醇。如与实施例130相同的方法，在-3(TC，用7.6ml(7.6mmol)1M三溴化硼溶液环化450mg粗制亚胺，得到期望的产物。在硅胶上的柱层析法(己烷/乙酸乙酯0-65%)得到77mg期望的产物。'H-而R(300MHz,CDC13);S=0.88(t，3H)，1.62(ddq，1H)，1.86(ddq,1H)，1.94(s，3H),2.02(dd，1H),2.37(dd,1H),2.83(s，3H),3.26(m，1H)，4.79(d，1H),5.83(d,lH),6.49(dd,IH)，6.65(d，1H)，7.46(dd,1H),9.44(s，IH)。5-W/S.Z,^V4.6-二乙基-7-氟-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-U,3,4-四氢化萘-l-基l氨基l喹啉-2(lHV酮4-口-乙基-各肅-2-伊禽基苯萄-2-翌基-2Y三赢伊萄己,.将615mg(4mmol)在二乙二醇中的2，-氟-6-羟基苯乙酮与224mg(4mmol)氢氧化钾和240mg(4.8mmol)水合肼混合，并在160'C加热该混合物3小时。接着，将水浴温度升至至21(TC3小时，此时反应容器与蒸馏桥(distiUationbridge)紧密连接。在该反应混合物冷却后，将其倾入饱和氯化铵溶液中，用乙醚萃取，并用水和饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，并经硫酸钠干燥。除去溶剂，得到600mg粗制2-乙基-3-氟苯酚。在0°C，将在10ml二氯甲烷中的600mg(4mmol)2-乙基-3-氟苯酚和0.64ml吡啶与0.48实施例137ml(5.5mmol)丙酰氯逐滴混合。搅拌该混合物4小时，并加入20ml2M盐酸。将其用二氯甲烷萃取，并用水洗涤萃取物。经硫酸钠干燥，真空除去溶剂，并在硅胶上的层析法(己烷/乙酸乙酯25%)得到580mg2-乙基-3-氟苯基丙酸酯。将在2ml1,2-二氯苯中的580mg(3mmol)2-乙基-3-氟苯基丙酸酯滴加至在3ml，2-二氯苯中的0.4g(3mmol)三氯化铝中，接着，在100'C搅拌3小时，并在室温下搅拌16小时。将其冷却，用二氯甲烷稀释，并小心地倾入2M盐酸和冰的混合物中。分离各相，用二氯甲烷进行萃取，用水和饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，并经硫酸钠干燥。在硅胶上通过柱层析法(己垸/乙酸乙酯10%)纯化粗产物，得到580mg-(3-乙基-4-氟-2-羟基苯基)丙--酮。将580mg(3mmol)l-(3-乙基-4-氟-2-羟基苯基)丙-l-酮溶于4.6ml丙酮中，并将该溶液与0.77g(5.4mmol)碳酸钾和0.33ml(5.4mmol)碘甲烷混合。在70。C加热该混合物4小时，在室温下搅拌12小时，接着，除去大部分溶剂。将残余物倾入水中，并用乙醚萃取。用水洗涤萃取物，并经硫酸钠干燥和真空除去溶剂，得到作为粗产物的700mg1-(3-乙基-4-氟-2-甲氧基苯基)丙-l-酮。将2.66g(40mmol)锌粉和56mg(0.2mmol)氯化铅(II)悬浮在20mlTHF中，并在0°C，将该悬浮液与2.5ml(35mmol)二溴甲烷混合。再在室温下搅拌该混合物30分钟，并在0°C,将其与56ml(4.7mmol)在二氯甲烷中的1M氯化钛(IV)的逐滴混合。除去冷却浴，在一小时后，再将该反应混合物冷却至0°C。滴加3mlTHF中的700mg(3.3mmol)l-(3-乙基-4-氟-2-甲氧基苯基)丙-l-酮。在室温下，再搅拌该反应混合物一小时。将其用乙醚稀释，并小心地倾入4M盐酸和冰的混合物中，温度不超过5'C。分离各相，并用乙醚进行萃取，用水和饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，并经硫酸钠干燥和除去溶剂。在硅胶上通过柱层析法(己烷/二异丙醚0-20%)纯化粗产物，得到650mg2-乙基-3-氟-6-(l-亚甲基丙基)苯甲醚。在0°C，经30分钟，将650mg(3.2mmol)2-乙基-3-氟-6-(l-亚甲基丙基)苯甲醚，1.3ml(9.6mmol)三氣丙酮酸乙酯和2g分子筛与在85ml二氯甲烷中的23mg(0.026mmol)[Cu(R，R)-2,2-二(4，5-二氢-4-叔丁基U惡唑啉-2-基)丙烷)(H20)2]((SbF6)2逐滴混合。在(TC，搅拌该反应混合物16小时，并在硅胶上通过柱层析法(己垸/乙酸乙酯0-10%)纯化。得到600mg作为E/Z.混合物的(R)-4-(3-乙基-4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己-4-烯酸乙酯，对映异构体过量大于80%。将在8ml乙醚中的200mg(0.53mmol)五/Z-4-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)-己-4-烯乙酯冷却至-5'C，并与40mg(1.06mmol)固体氢化铝锂分批混合。在室温下，搅拌该混合物一小时，并倾入饱和氯化铵溶液中。分离各相，并用乙酸乙酯和乙醚反复进行萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤该萃取物，经硫酸钠干燥和真空除去溶剂，在硅胶上的层析法(己烷/二异丙醚，25%)后，得到(2尺^:/Z)-4-(3-乙基-4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己-4-烯醛。将102mg(2尺化/2)-4-(3-乙基-4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己-4-烯醛溶于5ml三氟乙醇中，并将该溶液与50mg钯炭(10%)混合。在大气压下，在氢气氛下振摇该悬浮液，直到反应完全。通过硅藻土过滤该混合物，用乙酸乙酯充分洗涤滤床。除去溶剂，得到16.188mg作为非对映异构体的混合物的粗(2/，^/5)-4-(3-乙基-4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己醛。将45mg(0.13mmol)(2尺^/S)-4-(3-乙基-4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己醛和21.4nig(0.13mmol)5-氨基喹啉-2(1//)-酮溶于20ml甲苯中，并将该溶液与0.56ml(1.86mmol)叔丁氧化钛和0.11ml乙酸混合。在IOO'C加热该反应混合物2小时，冷却，倾入水中并剧烈搅拌。通过硅藻土过滤该悬浮液，用乙酸乙酯充分洗涤滤床。分离滤液相，并再次用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，并经硫酸钠干燥和真空除去溶剂，得到80mg作为粗产物的(5-U(2/，^/S)-4-(3-乙基-4-氣-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚己基]氨基}喹啉-2(1//)-酮。将该粗制亚胺溶于4.4mlCH2Cl2中，并将该溶液冷却至-30'C。经15分钟，缓慢地滴加1.15ml(1.15mmol)在二氯甲烷中的1MBBr3溶液，并经22小时，加热该反应溶液至室温。将其倾入饱和NaHC03溶液和冰的混合物中。用乙酸乙酯反复萃取，并用饱和NaCl溶液洗涤萃取物，经Na2S04干燥。在硅胶上通过柱层析法(己烷/异丙醇16%)和随后在胺相上的制备薄层层析(MerckNH2F254，乙酸乙酯/三乙胺，2%)纯化，得到8mg标题化合物和6nig相应S7-非对映异构体。'H-NMR(300MHz，CD3OD);S=1.07(t,3H),1.08(t,3H),1.92(m，2H)，2.03(dd,1H),2.41(dd，1H)，2.62(q,2H)，2.99(m,1H)，5.06(s,1H),6.47(d，2H)，6.59(d，1H)，6.67(d,1H)，7.34(t,1H)，8.20(d,1H)。54『(LS.2兄^V4,6-二乙基-7-氟-2.5-二羟基-2-(三氟甲基)-l,2丄4-四氢化萘-l-基慮,基l喹啉-2(1//)-酮如在实施例137中所描述，在硅胶上和胺相上的制备薄层层析后，得到6mg期望的产物。'H-雨R(300MHz，CD3OD);5=0.91(t，3H),1.08(t,3H)，1.67(ddq,1H),1.89(m，1H)，2.00(dd,1H),2.32(dd，1H),2.63(q，2H)，3.32(m，1H)，4.95(s，1H),6.42(d,1H),6.47(d，1H)，6.50(d,1H)，6.67(d，1H)，7.32(t,1H),8.19(d,1H)。实施例138130实施例1395-U〖ASH45V4、6-二乙基-7-氟-2,5-二羟基-2-f三氟甲基)-l,2.3,4-四氢化萘-l-基l氨基}-7-氟喹啉-2(1//)-酮如与实施例137相同的方法，将45mg(0.13mmol)(2/,4i/S)-4-(3-乙基-4-氣-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己醛、23mg(0.13mmol)5-氨基-7-氟喹啉-2(lH)-酮和0.09ml(0.27mmol)叔丁氧化钛反应，得到5-{[(2/,^/5)-4-(3-乙基-4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚己基]氨基}-7-氟喹啉-2(1//)-酮。如与实施例137相同的方法，在-30。C，用1.3ml(1.3mmol)1M三溴化硼溶液环化80mg粗制亚胺，得到期望的产物。在硅胶上通过柱层析法(己烷/异丙醇16%)和随后在胺相上的制备薄层层析(MerckNH2F254，乙酸乙酯/三乙胺，2%)得到7mg标题化合物和5mg相应(S7)-非对映异构体。'H-NMR(300MHz,CD3OD);S=1.07(t，3H)，1.08(t,3H)，1.92(m，2H),2.06(dd，1H)，2.39(dd,1H),2.63(q,2H),2.99(m,1H)，5.04(s，1H),6.38(d,2H),6.40(d，1H)，6.45(d，1H)，8.15(d,1H)。5-W/S,2R,4/Q-4,6-二乙基-7-氟-2,5-二羟基-2-(三氟甲基Vl,2,3,4-四氢化萘-l-基l氨基}-7-氟喹啉-2(1//)-酮如在实施例D9中所描述，在硅胶上和胺相上的制备薄层层析后，得到5mg期望的产物。'H-NMR(300MHz,CD3OD);S=0.91(t,3H),1.09(t,3H),1.67(ddq,1H)，1.91(m,1H),1,99(dd,1H),2.33(dd,1H),2.64(q,2H),3.31(m，1H)，4.93(s,1H)，6.20(d,1H),6.38(d，1H),6.42(d,1H)，6.45(d,1H),8.13(d,1H)。实施例140实施例1415-{「(/,扭^0-4,6-二乙基-2，5-二羟基-2-(三氟甲基V1,2,3,4-四氢化萘-1-基1氨基}:1//-喹啉-2-酮纟。-乙基-2-伊賓基,萄经基-^三裔伊萄3歷将2.28(7.12mmol)4-(3-乙基-2-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-己烷-l,2-二醇和4-(3-乙基-2-甲氧基苯基)-3-甲基-2-(三氟甲基)-戊垸-l，2-二醇的混合物(类似于在实施例110中描述的顺序制备乙酰化相应的苯酚、弗利斯取代乙酰基、醚化苯酚、维悌希反应、烯反应、将酯还原成醇)按常规与S03/吡啶复合物(3.4g，21.35mmol)反应。在室温下搅拌三个小时后，将该反应混合物小心地倾入饱和NaHC03溶液和冰的混合物中。将其用乙醚萃取三次。用盐水洗涤合并的有机萃取物两次，并经Na2S04干燥。在旋转蒸发器上除去溶剂后，利用在硅胶上的层析法(洗脱剂己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。得到2.07g(91.4%)的两种醛的混合物。5-//^卩-乙募2-伊賓基苯萄-2-翌基-2<三嚴伊萄亚己基7富萄-///-墜樹-2-源在室温下，将4-(3-乙基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)-己醛和4-(3-乙基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛(6卯mg,2.16mmol)、5-氨基-lH-喹啉-2-酮(347.2mg,2.17mmol)和3ml乙酸搅拌两天。用甲苯和二氯甲垸洗涤该反应混合物两次，并用层析法(Flashmaster，洗脱剂二氯甲垸/甲醇)处理残余物。分离709.7mg(71.1%)的两种亚胺的混合物。将前述部分中所描述的5-{[4-(3-乙基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚己基]氨基HH-喹啉-2-酮和5-{[4-(3-乙基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)亚戊基〗氨基〉-lH-喹啉-2-酮的混合物(709.7mg，1.54mmoI)引入7.1ml二氯甲烷中，并在-40。C，将其与15.41ml在二氯甲烷中的1MBBr3溶液逐滴混合。在-40至+l(TC的温度范围内搅拌三小时后，不再存在任何原料。将该反应混合物小心地倾入饱和NaHC03溶液和冰的混合物中，用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经Na2S04干燥，在旋转蒸发器上除去溶剂后，层析法(NH2Flash,洗脱剂二氯甲烷/甲醇)处理残余物。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经Na2S04干燥，在旋转蒸发器上除去溶剂后，色谱处理残余物。得到期望的化合物和相应3，4-二甲基四氢化萘的衍生物的混合物，通过HPLC(Kromasil185p，洗脱剂水/甲醇)将该混合物分离成结构异构体。分离83.6mg(33.6%)的标题化合物。得到由在位置4差向异构的乙基衍生物和其他3，4二甲基衍生物组成的其他混合物。所述差向异构的乙基衍生物描述在实施例142中。实施例141A和141B5-(『(/JUS.W)-4,6-二乙基-2,5-二羟基-2-(三氟甲基VU,3,4-四氢化萘-l-基l氨基卜1//-喹啉-2_酮和5-^^2/.必〗-4,6-二乙基-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-1.2，3,4-四氢化萘-1-基l氨基Vl/Z-喹啉-2-酮利用手性HPLC(ChiralpakAD-H5p，洗脱剂己烷/乙醇)将66.4mg在实施例141中描述的外消旋体分离成其对映异构体。分离32.4mg(48.5%)的一种对映异构体(保留时间8.6-9.8分钟)和32.4mg(48.5%)的另一种对映异构体(保留时间11.3-12.8分钟)。没能必然得出有关所述化合物的绝对构型的结论。实施例1425-WM，2a,邻〗-4、6-二乙基-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-l,2,3,4-四氢化萘-l-基l氨基"1//-喹啉-2-酮通过HPLC(Kromasil18洗脱剂水/乙腈)分离在实施例141中描述的差向异构的乙基衍生物和3,4-二甲基衍生物的混合物(160mg)。得到75.8mg(47.4%)的标题化合物和65.9mg(41.2%)的相应3，4-二甲基四氢化萘衍生物。实施例142A和142B5-f「a尺ZS^57-4,6-二乙基-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-l,2，3,4-四氢化萘-l-基l氨基K1//-喹啉-2-酮和5-WASJ兄4W-4,6-二乙基-2,5-二羟基-2-(三氟甲基V1.2,3,4-四氢化萘-卜基1氨基}-//-喹啉-2-酮利用手性HPLC(ChiralpakAD-H5p，洗脱剂己烷/乙醇)将53.9mg在实施例142中描述的外消旋体分离成其对映异构体。分离29mg(>50%)的一种对映异构体(保留时间10.6-12.2分钟)和28mgO50。/。)的另一种对映异构体(保留时间13.5-15.7分钟)。没能必然得出有关所述化合物的绝对构型的结论。133实施例1435-{『(^》.勿)-4,6-二乙基-2.5-二羟基-2-(三氟甲基)-1丄3，4-四氢化萘-1-基1氨基卜8-氟-1//-喹啉-2-酮将由在实施例142中描述的两种醛的混合物和5-氨基-8-氟-lH-喹啉-2-酮制备的5-U4-(3-乙基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚己基]氨基卜8-氣-lH-喹啉-2-酮和5-([4-(3-乙基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)亚戊基]氨基)-8-氟-lH-喹啉-2-酮的混合物(721.6mg，1.5mmol)引入7.2ml二氯甲垸中，并在-40。C，将其与15.1ml在二氯甲烷中的1MBBr3溶液逐滴混合。在-40至+10'C的温度范围内搅拌三小时后，不再存在任何原料。将该反应混合物小心地倾入饱和NaHC03溶液和冰的混合物中，用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经Na2S04干燥，在旋转蒸发器上除去溶剂后，层析法(NH2Flash,洗脱剂二氯甲烷/甲醇)处理残余物。得到期望的化合物和相应3，4-二甲基四氢化萘衍生物的混合物，通过HPLC(Kromasil185p，洗脱剂水/乙腈)将该混合物分离成结构异构体。分离98.9mg(36.2。/。)的标题化合物。得到由在位置4差向异构的乙基衍生物和其他3，4-二甲基衍生物组成的其他混合物。差向异构的乙基衍生物描述于实施例145中。实施例143A和143B5-{[(/六.2$^/)-4,6-二乙基-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-1.2丄4-四氢化萘-1-基1氨基卜8-氟-1//-喹啉-2-酮和5-{『(^2兄必)-4,6-二乙基-2，5-二羟基-2-(三氟甲基>1,2,3,4-四氢化萘-l-基l氨基V8-氟-ltf-喹啉-2-酮利用手性HPLC(ChiralpakAD-H5|i，洗脱剂己垸/乙醇)将81.4mg在实施例143中描述的外消旋体分离成其对映异构体。分离40mg(49.4%)的一种对映异构体(保留时间9.4-10.8分钟)和40nig(49.4%)的另一种对映异构体(保留时间13.3-15.8分钟)。没能必然得出有关所述化合物的绝对构型的结论。实施例1445-{「(7仏26(,必)-4,6-二乙基-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基1氨基卜8-氟-1//-喹啉-2-酮通过HPLC(Kromasil185p，洗脱剂水/乙腈)分离在实施例143中描述的差向异构的乙基衍生物和3，4-二甲基衍生物的混合物(200mg)。得到72.7mg(36%)的标题化合物。实施例144A和144B5-川/尺^.^)-4,6-二乙基-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-1，2，3,4-四氢化萘-1-基1氨基}-8-氟-1//-喹啉-2-酮和5-{「("2^幻-4,6-二乙基-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-l-基慮基V8-氟-/Z-喹啉-2-酮利用手性HPLC(ChiralpakAD-H5p，洗脱剂己烷/乙醇)将59mg在实施例145中描述的外消旋体分离成其对映异构体。分离26mg(44.1%)的一种对映异构体(保留吋间7.8-8.8分钟)和26mg(44.1%)的另一种对映异构体(保留时间16.5-18分钟)。没能必然得出有关所述化合物的绝对构型的结论。实施例145(5仏60[,(^-2,8-二乙基-5-『(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基1-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-1.6-二醇将由在实施例142中描述的两种醛的混合物和5-氨基-2-甲基喹唑啉制备的l，l，l-三氟-2-[(2-甲基喹唑啉-5-基亚氨基)-甲基-]-4-(3-乙基-2-甲氧基苯基)己-2-醇和U，l-三氟-2-[(2-甲基喹唑啉-5-基亚氨基)-甲基-]-4-(3-乙基-2-甲氧基苯基)-3-甲基戊-2-醇的混合物(525.5mg,U4mmol)溶于5.3ml二氯甲烷中，并在-2(TC，将该溶液与11.43ml在二氯甲烷中的1M三溴化硼的溶液逐滴混合。在-20至+5'C的温度范围内搅拌三个半小时135后，将该批料倾入饱和碳酸氢钠溶液和冰的混合物中，用乙酸乙酯萃取三次。用盐水(Na2S04)洗涤合并的有机萃取物，接着干燥(Na2S04)和在旋转蒸发器上除去溶剂。重复进行层析法(Fkshmaster，不同相，洗脱剂二氯甲垸/甲醇)得到14.7mg(2.9%)标题化合物。实施例145A和145B(5兄必,《吞2.8-二乙基-542-甲基喹唑啉-5-基氨基1-6-(三氟甲基)-5，6,7.8-四氢化萘-1.6-二醇和(^欣&57-2,8-二乙基-5-|~2-甲基喹唑啉-5-基氨基1-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-1，6-二醇利用手性HPLC(ChiralcelOD-H5p，洗脱剂己烷/乙醇)将14mg在实施例145中描述的外消旋体分离成其对映异构体。分离3.3mg(23.6%)的一种对映异构体(保留时间13-14.5分钟)和2.9mg(20.7%)的另一种对映异构体(保留时间20.7-23.8分钟)。没能必然得出有关所述化合物的绝对构型的结论。5-〖『(/仏^.柳-7-氯-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基1氨基"1H-喹啉-2-酮将由相应的醛的混合物与5-氨基-lH-喹啉-2-酮反应制备的5-{[4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚己基]氨基)-lH-喹啉-2-酮和5-{[4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)亚戊基]氨基卜lH-喹啉-2-酮的混合物(448.7mg,0.96ramol)引入4.5ml二氯甲垸中，并在-4(TC，将其与9.6ml在二氯甲烷中的1MBBr3溶液逐滴混合。在-4(TC至室温之间的温度范围中搅拌四小时后，不再存在任何原料。将该反应混合物小心地倾入饱和NaHC03溶液和冰的混合物中，用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经Na2S04干燥，在旋转蒸发器上除去溶剂后，色谱(NH2快速，洗脱剂二氯甲烷/甲醇)处理残余物。得到期望的化合物和相应3，4-二甲基四氢化萘衍生物的混合物，通过HPLC(Kromasil185p，洗脱剂水/甲醇)将该混合物分离成结构异构体。分离7mg(3.2%)的标题化合物。'H-NMR(400MHz,CD3OD):5=0.84(3H),1.60(1H)，1.80-1.91(2H)，2.29(1H),3.20实施例146(1H,信号部分地位于溶剂信号之下)，4.90(1H)，6.38(1H),6.43(IH),6.58-6.67(3H),7.28(1H)，8.12(1H)。5-{「(/仏26(,邻)-7-氯-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-1，2丄4-四氢化萘-1-基1氨基卜8-氟-lH-喹啉-2-酮将由相应的醛的混合物与5-氨基-8-氟-lH-喹啉-2-酮反应制备的5-{[4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚己基]氨基卜8-氣-lH-喹啉-2-酮和5-{[4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)亚戊基]氨基)-8-氟-lH-喹啉-2-酮的混合物(467.6mg,0.96mmol)引入4.8ml二氯甲烷中，并在-4(TC，将其与9.6ml在二氯甲垸中的1MBBiV溶液逐滴混合。在-40'C至室温之间的温度范围中搅拌四小时后，不再存在任何原料。将该反应混合物小心地倾入饱和NaHC03溶液和冰的混合物中，用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经Na2S04干燥，在旋转蒸发器上除去溶剂后，层析法(NH2Flash,洗脱剂二氯甲烷/甲醇)处理残余物。得到期望的化合物和相应3，4-二甲基四氢化萘衍生物的混合物，并通过HPLC(Kromasil185p，洗脱剂水/乙腈)将该混合物分离成天然的异构体。分离9.7mg(4.3%)的标题化合物。'H-NMR(400MHz,CD3OD):5=0.92(3H)，1.69(1H)，1.88-2.00(2H),2.34(1H)，3.27(1H,信号部分地位于溶剂信号之下)，4.91(1H),6.37(1H),6.55(1H)，6.68-6.73(2H)，7.19(1H)，8.18(1H)。5-m/S.2兄^V6-氯-4-乙基-2,5-二羟基-7-氟-2-(三氟甲基Vl,2,3,4-四氢化萘-l-基l氨基}喹啉-2(1//)-酮实施例147<formula>formulaseeoriginaldocumentpage137</formula>实施例148WJ-富-乒H伊翁基苯萄-2-经基-2-「三^伊萄己,，在(TC，将在97ml二氯甲烷中的21.5g(146.7mmol)2-氯-3-氟苯酚(R.Sanz等人，J.Oi'g.Chem.2005,70,6548-5l)和6.5ml吡啶与14ml(161mmol)丙酰氯逐滴混合。搅拌该混合物16小时，并加入100m12M盐酸。用二氯甲烷萃取该混合物，并用水洗涤该萃取物。经硫酸钠和干燥和真空除去溶剂，得到27.1g2-氯-3-氟苯基丙酸酯。将在42ml1，2-二氯苯中的30.1g(133.7mmol)2-氯-3-氟苯基丙酸酯滴加至在42ml1，2-二氯苯中的19.6g(133mmol)三氯化铝中，接着，在100。C搅拌该混合物18小时。将其冷却，用二氯甲烷稀释，并小心地倾入2M盐酸和冰的混合物中。分离各相，用二氯甲烷进行萃取，用水和饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，并经硫酸钠干燥。在硅胶上通过柱层析法(己烷/乙酸乙酯0-10%)纯化粗产物，得到22.8gI-(3-氯-4-氟-2-羟基苯基)丙-l-酮。将22.8g(112mmol)-(3-氯-4-氟-2-羟基苯基)丙-卜酮溶于170ml丙酮中，并将该溶液与28.4g(205mmol)碳酸钾和12.3ml(198mmol)碘甲垸混合。回流煮沸该混合物4小时，并在室温下搅拌12小时，然后除去大部分溶剂。将残余物倾入水中，并用乙醚萃取。用水洗涤萃取物，并经硫酸钠干燥，在真空中除去溶剂后，得到24.4gI-(3-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)丙-l-酮。将63.3g(969mi加l)锌粉和1.33g(4.77誦ol)氯化铅(II)悬浮在4卯mlTHF中，并在0°C,将该悬浮液与59ml(846mmol)二溴甲烷混合。再在室温下搅拌该混合物30分钟，并在O'C，将其与113ml(113mmol)在二氯甲垸中的1M氯化钛(IV)溶液的逐滴混合。除去冷却浴，在一小时后，再将该反应混合物冷却至0。C。滴加在65mlTHF中的124.4g(113mmol)l-(3-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)丙-l-酮。在室温下，再进行搅拌1小时。用乙醚稀释反应混合物，并小心地倾入4M盐酸和冰的混合物中，温度不超过5'C。分离各相，用乙醚进行萃取，用水和饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，并经硫酸钠干燥和除去溶剂。在硅胶上通过柱层析法(己烷/二异丙醚0-20°/。)纯化粗产物，得到12.7g2-氯-3-氟-6-(l-亚甲基丙基)苯甲醚'H-NMR(300MHz,CDC13);5=1.01(t,3H),2.46(q,2H)，3.79(s,3H)，5.05(s，lH),5.18(s,lH),6.89(dd,1H)，7.02(dd，1H);在0。C,经30分钟，将2g(9.3mmol)2-氯-3-氟-6-(l-亚甲基丙基)苯甲醚，2.46ml(18.6mmol)三氟丙酮酸乙酯和5g分子筛与在12ml二氯甲烷中的440mg(0.5mmol)[Cu(R，R)-2,2-二(4，5-二氢-4-叔-丁基噁唑啉-2-基)丙烷)(H20)2]((SbF6)2逐滴混合。在(TC，搅拌该反应混合物16小时，并在硅胶上通过柱层析法(己垸/二异丙醚20%)纯化。得到1.04g作为E/Z混合物的乙基(R)-4-(3-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)-己-4-烯酯，映体过量大于80%。在氩气下，将1.14g(1.09mmol)(S)-(S)-(3,5-Me-4-MeOPh)2PPhFc-CH(CH3)-P(3,5-CF3Ph)JtI389mg(104mmol)[Rh(nbd)2]BF4溶于60ml脱气的2，2,2-三氟乙醇中，并搅拌该溶液10分钟。在氩气下，将如此制备的催化剂溶液和在340ml脱气的2,2,2-三氟乙醇中10g(26mmol)(2R,4E/Z)-4-(3-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)-己-4-烯酸乙酯的溶液转移到钢高压灭菌器中，并暴露于在80'C的80bar氢压力下20小时。冷却后，浓縮该反应混合物，利在硅胶上通过柱层析法(己烷/乙酸乙酯0-15%)纯化。得到9.2g的4-(3-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)-己酸乙酯。将在315ml乙醚中的9.2g(24mmol)4-(3-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氣甲基)己酸乙酯冷却至-i(TC，并经10分钟，分批加入固体形式的2.46g(38mmol)氢化铝锂在该反应混合物暖至0'C期间，将其搅拌2小时，加入5ml乙酸乙酯，并将该混合物倾入饱和氯化铵溶液和冰中。通过硅藻土过滤该悬浮液，用乙酸乙酯充分洗涤滤床。分离滤液相，并再次用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤该萃取物，经硫酸钠干燥和真空除去溶剂，在硅胶上的柱层析法(己烷/二异丙醚0-30%)后，得到1.3g(2R,4R)-4-(3-氯-4-氣-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己醛。'H-画R(300MHz，CDC13);S=0.75(t,3H),1.55-1.73(m,2H)，2.30(dd,1H)，2.54(dd,1H),3.06(m,lH),3.92(s,IH),3.96(s,3H),6.75-6.84(m，2H)，9.02(s,1H)。和2.3g(2R，4R/S)-4-(,4-氣-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己醛将300mg(0.88mmol)(2/,4i)-4-(3-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己醛和140mg(0.88mmol)5-氨基喹啉-2(lH)-酮溶于19ml甲苯中，并将该溶液与0.55ml(1.75mmol)叔丁氧化钛和0.1ml乙酸混合。在IO(TC加热该反应混合物2小时，冷却，倾入水中并剧烈搅拌。通过硅藻土过滤该悬浮液，用乙酸乙酯充分洗涤滤床。分离滤液相，并再次用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，并经硫酸钠干燥和真空除去溶剂，得到539mg作为粗产物的(5-{[(2R，4R)-4-(3-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚己基]氨基}喹啉-2(lH)-酮。将该粗制亚胺溶于44mlCH2Cl2中，并将该溶液冷却至-3(TC。经15分钟，缓慢地滴加8.9ml(8.9mmol)在二氯甲烷中的1MBBj"3溶液，并经22小时，加热该混合物至室温。将反应溶液倾入饱和NaHC03溶液和冰的混合物中。将其用乙酸乙酯反复萃取，用饱和NaCl溶液洗涤该萃取物，并经Na2SCU干燥。在硅胶上通过柱层析法(己垸/乙酸乙酯0-100%)纯化，得到134mg标题化合物。)H-NMR(300MHz，CD3OD);S=0.92(t，3H),1.70(ddq,1H)，1.19(ddq,1H)，1.99(dd,1H),2.36(dd,1H),3.32(m，1H)，4.97(s，1H),6.44(d,1H),6.50(d，1H),6.63(d,1H)，6.68(d,1H)，7.33(t,1H),8.18(d,1H)。实施例1495-(「(/S，Z/U/V6-氯-4-乙基-2,5-二羟基-7-氟-2-(三氟甲基Vl,2,3,4-四氢化萘-l-基l氨基}-7-氟喹啉-2(1州-酮如与实施例148相同的方法，将173mg(0.51mmol)(2凡W)-4-(3-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氣甲基)己醛、90mg(0.51mmol)5-氨基-7-氟喹啉-2(lH)-酮和0.32ml叔丁氧化钛反应，得到5-([(Z^/)-4-(3-氯-4-氣-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚己基]氨基}-7-氟喹啉-2(1//)-酮。如与实施例148相同的方法，在-30。C，用7.6ml(7.6mmol)1M三溴化硼溶液环化270mg粗制亚胺，得到期望的产物。在硅胶上的柱层析法(己烷/乙酸乙酯0-70%)得到26mg期望的产物。'H-NMR(300MHz,CD3OD);S=0.92(t，3H)，1.69(ddq,1H)，1.96(m，1H)，1,99(dd,1H),2.37(dd，1H),3.31(m，IH)，4.97(s，1H),6.26(d,1H),6,40(d,1H),6.43(d，1H)，6.60(d,1H)，8.13(d，1H)。5-WAS.Z/.")-6-氯-4-乙基-2,5-二羟基-7-氟-2-(三氟甲基)-l,2,3,4-四氢化萘-l-基l氨基}-8-氟喹啉-20//)-酮如与实施例148相同的方法，将300mg(0.88mmol)(2六,W)-4-(3-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己酸、156mg(0.88mmo)5-氨基-8-氟喹啉-2(H)-酮和0.55ml叔丁氧化钛反应，得到5-U(ZR,^)-4-(3-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚己基]氨基}-8-氟喹啉-2(1^)-酮。如与实施例148相同的方法，在-30。C，用7.6ml(7.6mmd)1M三溴化硼溶液环化480mg粗制亚胺，得到期望的产物。在硅胶上的柱层析法(己烷/乙酸乙酯0-70%)得到119mg期望的产物。'H-NMR(300MHz,CD3OD》S=0.91(t,3H),1.69(ddq,1H),1.93(m,1H)，1.98(dd,1H)，2.35(dd，1H),3.32(m,1H),4.91(s，1H),6.36(dd,1H),6.54(d,1H),6.65(dd,1H),7.18(dd，lH),8.17(d，1H)。实施例150实施例151(5S,化朋)-2-氯-8-乙基-3-氟-5-「(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基l-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-l,6-二醇如与头'施例48相同的方法，将100mg(0.29mmol)(2/，>/7)-4-(3-氯-4-11-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氣甲基)己醛、52mg(0.33mmol)5-氨基喹唑啉和0.27ml叔丁氧化钛反应，得到5-{[(2/,俏)-4-(3-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)亚氨基]-2-(三氟甲基)己-2-醇。如与实施例148相同的方法，在-30。C，用5ml(5mmol)M三溴化硼溶液环化130mg粗制亚胺，得到期望的产物。在硅胶上的制备薄层层析法(己烷/乙酸乙酯50%)得到19mg期望的产物。^-雨R(300MHz,CDC13);S=0.92(t，3H)，1.69(ddq，1H)，1.93(m,1H),2.04(dd,1H)，2.39(dd,1H),2.91(s，3H),3.34(m,1H),4.88(d,1H),6.18(d,1H)，6.64(d,1H)，6.79(d,1H),7.31(d，1H),7.75(t,1H),9.57(s,1H)。(JS.M.ST)^-氯-8-乙基-3-氟-5-『(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基〗氨基l-6-(三氟甲基)-5,6，7,8-四氢4七萘-1,6-二醇如与实施例148相同的方法，将300mg(0.88mmol)(2i,^)-4-(3-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己醛、172mg(0.97mmol)5-氨基-7-氟-2-甲基喹唑啉和0.55ml叔丁氧化钛反应，得到5-{[(27///)-4-(3-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)-1-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)亚氨基]-2-(三氟甲基)己-2-醇。如与实施例148相同的方法，在-30。C，用2.5ml(2.5mmol)1M三溴化硼溶液环化450mg粗制亚胺，得到期望的产物。在硅胶上的柱层析法(己垸/乙酸乙酯0-50%)得到56mg期望的产物。^-NMR(300MHz,CD3OD);S=0.93(t，3H),1.71(ddq,1H),1.98(m,1H),2.01(dd,实施例1521411H)，2,41(dd,1H),2.75(s，3H)，3.31(m，1H),5.14(s，1H)，6.62(d，1H)，6.63(d,1H),6.78(d,1H),9.50(s,1H)。5-〖「(/6(》,柳-7-氣-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基1氨基卜7-氟-lH-喹啉-2-酮将由在实施例148中描述的醛和5-氨基-7-氟-lH-喹啉-2-酮制备的5-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚己基]氨基)-7-氟-lH-喹啉-2-酮(163.1mg，0.35mmol)引入3.5ml二氯甲浣中，并在-20'C,将其与3.5ml在二氯甲垸中的1MBBiv溶液逐滴混合。在-20至+IO'C的温度范围内搅拌三小时后，不再存在任何原料。将该反应混合物小心地倾入饱和NaHC03溶液和冰的混合物中，用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经Na2S04干燥，并在旋转蒸发器上除去溶剂后，使残余物进行重复进行层析法(NH2Flash，洗脱剂二氯甲垸/甲醇)处理残余物。得到12.6mg(8%)的标题化合物。'H-丽R(300MHz,CD3OD):S=0.93(3H),1.68(1H),1.89-2.06(2H)，2.35(1H),3.25(1H,信号部分地位于溶剂信号之下)，4.96(1H),6.22(1H),6.32-6.50(4H)，8.13(1H)。5-爪犯6兄朋V8-乙基-3-氟-l,6-二羟基-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-5-基l氨基H氟喹啉-2(lH)-酮作为实施例150的另外的产物分离。'H-NMR(300MHz,CD3OD);S=0.90(t,3H),1.67(ddq,1H),1.92(m,1H),L95(dd,1H)，2.33(dd，1H),3.25(m,1H)，4.91(s，1H),6.34(dd,1H),6.44(m,2H),6.54(d，1H),7.18实施例153实施例154142(dd，1H)，8.18(d,1H)。实施例1555-{「(/61》.锁-7-氟-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基1氨基卜7-氟-lH-喹啉-2-酮将由常规合成的醛和5-氨基-7-氟-lH-喹啉-2-酮制备的5-{[4-(4-氣-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚戊基]-氨基卜7-氟-lH-喹啉-2-酮(241mg，0.53mmol)引入3ml二氯甲烷中，并在-4(TC，将其与5.31ml在二氯甲烷中的1MBBr3溶液逐滴混合。在-40'C搅拌三小时后，使该批料缓慢地达到室温。在室温下搅拌过夜后，将该反应混合物小心地倾入饱和NaHC03溶液和冰的混合物中，用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经Na2S04干燥，并在旋转蒸发器上除去溶剂后，层析法(NH2Flash,洗脱剂二氯甲垸/甲醇)处理残余物。得到82.4g(35.2。/。)的标题化合物。'H-NMR(300MHz,CD3OD):5=1.45(3H),1.91(1H),2.47(1H),3.30(1H,所述信号实际上位于溶剂信号之下)，5.11(1H),6.33-6.52(5H),8.18(1H)。5-{[(7&26{,必>7-氟-2，5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基1氨基卜8-輒-1//-喹啉-2-酮将由常规合成的醛和5-氨基-8-氟-lH-喹啉-2-酮制备的5-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚戊基]-氨基卜8-氟-lH-喹啉-2-酮(481.6mg,1.06mmol)引入5ml二氯甲烷中，并在-4(TC，将其与10.6ml在二氯甲烷中的1MBBr3的溶液逐滴混合。在-4(TC搅拌三小时后，使该批料缓慢地达到室温。在室温下搅拌过夜后，将该反应混合物小心地倾入饱和NaHC03溶液和冰的混合物中，用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤实施例156合并的有机萃取物，经Na2S04干燥，并在旋转蒸发器上除去溶剂后，色谱(Flash，洗脱剂二氯甲垸/甲醇)处理残余物。得到196.7g(42.1。/。)的标题化合物。'H-画R(300MHz,CD3OD):S=1.39(3H)，1.82(1H),2.39(1H),3.30(1H，所述信号实际上位于溶剂信号之下)，5.01(1H),6.38-6.50(3H)，6.53(1H),7.19(1H)，8.17(1H)。5"f(/ah,^g)-7-溴-2.5-二羟某-4-乙基-2-f三氟甲基)-I,2,3,4-四氢化萘-l-基l氨基卜1//-喹啉-2-酮将由类似于实施例91合成的醛和5-氨基-lH-喹啉-2-酮制备的5-{[4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚己基]氨基卜IH-喹啉-2-酮(530mg,1.04mmol)溶于0ml二氯甲烷中，并在-50'C，将该溶液与10.4ml在二氯甲烷中的1MBBr3溶液逐滴混合。在-40'C搅拌三小吋、在-40。C至0。C搅拌两小时、在O'C和室温搅拌一小时和在室温下搅拌18小时后，将该反应混合物小心地倾入饱和NaHC03溶液和冰的混合物中。在加入150ml乙酸乙酯后，剧烈搅拌该混合物20分钟。分离掉乙酸乙酯相，并用乙酸乙酯(100mL)再萃取水相一次。用水(两次，40ml/次)和盐水(一次，40ml)洗涤合并的有机萃取物，经Na2S04干燥，并在旋转蒸发器上除去溶剂后，使残余物进行色谱(快速，洗脱剂二氯甲烷/甲醇)。得到216.6g(42e/。)的标题化合物。^-NMR(400MHz,CD3OD):5=O.卯(3H),.70(H)，1.89-2.02(2H),2.35(1H),3.26(1H,信号部分地位于溶剂信号之下)，4.98(1H)，6.45(1H)，6.49(1H),6.69(1H),6.87(2H),7.33(1H)，8.19(1H)。5-〖『(/^&,必)-7-溴-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基1氨基卜7-实施例157实施例158氟-1//-喹啉-2-酮将由类似于实施例91合成的醛和5-氨基-7-氟-lH-喹啉-2-酮制备的5-{[4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氣甲基)亚己基]氨基卜7-氣-lH-喹啉-2-酮(500mg，0.94mmol)溶于9.1ml二氯甲烷中，并在-50'C,将该溶液与9.45ml在二氯甲烷中的1MBBrV溶液逐滴混合。在-40'C搅拌三小时、在-4(TC至O'C搅拌两小时、在ot;和室温搅拌一小时和在室温下搅拌18小时s后，将该反应混合物小心地倾入饱和NaHC03溶液和冰的混合物中。在加入150ml乙酸乙酯后，剧烈搅拌该混合物20分钟。分离掉乙酸乙酯相，并用乙酸乙酯(100mL)再萃取水相一次。用水(两次，40ml/次)禾卩盐水(一次，40ml)洗涤合并的有机萃取物，经Na2S04干燥，并在旋转蒸发器上除去溶剂后，使残余物进行色谱(快速，洗脱剂二氯甲垸/甲醇)。得到171.7g(35.3。/。)的标题化合物。实施例158A和158B5-^/尺2$:必〗-7-溴-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基1氨基卜7-氟-lH-喹啉-2-酮和5-^7S.2凡4/〗-7-溴-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基VU,3,4-四氢化萘-1-基l氨基}-7-氟-1H-喹啉-2-酮利用手性HPLC(ChiralpakAD-H5p，洗脱剂己烷/乙醇)将在实施例158中描述的外消旋体分离成其对映异构体。得到85.2mg(+)-对映异构体([a]D=+93.7°,MeOH)和79mg(-)-对映异构体([a]D=-95.9°,MeOH)。没能必然得出有关绝对立体化学的结论。5-{「(7《26(.必)-7-溴-2.5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基、1,2,3,4-四氢化萘-1-基1氨基}-8-氟-lH-喹啉-2-酮将由类似于实施例91合成的醛和5-氨基-8-氟-lH-喹啉-2-酮制备的5-{[4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚己基]氨基卜8-氟-lH-喹啉-2-酮(550mg，1.04mmol)溶于10ml二氯甲垸中，并在-5(TC，将该溶液与10.4ml在二氯甲烷中的1MBBry溶液逐滴混合。在-4(TC搅拌三小时、在-40。C至O'C搅拌两小时、在0。C和室温搅拌一小时和在室温下搅拌18小时后，将该反应混合物小心地倾入饱和NaHC03溶液和冰的混合物中。在加入150m乙酸乙酯后，剧烈搅拌该混合物20分钟。分离掉乙酸乙酯相，实施例159并用乙酸乙酯(100mL)再萃取水相一次。用水(两次，40ml/次)和盐水(一次，40ml)洗涤合并的有机萃取物，经Na2S04干燥，并在旋转蒸发器上除去溶剂后，使残余物进行层析法(NH2Flash,洗脱剂二氯甲烷/甲醇)。得到209.4g(39.in/。)的标题化合物。'H-画R(300MHz,CD3OD):5=0.92(3H),1.69(1H),1.86-2.01(2H)，2.33(1H),3.25(1H部分位于在溶剂信号之下的信号)，4.92(1H),6.36(1H)，6.53(1H),6.86(2H)，7.19(1H),8.19(1H)。5-U(7a.2a,4aV6-氟-2,7-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基Vl、2,3，4-四氢化萘-l-基l氨基卜1//-喹啉-2-酮将由相应的醛和5-氨基-lH-喹啉-2-酮制备的5-{[4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚戊基]氨基卜lH-喹啉-2-酮(160mg,0.37mmol)溶于3.5ml二氯甲烷中，并在-2(TC，将该溶液与3.7ml在二氯甲垸中的1MBBr3溶液逐滴混合。在-20至+5。C搅拌三小时后，将该反应混合物小心地倾入饱和NaHC03溶液和冰的混合物中。在加入100ml乙酸乙酯后，剧烈搅拌该混合物20分钟。分离掉乙酸乙酯相，并再用乙酸乙酯(50mL)萃取水相一次。用水(两20ml)和盐水(20ml)洗涤合并的有机萃取物，经Na2S04干燥，并在旋转蒸发器上除去溶剂后，使残余物进行色谱(无水NH2,洗脱剂二氯甲垸/甲醇)。得到非对映异构体混合物(145mg),经由HPLC(KromasilC18，5p，洗脱剂水/甲醇)将其分离成纯的非对映异构体。得到55.3mg(35.7%)的标题化合物和89.4mg(57.7。/o)的在其4位差向异构的化合物，其描述在实施例162中。'H-NMR(300MHz，DMSO-d6):5=1.32(3H),1,80(1H)，2.18(1H),3.09(1H),5.28(m)，6.10(1H),6.25(1H),6.39(1H)，6.55-6.63(2H),6.82(1H),7.10(1H)，7.28(1H),8.18(1H),9.57(1H)，11.53(1H)。实施例160实施例161<formula>formulaseeoriginaldocumentpage147</formula>5-m/(Ua,邻V6-氟-2,7-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-l,2丄4-四氢化萘-l-基l氨基卜1ff-喹啉-2-酮在实施例160中描述的非对映异构体分离得到89.4mg(57.7%)的标题化合物。'H-NMR(300MHz，DMSO-d6):S=1.39(3H)，1.59(1H)，2.39(1H),2.93(1H)，4.90(1H)，6.10(1H),6.12(1H)，6.35-6.48(2H),6.59(IH)，6.80(1H)，7.06(1H)，7.22(1H),8.23(1H)，9.52(1H),11.58(1H)。实施例162<formula>formulaseeoriginaldocumentpage147</formula>6a.朋VS-乙基-1,6-二羟基-5-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基氨基V6-(三氟甲基V5，6,7,8-四氢化萘-2-腈将在实施例92A和92B中描述的5-U(7a,2oc,^)-6-氯-2，5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-l,2,3,4-四氢化萘-l-基]氨基LlH-喹啉-2-酮(16.7mg,0.037mmol)、氰化钠(3.6mg，0.074mmol)和溴化镍(I)(8.17mg、0.037n扁l)引入0.33mlN-甲基吡咯烷酮中，并在20bar的压力下和在200'C的温度下，在微波装置中反应。接着，用5ml乙酸乙酯稀释该反应混合物。在加入两ml水后，将其剧烈搅拌15分钟。再加入50ml乙酸乙酯，并用水(IOml/次)振摇有机相两次和用盐水(IOml)振摇一次。在进行经Na2S04的千燥后，在旋转蒸发器上除去溶剂，并在硅胶上色谱(洗脱剂二氯甲烷/甲醇)处理残余物。分离7.7mg(47.7%)的期望的化合物。IR(金刚石)2225cm"。实施例163"5ct,6a,S/)-S-乙基-l,6-二羟基-5-(8-氟-2-氧代-l,2-二氢喹啉-5-基氨基)-6-(三氣甲基V5,6,7,8-四氢化萘-2-腈将在实施例94A和94B中描述的5-{[(7，2,矽>6-氯-4-乙基-2，5-二羟基-2-(三氣甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基]氨基}-8-氟-1//-喹啉-2-酮(13.8mg,0.029mmol)、氰化钠(2.87mg，0.059mmol)和溴化镍(I)(6.4mg、0.029mmol)引入0.26mlN-甲基吡咯烷酮中，并在20bar的压力下和在200'C的温度下，在微波装置中反应。接着，用五ml乙酸乙酯稀释该反应混合物。在加入2ml水后，将其剧烈搅拌15分钟。再加入50ml乙酸乙酯，并用水(IOml/次)振摇有机相两次和用盐水(10ml)振摇一次。在进行经Na2S04的干燥后，在旋转蒸发器上除去溶剂，并在硅胶上色谱(洗脱剂二氯甲烷/甲醇)处理残余物。分离10.8mg(79.9。/。)的期望的化合物。IR(金刚石)2230cm"。。0:,似朋)-&乙基-1,6-二羟基-5-「(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)氨基1-6-(三氟甲基)-5，6,7,8-四氢化萘-2-腈将在实施例96A和96B中描述的5-([(/a,2cc,4^-6-氯-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-l,2,3，4-四氢化萘-l-基]氨基l-2H-喹啉-l-酮(34.8mg，0.077mmol)、氰化钠(7.53mg，0.15mmol)和溴化镍(I)(16.8mg、0.077mmol)引入0.68mlN-甲基吡咯烷酮中，并在20bar的压力下和在200'C的温度下，在微波装置中反应。接着，用五ml乙酸乙酯稀释该反应混合物。在加入两ml水后，将其剧烈搅拌15分钟。再加入50ml乙酸乙酯，并用水(IOml/次)振摇有机相两次和用盐水(10ml)振摇一次。在进行经Na2S04的干燥后，在旋转蒸发器上除去溶剂，并在硅胶上色谱(洗脱剂二氯甲烷/甲醇)处理残余物。分离18.8mg(55.2。/。)的期望的化合物。实施例164IR(金刚石)2230cm"。实施例165(5a,6a.SaV8-甲基-l,6-二羟基-5-(2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-4-基氨基)-6-(三氟甲基V5,6丄8-四氢化萘-2-腈将在实施例89A和89B中描述的4-{[6-氯-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-l，2,3,4-四氢化萘-1-基]氨基}-1,3-二氢吲哚-2-酮(70mg,0.16mmol)(特别是包含两种非对映异构体的级分，作为外消旋体)氰化钠(16.1mg，0.33mmol)和溴化镍(I)(35.8mg，0.16mmol)引入1.45mlN-甲基吡咯烷酮中，并在20bar的压力和200'C的温度下，在微波装置中反应。接着，用5ml乙酸乙酯稀释该反应混合物。在加入两ml水后，将其剧烈搅拌15分钟。再加入50ml乙酸乙酯，并用水(IOml/次)振摇有机相两次和用盐水(10ml)振摇一次。在进行经Na2S04的干燥后，在旋转蒸发器上除去溶剂，并在硅胶上色谱(洗脱剂二氯甲烷/甲醇)处理残余物。分离15.9mg(23.2%)的标题化合物和9.1mg(13.3%)的在位置8与其差向异构的化合物，其表征在实施例167中。IR(金刚石)2225cm"。^^,似朋)-1,6-二羟基-8-甲基-54(2-氧代-2,3-二氢-1//-吲哚-4-基慮基1-6-(三氟甲基)-5,6丄8-四氢化萘-2-腈在实施例166中描述的反应和色谱后，得到9.1mg标题化合物。IR(KBr):2225cm-1。实施例166实施例167。久^,(^)-5-(8-氣-2-氧代-1、2-二氢喹啉-5-基氨基)-1,6-二羟基-8-甲基-6-(三氟甲基)-5,6，7,8-四氢化萘-2-腈将在实施例83A和83B中描述的5-([(/ct,2a,^;-6-氯-2，5-二羟基-4-甲基-2-(三瓶甲基)-l,2，3,4-四氢化萘-l-基]氨基H-氟-lH-喹啉-2-酮(30.5mg，0.067mmol)、、氰化钠(6.54mg，0.13mmol)和溴化镍(I)(14.6mg、0.067n謂l)引入0.59nilN-甲基吡咯烷酮中，并按已经描述多次的常规方法，在微波装置中反应。后处理和层析法得到16.5mg(55.2%)期望的化合物。IR(金刚石)2225cm"。0a,6a,朋)-5-「(8-氟-2-氧代-l,2-二氢喹啉-5-基)氨基l-l,6-二羟基-8-甲基-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-腈将在实施例84A和84B中描述的5-U(/a,2a,4^-6-氯-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-l,2，3,4-四氢化萘-l-基]氨基)-8-氟-lH-喹啉-2-酮(21.4mg,0.047mmol)、氰化钠(4.6mg，0,094mmol)和溴化镍(I)(10.2mg、0.047mmol)引入0.41mlN-甲基吡咯烷酮中，并在20bar的压力下和在20(TC的温度下，在微波装置中反应。如已经描述多次的后处理和层析法，在相同的条件下，分离15.4mg(73.5。/。)标题化合物。IR(金刚石)2230crrT1。实施例168150实施例1695"「(犯欣朋V8-乙基-l,6-二羟基-3-氟-5-「(2-氧代-,2-二氢喹啉-5-基)氨基l-6-(三氟甲基V5,6,7,8-四氢化萘-2-腈用微波(CEMDiscover,最高温度200°C，能量120W,最大压力20bar)照射在1.4mlN-甲基-2-吡咯烷酮中的20mg(0.04mmol)5-{[(55,6尺朋)-2-氯-8-乙基-3-氟-1，6-二羟基-2-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢化萘-5-基]氨基)喹啉-2(lH)-酮、4.2mg(0.08睡iol)氰化钠和9.3mg(0.04mmol)溴化镍(n)20分钟。用乙酸乙酯和水稀释该反应混合物并剧烈搅拌。分离各相，并用水和饱和氯化钠溶液进行洗漆。经硫酸钠干燥行业除去溶剂，接着在胺相上的制备薄层层析(MerckNH2F254，乙酸乙酯/甲醇/三乙胺为15:3:1),得到7mg期望的产物。'H-NMR(300MHz,CD3OD);S=0.90(t,3H)，1.66(ddq,1H),1.86(m，1H),1.98(dd，1H),2.33(dd,1H),3.28(m,1H),4.99(s，1H),5.97(d,1H)，6.41(d,IH),6.50(d,1H),6.66(d,1H),7.32(t,1H),8.18(d,1H)。r5ct,6a,朋)-8-乙基-l,6-二羟基-3-氟-5-「f8-氟-2-氧代-l，2-二氢喹啉-5-基)氨基l-6-(三籁甲基)-5,6，7,8-四氢化萘-2-腈用微波(CEMDiscover,最高温度200°C，能量120W，最大压力20bar)照射在1mlN-甲基-2-吡咯垸酮中的15mg(0.03mmol)5-U(5S,6尺朋)-2-氯-8-乙基-3-氟-l,6-二羟基-2-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-5-基]氨基}-8-氟喹啉-2(7/7)-酮、3.0mg(0.06mmol)氯化钠和6.7mg(0.03mmol)溴化镍(n)。用乙酸乙酯和水稀释该反应混合物并剧烈揽拌。分离各相，并用水和饱和氯化钠溶液进行洗涤。经硫酸钠干燥和除去溶剂，接着在硅胶上的制备薄层层析(乙酸乙酯)，得到8mg期望的产物。实施例170'H-NMR(300MHz，CD3OD);S=0.90(t,3H)，1.66(ddq,1H)，1.86(m,1H)，1.98(dd，1H),2.33(dd,1H)，3.28(m,1H)，4,99(s，1H),5.97(d,1H),6.41(d，1H)，6.50(d，1H),6.66(d,1H),7.32(t，1H)，8.18(d,1H)。5-、叮(/》.^)-2，5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基>1,2,3,4-四氢化萘-1-基1氨基}-7-氟-1//-喹啉-2-酮将由4-(2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己醛(类似于在实施例91中描述的方法合成)和5-氨基-7-氟-lH-喹啉-2-酮制备的5-{[4-(2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚己基]氨基卜7-氟-lH-喹啉-2-酮(670mg,1.49mmol)溶于14.9ml二氯甲垸中，并在-50°C，将该溶液与14.87ml在二氯甲烷中的1M三溴化硼的溶液逐滴混合。在-40'C搅拌两小时、在-40至-2(TC搅拌一小时、在-20禾B-10'C搅拌一小时、在-I(TC和室温下搅拌一小时后，继续在室温下搅拌18小时。将该批料倾入饱和碳酸氢钠溶液和冰的混合物中，用150ml乙酸乙酯稀释，然后，剧烈搅拌20分钟。分离掉乙酸乙酯相，并用乙酸乙酯(IOOmL)再萃取水相一次。用水(40ml/次)洗涤合并的有机萃取物，并用盐水(40ml)洗涤一次，干燥并在旋转蒸发器上除去溶剂。重复进行层析法(Flashmaster,洗脱剂二氯甲烷/甲醇)得到97.4mg标题化合物和178.4mg在位置4差向异构的非对映异构体(表征在实施例172中)(在每种情况下都是外消旋体)。另夕卜，得到稍不纯净的标题化合物的级分(118.6mg)。!H-NMR(400MHz,CD3OD):5=1.09(3H),1.89(1H),2.02-2.13(2H),2.39(1H),3.00(1H),5.07(1H),6.32-6.42(3H)，6.55-6.73(2H),6.96(1H),8.13(1H)。实施例171<formula>formulaseeoriginaldocumentpage152</formula>实施例1725-{「(76[.扭必)-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-卜基1氨基卜7-氣-1//_喹啉-2-酮分离178.4mg标题化合物，其制备方法已描述在实施例171中。'H-NMR(400MHz,CD3OD):5-0,93(3H),1.70(1H),1,92-2.05(2H),2.37(1H)，3.30(1H,所述信号实际上位于溶剂信号之下)，4.99(1H)，6.22(1H),6.37(1H),6.42(1H)，6.69(2H)，6.95(1H),8.12(m)。实施例17354「(/0(.^必)-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基1氨基}-7-氟-1//-喹啉-2-酮将通过钛酸盐方法从4-(2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)戊醛和5-氨基-7-氟-1&喹啉-2-酮制备的5-{[4-(2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚戊基]氨基}-7-氟-1&喹啉-2-酮(2卯mg,0.66mmol)溶于6.6ml二氯甲垸中，并在-50。C,将该溶液与6.65ml在二氯甲垸中的1M三溴化硼的溶液逐滴混合。在实施例172中描述的反应方案(温度程控)和后处理后，使残余物进行重复进行层析法(FlashmasterNH2相，洗脱剂二氯甲烷/甲醇)。得到37.8mg(13.5%)的标题化合物和79.3mg(28.3%)的在位置4差向异构的非对映异构体(表征在实施例175中)(在每种情况下都是外消旋体)。实施例173A和173B5-{「(/兄2^/〗-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基1氨基卜7-氟-lH-喹啉-2-酮，和54「(/5,2兄必〗-2，5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1丄3,4-四氢化萘-1-基1氨基卜7-氟-1H-喹啉-2-酮利用手性HPLC(ChiralcelOD洗脱剂己烷/乙醇)将在实施例173中描述的非对映异构体(69.5mg)分离成其对映异构体。得到13.9mg(20。/。)的(-)-对映异构体([a]D=-46.6°,MeOH)和14.1mg(20.3。/。)的(+)-对映异构体([a]D=+46.9°，MeOH)。没能必然得出有关绝对立体化学的结论。153实施例1745-〖「(/6(》,柳-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1，2,3,4-四氢化萘-1-基1氨基口-氟-IH-喹啉-2-酮通过在实施例174中描述的反应得到79.3mg(28.3%)的标题化合物。实施例174A和174B5-{「(/兄25".必〗-2,5-二羟基-4-甲基-2"三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基1氨基}-7-氟-1H-喹啉-2-酮，禾口5-{[("2/.")-2.5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基1氨基卜7-氟-1//-喹啉-2-酮利用手性HPLC(ChiralcelOD5p,洗脱剂己垸/乙醇)将在实施例174中描述的非对映异构体(67.4mg)分离成其对映异构体。得到33.1mg(49.1%)的(+)-对映异构体(0=+39.9°,MeOH)和27.2mg(40.4。/。)的(-)-对映异构体([a]D=-48.7°，MeOH)。没能必然得出有关绝对立体化学的结论。实施例1755-{「(/仏^,^)-2.5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1，2,3,4-四氢化萘-1-基1氨基}-8-氟-1//-喹啉-2-酮将通过冰醋酸方法从4-(2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)戊醛和5-氨基-8-氟-lH-喹啉-2-酮制备的5-{[4-(2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚戊基]氨基}-8-氟-1^喹啉-2-酮(455mg，1.04mmol)溶于10.4ml二氯甲烷中，并在-50'C，将该溶液与10.4ml在二氯甲烷中的1M三溴化硼的溶液逐滴混合。在实施例172中描述的反应方案(温度程控)和后处理后，使残余物进行重复进行层析法(FlashmasterNH2相，洗脱剂二氯甲烷/甲醇)。得到88.3mg(20.1%)的标题化合物和223.1mg(50.7°/。)的在位置4差向异构的非对映异构体(表征在实施例177中)(在每种情况下都是外消旋体)。实施例175A和175B5-{「(/尺2^7)-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1,2丄4-四氢化萘-1-基1氨基}-8-氟-1H-喹啉-2-酮，和5-{[(7&2/.必)-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基1氨基}-8-氟-1H-喹啉-2-酮利用手性HPLC(ChiralcelOD-H5p，洗脱剂己垸/乙醇)将在实施例176中描述的非对映异构体(71.8mg)分离成其对映异构体。得到35.5mg(49.4%)的(-)-对映异构体([a]D=-27.2°,MeOH)和35,6mg(49.6%)的(+)-对映异构体(0=+26.5°,MeOH)。没能必然得出有关绝对立体化学的结论。实施例176o5-{[(/6^&必)-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基慯基}-8-氟-1H-喹啉-2-酮通过在实施例176中描述的反应得到223.1mg(50.7°/。)的标题化合物。实施例176A和176B5-^尺^,必〗-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1丄3,4-四氢化萘-1-基復基18-氟-1H-喹啉-2-酮，和5-{[(/^尺"〗-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基1氨基}-8-氟-1H-喹啉-2-酮利用手性HPLC(ChiralcelOD5ji，洗脱剂己烷/乙醇)将在实施例177中描述的非对映异构体(192.7mg)分离成其对映异构体。得到97.9mg(50.8%)的(+)-对映异构体([a]D=+74.6°,MeOH)和104.1mg(54.1%)的(-)-对映异构体(0=-78.6°,MeOH)。没能必然得出有关绝对立体化学的结论。实施例1775-{[(/仏20^00-4-乙基-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-1丄3,4-四氢化萘-1-基1氨基}-6-氟-1//-喹啉-2-酮将通过改良的钛酸盐方法(加入冰醋酸和二噁垸)从4-(2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)-己醛和5-氨基-6-氟-lH-喹啉-2-酮制备的5-{[4-(2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-三氟甲基)亚己基]氨基)-6-氟-lH-喹啉-2-酮(271mg,0.6mmol)溶于6ml二氯甲烷中，并在-50°C,将该溶液与6ml在二氯甲烷中的1M三溴化硼的溶液逐滴混合。在-40。C搅拌两小时、在-40至-2(TC搅拌一小时、在-20和-10'C搅拌一小时、在-10'C和室温下搅拌一小时后，继续在室温下搅拌18小时。将该批料倾入饱和碳酸氢钠溶液和冰的混合物中，用lOOml乙酸乙酯稀释，然后，剧烈搅拌20分钟。分离掉乙酸乙酯相，并再用乙酸乙酯(50mL)萃取水相一次。用水(20ml/次)洗涤合并的有机萃取物两次，并用盐水(20ml)洗涤一次，干燥并在旋转蒸发器上除去溶剂。重复进行层析法(Flashmaster，洗脱剂二氯甲烷/甲醇)得到28.6mg(10.9%)的标题化合物和59.8mg(22.8%)的在位置4差向异构的非对映异构体(表征在实施例178中)(在每种情况下都是外消旋体)。'H-NMR(300MHz，DMS0-d6):S=1.04(3H)，1.88(1H),2.05(1H)，2.23(H),2.43(1H),5.18(1H)，5.55(1H),6.19(1H)，6.42(1H),6.62-6.80(2H)，6.85(1H),6.99(1H),7.28(1H)，8.19(1H)，9.44(1H),11.65(1H)。5-{「(7,2仏必)-4-乙基-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基1氨基}-6-氟-1//-喹啉-2-酮得到59.8mg(22.8%)的标题化合物(在实施例177中描述的)。JH-NMR(400MHz,CD3OD):S=0.89(3H),1.69(1H)，1.82-1.99(2H)，2.30(1H),3.32(1H,所述信号实际上位于溶剂信号之下),5.30(1H),6.49(1H),6.66-6.74(2H)，7.02(1H),7.10(1H),7.25(1H),8.15(m)。实施例178实施例1795-{「(/》,^)-4-乙基-6-氟-2,5-二羟基-7-甲基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘--基1氨基}-1//-喹啉-2-酮将由相应的醛的混合物和5-氨基-lH-喹啉-2-酮制备的5-{[4-(3-氟-4-甲基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚己基]氨基)-lH-喹啉-2-酮和5-{[4-(3-氟-4-甲基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)亚戊基]氨基}-1H-喹啉-2-酮的混合物(676.4mg,1.46mmol)溶于7ml二氯甲垸中，并在-40'C，将该溶液与7.3ml在二氯甲烷中的1M三溴化硼的溶液逐滴混合。在-40'C搅拌三小时后，使该反应缓慢地达到室温。在室温下搅拌过夜后，将该批料小心地倾入饱和碳酸氢钠溶液和冰的混合物中，用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，然后干燥和在旋转蒸发器上除去溶剂。双重色谱(Twofoldchromatography)(Flashmaster，洗脱剂二氯甲烷/甲醇)和随后的HPLC(XBridgeC18，5p,洗脱剂水/乙腈)得到23.1mg(7.1%)的标题化合物(仍包含1％的二甲基衍生物)和30.1mg(9.2。/。)在位置4差向异构的非对映异构体(表征在实施例180中)(在每种情况下都是外消旋体)。'H-NMR(400MHz,CD3OD):5=1.08(3H),1.90(1H)，1.98-2.13(5H),2.35(1H)，2.98(IH),5.02(1H),6.45(1H),6.50-6.70(3H)，7.34(1H),8.19(1H)。5-W/ct,2a,必)-4-乙基-6-氟-2,5-二羟基-7-甲基-2-(三氟甲基Vl,2,3,4-四氢化萘-l-基l氨基}-1//-喹啉-2-酮由在实施例180中描述的反应得到30.1mg(9.2%)的标题化合物。'H-NMR(400MHz,CD3OD):5=0.90(3H)，1.71(IH),1.89-2.00(2H),2.08(1H),2.32(1H),3.30(1H，所述信号实际上位于溶剂信号之下)，4.93(1H),6.40-6.50(2H),6.56(1H)，实施例1806.65(1H),7.32(1H),8,18(1H)0实施例1815-〖「(/0).勿)-4-乙基-6-氟-2,5-二羟基-7-甲基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基1氨基卜7-氟-1//-喹啉-2-酮将由相应醛的混合物和5-氨基-7-氟-lH-喹啉-2-酮制备的5-{[4-(3-氟-4-甲基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚己基]氨基)-7-氟-lH-喹啉-2-酮和5-{[4-(3-氟-4-甲基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)亚戊基]氨基"7-氟-lH-喹啉-2-酮的混合物(307.5mg,0.64mmol)溶于4ml二氯甲烷中，并在-40'C，将该溶液与6.4ml在二氯甲垸中的1M三溴化硼的溶液逐滴混合。在-4(TC搅拌三小时后，使该反应缓慢地达到室温。在室温下搅拌过夜后，将该批料小心地倾入饱和碳酸氢钠溶液和冰的混合物中，用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，然后干燥和在旋转蒸发器上除去溶剂。双重色谱(Flashmaster，洗脱剂二氯甲烷/甲醇)和随后HPLC(XBridgeC18,5p，洗脱剂水/乙腈)得到20mg(13.4%)的标题化合物(仍包含二甲基化合物的非对映异构体)和38.3mg(25.7%)的在位置4差向异构的非对映异构体(仍包含二甲基化合物的非对映异构体；表征在实施例182中)(在每种情况下都是外消旋体)。^-NMR(300MHz,CD3OD):5=1.12(3H),1.93(1H),2.05-2.20(5H)，2.39(1H),3.04(1H),5.05(1H)，6.38-6.51(3H)，6.61(1H),8.18(1H)。5-{「(/a.2a,^V4-乙基-6-氟-2.5-二羟基-7-甲基-2-(三氟甲基)-l,2，3,4-四氢化萘-1-基l氨基}-7-氟-1//-喹啉-2-酮由在实施例181中描述的反应得到38.3mg(25.7%)的标题化合物。实施例182158'H-NMR(300MHz，CD3OD):5=0.98(3H)，1.79(1H)，1.95-2.05(2H)，2.18(3H),2.40(1H)，3.32(1H，所述信号实际上位于溶剂信号之下),4.99(1H)，6.29(1H),6.42(1H)，6.48(1H)，6.60(1H)，8.19(m)。54「(M2a.勿)-4-乙基-6-菰-2,5-二羟基-7-甲基-2-(三氟甲基)-,2,3,4-四氢化萘-l-基l氨基卜8-氟-1//-喹啉-2-酮将由相应的醛的混合物和5-氨基-8-氣-lH-喹啉-2-酮制备的5-{[4-(3-氟-4-甲基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚己基]氨基卜8-氟-lH-喹啉-2-酮和5-{[4-(3-氟-4-甲基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)亚戊基]氨基卜8-氟-lH-喹啉-2-酮的混合物(867.4mg,1.8mmol)溶于9ml二氯甲垸中，并在-4(TC，将该溶液与18ml在二氯甲烷中的1M三溴化硼的溶液逐滴混合。在-40。C搅拌三小时后，使该反应缓慢地达到室温。在室温下搅拌过夜后，将该批料小心地倾入饱和碳酸氢钠溶液和冰的混合物中，用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，然后千燥和在旋转蒸发器上餘去溶剂。层析法(Flashmaster洗脱剂二氯甲烷/甲醇)和随后HPLC(XBridgeC18,5p，洗脱剂水/乙腈)得到10.7mg(2.5%)的标题化合物和18.8mg(4.5%)的在位置4差向异构的非对映异构体(表征在实施例184中)(在每种情况下都是外消旋体)。'H-雨R(300MHz,CD3OD):5=1.12(3H),1.93(1H)，2.05-2.19(5H),2.39(1H)，3.04(1H),5.00(1H)，6.51-6.68(3H)，7.25(1H)，8.21(1H)。5-(「(7a,2a.MV4-乙基-6-氟-2,5-二羟基-7-甲基-2-(三氟甲基)-l,2,3,4-四氢化萘-l-基氨基}-8-氟-1//-喹啉-2-酮实施例183实施例184由在实施例183中描述的反应得到18.8mg(4.2。/。)的标题化合物。'H-NMR(300MHz,CD3OD):S=0.98(3H),1.78(1H)，1.93-2.05(2H)，2.12(3H)，2.39(1H)，3.32(1H，所述信号实际上位于溶剂信号之下)，4.95(1H)，6.40(1H)，6.53-6.65(2H)，7.22(1H)，8.20(1H)。5-(r(/a,2a.^V4-乙基-6-氟-2,5-二羟基-7-甲基-2-(三氟甲基)-l,2,3,4-四氢化萘-l-基l氨基}-2//-喹啉-1-酮将由相应的醛的混合物和5-氨基-2H-喹啉-l-酮制备的5-{[4-(3-氟-4-甲基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚己基]氨基}-2//-喹啉-1-酮和5-{[4-(3-氟-4-甲基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)亚戊基]-氨基)-2H-喹啉-l-酮的混合物(845.2mg,1.84mmol)溶于9ml二氯甲垸中，并在-40'C，将该溶液与9.1ml在二氯甲烷中的lM三溴化硼的溶液逐滴混合。在-4(TC搅拌三小时后，使该反应缓慢地达到室温。在室温下搅拌过夜后，将该批料小心地倾入饱和碳酸氢钠溶液和冰的混合物中，用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，然后干燥和在旋转蒸发器上除去溶剂。层析法(Flashmaster,洗脱剂二氯甲烷/甲醇)禾卩随后HPLC(XBridgeC18,5卜洗脱剂水/乙腈)得到66.5mg(16.2%)的标题化合物和51.4mg(12.5%)的在位置4差向异构的化合物(表征在实施例186中)(在每种情况下都是外消旋体)。'H-NMR(400MHz,CD3OD):5=1.06(3H),L卯(1H)，1.99-2.11(5H),2.36(1H)，3.01(1H),5.00(H)，6.54(1H)，6.78(1H)，7.06-7.13(2H),7.35(1H)，7.68(1H)。5-"(/a,2a必)-4-乙基-6-氟-2,5-二羟基-7-甲基-2-(三氟甲基Vl,2，3，4-四氢化萘-l-基l氨基}-2//-喹啉-1-酮实施例185实施例186由在实施例185中描述的反应得到51.4mg(12.5。/。)的标题化合物。'H-謝R(400MHz,CD3OD):5=0.92(3H)，1.72(1H),1.89-2.00(2H)，2.07(3H),2.32(1H),3.31(1H),4.93(1H)，6.56(1H),6.81(1H),6.88(1H),7.13(1H)，7.32(1H)，7.62(1H)。(5a,^,朋)-8-乙基-2-氟-3-甲基-5-f(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基V6-(三氟甲基V5,6,7,8-四氢化萘-l,6-二醇将由相应的醛的混合物和5-氨基-2-甲基喹唑啉制备的1，1,1-三氟-2-[(2-甲基喹唑啉-5-基亚氨基)甲基+4-(3-氟-4-甲基-2-甲氧基苯基)己-2-醇和1,U-三氟-3-甲基-2-[(2-甲基喹唑啉-5-基亚氨基)-甲基-]-4-(3-氟-4-甲基-2-甲氧基苯基)-戊-2-醇的混合物(536.4mg，1.16mmol)溶于7ml二氯甲烷中，并在-40'C,将该溶液与11.6ml在二氯甲烷中的1M三溴化硼的溶液逐滴混合。在-4(TC搅拌三小时后，使该反应缓慢地达到室温。在室温下搅拌过夜后，将该批料小心地倾入饱和碳酸氢钠溶液和冰的混合物中，用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，然后干燥和在旋转蒸发器上除去溶剂。重复进行层析法(Flashmaster,不同相，洗脱剂二氯甲烷/甲醇)得到4.1mg(1.6%)的作为外消旋体的标题化合物(被相应的二甲基化合物不纯净的)。'H-NMR(300MHz,CD3OD):5=0.98(3H),1.80(1H),1.95-2.10(2H)，2.11(3H),2.42(1H),2.83(3H),3.39(1H,信号实际位于溶剂信号以下)，5.15(1H),6.62(1H)，6.81(1H)，7.20(1H),7.80(1H),9.62(1H)。(犯6尺朋)-8-乙基-2,3-二氟-5-「(2-甲基-1-氧基喹啉-5-基)氨基1-6-(三氟甲基)-5.6.7,8-实施例187<formula>formulaseeoriginaldocumentpage161</formula>实施例188四氢化萘-l，6-二醇.将在20ml二氯甲烷中的91mg(0.2mmol)(5S,6尺S/)-8-乙基-2，3-二氣-5-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-l，6-二醇与85mg(0.49mmol)3-氯过苯甲酸混合。在室温下，搅拌该混合物两小时，并加入饱和NaHC03溶液。在15分钟后，用水稀释该混合物，并用二氯甲垸反复萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤该萃取物，经硫酸钠干燥和真空除去溶剂。在硅胶上的柱层析法(己烷/乙酸乙酯0-100%，然后乙酸乙酯/丙酮25%)得到51mg期望的产物。'H-NMR(300MHz,CD3OD);S=0.93(t，3H)，1.73(ddq,1H),1.96(m,1H)，1.99(dd，1H),2.37(dd,1H),2.71(s,3H),3,32(m,1H)，5.06(s，1H),6.57(dd,1H)，6.83(d,1H),7.47(ci,1H),7.66(t，1H),7.94(d,H)，8.22(d,1H)。5-U(7a,2c^c0-4-乙基-2,5-二羟基-6,7-二甲基-2-(三氟甲基Vl,2,3,4-四氢化萘-l-基l氨基卜l界喹啉-2-酮将由相应的醛的混合物和5-氨基-lH-喹啉-2-酮制备的5-{[4-(3,4-二甲基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚己基]氨基)-lH-喹啉-2-酮和5-{[4-(3,4-二甲基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)亚戊基]氨基卜lH-喹啉-2-酮(543.5mg,1.18mmol)混合物溶于7ml二氯甲垸中，并在-40。C,将该溶液与11.8ml在二氯甲烷中的1M三溴化硼的溶液逐滴混合。在-4(TC搅拌三小时后，使该反应缓慢地达到室温。在室温下搅拌过夜后，将该批料倾入饱和碳酸氢钠溶液和冰的混合物(200ml)中。加入150ml乙酸乙酯，并剧烈搅拌该混合物。分离掉有机相，并用乙酸乙酯(150mL/次)再萃取水相两次。用100ml盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥并在旋转蒸发器上除去溶剂。重复进行层析法(Flashmaster，洗脱剂二氯甲垸/甲醇)禾卩随后HPLC(XBridgeC18，5p，洗脱剂水/乙腈)得到7.6mg(1.5%)的标题化合物。得到20mg(3.8%)在位置4差向异构的化合物(表征在实施例190中)(在每种情况下都为外消旋体)。'H-画R(300MHz，DMSO-d6):5=1.02(3H),1.82-2.14(9H),2.25(1H),2.95(1H),5.12(1H)，5.92(1H),6.05(1H),6.38(1H),6.45-6.61(3H),7.23(IH),8.12(H)，8.22(1H)，11.54(1H)。实施例189162实施例l卯5-川7a,2a,必)-2,5-二羟基-6,7-二甲基-4-乙基-2-(三氟甲基)-l,2,3，4-四氢化萘-l-基l氨基VlH-喹啉-2-酮由在实施例189中描述的反应得到20mg(3.8%)的标题化合物。'H-NMR(400MHz，DMSO-d6):5=0.82(3H)，1.52(1H)，1.69-1.91(2H)，1.95-2.10(6H),2.18(1H)，3.19(1H)，4.98(1H)，5.85(1H),6.05(1H),6.30-6.41(2H),6.48(1H),6.52(1H)，7.19(1H),8.04(1H)，8.12(1H),1.53(1H)。5-U"a,2cUcQ-2,5-二羟基-6,7-二甲基-4-乙基-2-(三氟甲基Vl，2,3,4-四氢化萘-l-基l氨基V8-氟-l/7-喹啉-2-酮将由相应的醛的混合物和5-氨基-8-氟-lH-喹啉-2-酮制备的5-{[4-(3，4-二甲基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚己基]氨基—8-氟-lH-喹啉-2-酮和5-{[4-(3，4-二甲基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)亚戊基]氨基p8-氟-lH-喹啉-2-酮(703.5mg，1.47mmol)混合物溶于8ml二氯甲烷中，并在-40。C,将该溶液与14.7ml在二氯甲烷中的1M三溴化硼的溶液逐滴混合。在-4(TC搅拌三小时后，使该反应缓慢地达到室温。在室温下搅拌过夜后，将该批料倾入饱和碳酸氢钠溶液和冰的混合物(250ml)中。加入200ml乙酸乙酯，并剧烈搅拌该混合物。分离掉有机相，并用乙酸乙酯(200mL/次)再萃取水相两次。用100ml盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥并在旋转蒸发器上除去溶剂。重复进行层析法(Flashmaster不同相，洗脱剂二氯甲垸/甲醇)和随后HPLC(XBridgeC18，5，洗脱剂水/乙腈)分离18.7mg(2.7%)的标题化合物。得到39.6mg(5.8%)的在位置4差向异构的化合物(表征在实施例193中)(在每种情况下都是外消旋体)。实施例191'H-NMR(300MHz,DMSO-d6):5=1.02(3H),1.80-2.18(9H),2.22(1H)，2.94(IH),5.08(1H),5.89(1H),5.92(1H),6.40-6.50(2H),6.53(1H),7.20(1H),8.13(1H),8.25(1H)，11.45(1H)。5-(「(/a.2a必V2,5-二羟基-6，7-二甲基-4-乙基-2-(三氟甲基)-U,3,4-四氢化萘-l-基l氨基卜8-氟-1//-喹啉-2-酮由在实施例191中描述的反应得到39.6mg(5.8%)的标题化合物。'H-NMR(300MHz，CD3OD):S=0.90(3H),1.68(1H)，1.80-2.00(2H),2.03-2.16(6H)，2.30(1H)，3.30(1H,所述信号实际上位于溶剂信号之下)，4.89(1H),6.32(1H),6.52(1H),6.61(1H)，7.18(1H),8.19(1H)。54「(/a.2a,^0-2,5-二羟基-6,7-二甲基-4-乙基-2-(三氟甲基)-l,2,3,4-四氢化萘-l-基l氨基}-2//-喹啉-1-酮将由相应的醛的混合物和5-氨基-2H-喹啉-l-酮制备的5-{[4-(3,4-二甲基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚己基]氨基)-2H-喹啉-l-酮和5-{[4-(3，4-二甲基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)亚戊基]氨基)-2H-喹啉-l-酮的混合物(1.08g，2.35mmol)溶于13ml二氯甲烷中，并在-4(TC，将该溶液与23.5ml在二氯甲烷中的1M三溴化硼的溶液逐滴混合。在-4(TC搅拌三小时后，使该反应缓慢地达到室温。在室温下搅拌过夜后，将该批料倾入饱和碳酸氢钠溶液和冰的混合物(350ml)中。用乙酸乙酯(250m1/次)萃取该混合物三次。用200ml盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥并在旋转蒸发器上除去溶剂。重复进行层析法(Flashmaster，不同相，洗脱剂二氯甲垸/甲醇)和随后HPLC(XBridgeC18,5p，洗脱剂水/乙腈)分离22.4mg(2.1%)的标题化合物。得到实施例192实施例19323.2mg(2.2%)的在位置4差向异构的化合物(表征在实施例195中)(在每种情况下都是外消旋体)。)H-NMR(300MHz,CD3OD):5=1.08(3H),1.82-2.18(9H),2.38(1H),3.02(1H)，5.00(1H),6.59(1H)，6.78(1H),7.07-7.14(2H)，7.36(1H),7.68(1H)。5-"(/a.2a.邻)-2,5-二羟基-6,7-二甲基-4-乙基-2-(三氟甲基)-l,2,3,4-四氢化萘-l-基l氨基}-2//-喹啉-1-酮由在实施例193中描述的反应得到23.2mg(2.2%)的标题化合物。'H-NMR(300MHz，CD3OD):5=0.98(3H),1.75(1H),1.89-2.19(8H)，2.37(1H)，3.38(1H，信号部分地位于溶剂信号之下)，5.01(1H)，6.68(1H)，6.85-6.95(2H),7.19(1H),7.39(1H)，7.69(1H)。5-〖f(5S,兄朋)-2-氯-8-乙基-l,6-二羟基-3-氟-2-6-f三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-5-基l氨基}喹啉-2(1//)-酮^3-意-4-嚴；伊賓基苯萄-2-发基-^三嚴伊萄己,在0°C，将在122ml二氯甲烷和13.8ml吡啶中的20g(122.7mmol)2,3-二氯苯熙〉与11.3ml(128mmol)丙酰氯逐滴混合。搅拌该混合物16小时，并加入100m12M盐酸。用二氯甲烷萃取该混合物，并用水洗涤该萃取物。经硫酸钠和干燥和真空除去溶剂，得到25.2g2,3-二氯苯基丙酸酯。将在12ml1,2-二氯苯中的25.2g(1]5.2mmol)2,3-二氯苯基丙酸酯滴加至在12ml1,2-二氯苯中的15.4g(115.2mmol)三氯化铝中，接着，在10(TC搅拌该混合物5小时。将其冷却，用二氯甲烷稀释，并小心地倾入2M盐实施例194实施例195165酸和冰的混合物中。分离各相，用二氯甲烷进行萃取，用水和饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，并经硫酸钠干燥。在硅胶上通过柱层析法(己烷/乙酸乙酯10-25%)纯化粗产物，得到22.1gl-(3，4-二氯-2-羟基苯基)丙-l-酮。将22.1g(101mmol)l-(3,4-二氯-2-羟基苯基)丙-l-酮溶于150ml丙酮中，并将该溶液与25.9g(187mmol)碳酸钾和11.4ml(183mmol)碘甲烷混合。回流煮沸该混合物16小时，然后除去大部分溶剂。将残余物倾入饱和氯化钠溶液中，并用乙醚萃取。经硫酸钠干燥该萃取物，在真空中除去溶剂后，得到23.2gl-(3,4-二氯-2-甲氧基苯基)丙-l-酮。将29g(444mmol)锌粉和0.69g(2.5mmol)氯化铅(II)悬浮在296mlTHF中，并在(TC下将该悬浮液与27.8ml(174mmol)二溴甲垸混合。再在室温下搅拌该混合物30分钟，并在O'C,将其与49ml(49mmol)在二氯甲烷中的1M氯化钛(IV)的溶液逐滴混合。除去冷却浴，在一小时后，再将该反应混合物冷却至0°C。滴加在65mlTHF中的11.5g(49mmol)l-(3,4-二氯-2-甲氧基苯基)丙-l-酮。在室温下，再进行搅拌1小时。用乙醚稀释反应混合物，并小心地倾入4M盐酸和冰的混合物中，温度不超过5°C。分离各相，用乙醚进行萃取，用水和饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，并经硫酸钠干燥和除去溶剂。在硅胶上通过柱层析法(己烷/乙酸乙酯0-30%)纯化粗产物，得到5.8g2,3-二氯-6-(l-亚甲基丙基)苯甲醚。'H-NMR(300MHz,CDC13);S=1.01(t,3H),2.47(q，2H),3.77(s，3H),7.00(d，1H),7,18(d,IH)，.在(TC，经30分钟，将5.8g(25mmol)2,3-二氯-6-(1-亚甲基丙基)苯甲醚，6.6ml(50mmol)三氟丙酮酸乙酯和12g分子筛与在32ml二氯甲烷中的652mg(0.75mmol)[Cu(R，R)-2,2-二(4，5-二氢-4-叔-丁基噁唑啉-2-基)丙烷)(H20)2]((SbF6)2逐滴混合。在10°C，搅拌该反应混合物16小时，并在硅胶上通过柱层析法(己烷/乙酸乙酯]0-20%)纯化。得到7.23g作为E/Z混合物的乙基(R)-4-(3,4-二氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氣甲基)-己-4-烯酯，对映异构体过量大于80%。在氩气下，将383mg(0.37mmol)(S)-(S)-(3,5-Me-4-MeOPh)2PPhFc-CH(CH3)-P(3,5-CF3Ph)2禾卩130mg(0.35mmol)[Rh(nbd)2]BF4溶于25ml脱气的2,2,2-三氟乙醇中，并搅拌该溶液10分钟。将如此制备的催化剂溶液和在115ml脱气的2,2，2-三氟乙醇中的3.5g(26mmol)(2R，4E/Z)-4-(3,4-二氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)-己-4-烯酸乙酯的溶液转移到钢高压灭菌器中，并暴露于在80。C的80bar氢压力下20小时。冷却后，浓縮该反应混合物，并在硅胶上通过柱层析法(己垸/乙酸乙酯10-30%)纯化。得到3.0g4-(3,4-二氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)-己酸乙酯。将在26ml乙醚中的1.0g(2.5mmol)4-(3,4-二氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己酸乙酯冷却至-2(TC，并经IO分钟，分批加入固体形式的188mg(5.0mmd)氢化铝锂。在其加热至-5'C期间，搅拌该反应混合物一小时，加入2ml乙酸乙酯，并将该混合物倾入饱和氯化铵溶液和冰中。分离各相，并用乙醚反复进行萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤该萃取物，经硫酸钠干燥和真空除去溶剂，在硅胶上的柱层析法(己垸/乙酸乙酯0-30%)后，得到3701^(2尺^/)-4-(3，4-二氯-2-166甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己醛。'H-NMR(300MHz,CDC13);S=0.80(t，3H)，1.55-1.73(m，2H)，2.32(dd，1H),2.52(dd,1H)，3.07(m,lH),3.91(s，3H)，7.00(d,1H)，7.14(d,1H),9.04(s，1H)。在与(Z/U/)-4-(3/4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己醛的混合物中。将300mg(0.88mmol)(2凡4i)-4-(3-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己醛和140mg(0.88mmol)5-氨基喹啉-2(lH)-酮溶于19ml甲苯中，并将该溶液与0.55ml(1.75mmol)叔丁氧化钛和0.1ml乙酸混合。在100'C加热该反应混合物2小时，冷却，倾入水中并剧烈搅拌。通过硅藻土过滤该悬浮液，用乙酸乙酯充分洗涤滤床。分离滤液相，并再次用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠溶液洗漆萃取物，并经硫酸钠干燥和真空除去溶剂，得到539mg作为粗产物的(5-{[(211，411)-4-(3-氯-4-氣-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚己基]氨基)喹啉-2(lH)-酮。将该粗制亚胺溶于44mlCH2C1^]，并将该溶液冷却至-30'C。经15分钟，缓慢地滴加8.9ml(8.9mmol)在二氯甲烷中的IMBBr3溶液，并经22小时，加热该混合物至室温。将反应溶液倾入饱和NaHC03溶液和冰的混合物中。将其用乙酸乙酯反复萃取，用饱和NaCl溶液洗涤该萃取物，并经Na2S04干燥。在硅胶上通过柱层析法(己垸/乙酸乙酯0-100%)纯化，得到D4mg标题化合物。'H-NMR(300MHz，CD3OD);S=0.92(t，3H),1.70(ddq,1H)，1.19(ddq,1H),1.99(dd,1H),2.36(dd，1H),3.32(m,1H),4.97(s,1H)，6.44(d，1H),6.50(d,1H),6.63(d,1H),6.68(d，1H),7.33(t,1H),8.18(d,1H)。5-(r(5S.6兄S/V3-氯-8-乙基-l,6-二羟基-2-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-5-基l氨基K7-氟喹啉-2(lH)-酮作为实施例195的另外的产物分离。'H-画R(300MHz,CD3OD);S=0.91(t，3H),1.68(ddq，1H),1.95(d，1H),1.96(m,1H),2.35(dd,1H),3.24(m,1H),4.97(d,1H)，6.10(d,1H),6.25(d，1H),6.39(d,1H),6.43(d,1H)，6.67(s,1H)，6.70(s,1H),8.14(d，1H)。实施例196化萘-1.6-二醇作为实施例197的另外的产物分离。'H-NMR(300MHz,CD3OD);5=0.93(t,3H)，1.72(ddq，1H)，2.00(dd，1H),2.01(m，1H)，2.40(dd,1H)，3.36(m,1H),5.14(s,1H),6.60(d,1H),6.74(d,1H),6.75(d,1H),7.11(d,1H)，9.49(s,1H)。实施例197四氢化萘-l,6-二醇如与实施例195相同的方法，将300mg(0.93mmol)(2凡W)-4-(3，4-二氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己醛、183mg(1.03mmol)5-氨基-7-氟-2-甲基喹唑啉和0.58ml(1.86mmol)叔丁氧化钛反应，得到5-{[(2/，^)-4-(4-氣-2-甲氧基-3-甲基苯基)-1-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)亚氨基]-2-(三氟甲基)己-2-醇。如与实施例130相同的方法，在-3(TC，用7.6ml(7.6mmol)1M三溴化硼溶液环化460mg粗制亚胺，得到期望的产物。在硅胶上的柱层析法(己垸/乙酸乙酯0-65%)得到135mg期望的产物。'H-NMR(300MHz,CD3OD);5=0.94(t，3H)，1.71(ddq，1H),1.99(dd，1H)，2.00(m，1H),2.41(dd，1H),3.32(m，1H),5.15(s，H),6.64(d，1H),6.79(d，1H)，6.89(s，1H)，9.50(s1H)。实施例198实施例199(5S.6/,S/V3-氯-8-乙基-5-R7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基1-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-1,6-二醇作为实施例197的另外的产物分离。'H-NMR(300MHz,CD3OD);5=0.92(t,3H)，1.69(ddq,1H),1.97(dd，1H),1.99(m，1H),2.38(dd，1H)，3.25(m,1H),5.13(s,1H),6.61(d，1H),6.69(s,1H)，6.71(s,1H)，6.78(d，1H),9.50(s,1H)。权利要求1.通式(Ia)的立体异构体以及通式Ia的立体异构体与生理学耐受的阴离子的盐其中R1和R2彼此独立地为氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C1-C10)烷基、任选取代的(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C5)全氟烷基、氰基、硝基，或者R1和R2共同为选自下述的基团-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1、-N(C1-C3烷基)-(CH2)n+1、-NH-N＝CH-，n为＝1或2，且末端氧原子和/或碳原子和/或氮原子与直接相邻的环碳原子连接，或NR8R9，R8和R9彼此独立地能为氢、C1-C5烷基或(CO)-C1-C5烷基，R3为氢原子、羟基、卤素原子、氰基、任选取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C5)全氟烷基，R4为任选地被1-3个羟基、卤素原子、1-3个(C1-C5)烷氧基取代的C1-C10烷基，或者为任选取代的(C3-C7)环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、单环或双环杂芳基，所述单环或双环杂芳基任选地被一个或多个选自下述的基团彼此独立地取代(C1-C5)烷基(其可任选地被1-3个羟基或1-3个COOR13基团取代)、(C1-C5)烷氧基、卤素原子、羟基、NR8R9基团、环外亚甲基和氧，且所述单环或双环杂芳基任选地包含1-4个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基，对于该杂芳基，其有可能经由任何期望的位置连接至四氢化萘系统的胺，且对于该杂芳基，其有可能任选地在一个或多个位置被氢化，R5为(C1-C10)烷基或任选地部分或完全氟化的(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C8)烷基(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基(C3-C7)环烷基、杂环基、(C1-C8)烷基杂环基、(C2-C8)烯基杂环基、芳基、(C1-C8)烷基芳基、(C2-C8)烯基芳基、(C2-C8)炔基芳基，单环或双环杂芳基，其任选地被下述基团取代1-2个酮基、1-2个(C1-C5)烷基、1-2个(C1-C5)烷氧基、1-3个卤素原子、1-2个环外亚甲基，且其包含1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子，(C1-C8)烷基杂芳基或(C2-C8)烯基杂芳基、(C2-C8)炔基杂芳基，对于这些基团，其有可能经由任何期望的位置连接至所述四氢化萘系统，且对于这些基团，其有可能任选地在一个或多个位置被氢化，R6为甲基、乙基、丙基、异丙基或乙烯基，但不包括6-氟-1-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-4-乙基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢化萘-2，5-二醇。2.根据权利要求1的立体异构体，其特征在于l-氨基-(l,2,3,4)-四氢化萘-2-醇母体结构具有(lS,2R,4R)或(1S,2R,4S)构型。3.根据权利耍求1或2的立体异构体，其特征在于在所述四氢化萘系统的芳环上它们载有如111和112的取代基所述R1和R2彼此独立地选自下述基团CrCs垸基、d-Cs垸氧基、COOR13、NR8R9、C,-C5全氟垸基、卤素、羟基、氰基、硝基，且其独立地载有如W取代基，所述113取代基选自下述基团氢原子、羟基、卤素原子、氰基、任选取代的(C,-C3)烷基、(C!-C3)烷氧基、(C,-C3)烷硫基、(d-Q)全氟垸基。4.根据权利要求1-3之一的立体异构体，其特征在于R"为杂环基，所述杂环基又被下述基团取代羟基、卤素原子尤其是氟和氯、(C,-C5)烷基(其自身可任选地被下述基团取代羟基、(d-C5)垸氧基或COOR's基团，R^为氢或(d-C5)烷基)尤其是甲基、(C2-Cs)烯基、完全或部分氟化的(d-C5)垸基尤其是CF3、CFH2或C2F5、(d-C5)烷氧基尤其是甲氧基和乙氧基、NRS]^基团尤其是NH2、N(CH3)2或NH(CH3)、氰基以及用所述杂芳基的环碳原子形成的酮基，以及与任选存在的环氮原子形成N-氧化物的氧。5.根据权利要求l-4之一的立体异构体，其特征在于W为杂环基，所述杂环基又被下述基团取代一次或多次氟、氯、OH、CH3、CF3、CFH2或C2F5、OCH3、OC2H5、NH2、N(CH3)2和NH(CH3)、氰基、酮基、氧。6.根据权利要求l-5之一的立体异构体，其特征在于RS为(d-C3)烷基或任选地部分或完全氟化的(d-C3)垸基。7.根据权利要求1-6之一的立体异构体，受的阴离子的盐的形式存在，特别以盐酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、存在。其特征在于式Ia的化合物以与生理学耐硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐或琥珀酸盐的形式8.根据权利要求1-7的立体异构体，其特征在于I)基团R1、112和113彼此独立地选自-OH、d-C4烷氧基、卤素、H,II)基团114选自喹啉、喹唑啉或酞嗪基，其被甲基或乙基取代零次至上至两次，还被氟取代零次至上至两次，III)基团RS为任选地部分或完全氟化的d-C3烷基且IV)基团R6选自-CH3、-CH2-CH3、-(CH2)2-CH3、-01(013)2或-(:11=(:112。9.根据权利要求l-8之一的立体异构体，其特征在于I)基团R1、W和R彼此独立地选自-OH、0-CH3、Cl、F、H，II)基团114选自2-甲基喹啉-5-基、2-甲基喹唑啉-5-基、2-乙基喹唑啉-5-基、7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基、8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基、7,8-二氣-2-甲基喹唑啉-5-基、喹啉-2(lH)-酮-5-基、8-氟喹啉-2(lH)-酮-5-基、异色烯-l-酮-5-基、2-甲基酞嗪-l-酮-5-基、异喹啉-2(lH)-酮-5-基，III)基团R5为-CF3，且IV)基团R6选自-CH3、-CH2-CH3、-(CH2)2-CH3或-CH-CH2。10.根据权利要求l-9之一的立体异构体，其特征在于所述对映异构化合物以1-氨基-l,2,3,4-四氡化萘-2-醇母体结构的la，2a,4p构型存在。11.根据权利要求l-10之一的立体异构体，特别是C5a,6a,邵)-2-氟-8-甲基-5-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-l,6-二醇(+)-(5，6《雄)-2-氣-5-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-8-甲基-6-(三氟甲基)-5，6,7，8-四氢化萘-l，6-二醇(-)-(5a,6a,雄)-2-氟-5-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-8-甲基-6-(三氣甲基)-5，6,7，8-四氢化萘-l，6-二醇0，^，雄)-2-氟-5-[(8-氣-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-8-甲基-6-(三氟甲基)-5,6，7，8-四氢化萘-1，6-二醇(J-a,6a，^)-5-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-2-氟-8-甲基-6-(三氟甲基)-5,6，7,8-四氢化萘-l，6-二醇C5a,6a，柳-2-氟-8-甲基-5-[2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-1,6-二醇5-{[(&,^,柳-1,6-二羟基-2-氟-8-甲基-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-5-基]氨基}喹啉-2(1//)-酮8-氟-5-{[(/力,^)-6-氟-2-羟基-5-甲氧基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1,2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基〉喹啉-2(lH)-酮(+)-5-{[(^^,^)-6-氟-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基]氨基}-8-氟喹啉-2(lH)-酮(-)-5-{[(/01,扭^)-6-氟-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基]氨基}-8-氟喹啉-2(lH)-酮5-U(/a，2a,^)-6-氟-2，5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-l，2,3,4-四氢化萘-l-基]氨基)-2-甲基酞嗪-l-酮(5cc,6a,Sa)-2-氟-8-甲基-5-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5,6，7，8-四氢化萘-l，6-二醇05"，6",<^)-2-氟-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-8-甲基-6-(三氟甲基)-5,6，7,8-四氢化萘-1，6-二醇(5a,6a,Sa)-2-氟-5-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-8-甲基-6-(三氟甲基)-5，6,7，8-四氢化萘-l，6-二醇(5a,^,&)-5-[(7,8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-2-氟-8-甲基-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-l,6-二醇(5a,6a,柳-3-氯-2-氟-8-甲基-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5,6，7，8-四氢化萘-1，6-二醇(5,60(,柳-3-氯-2-氟-5-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]--甲氧基-8-甲基-6-(三氟甲基)-5,6,7，8-四氢化萘-6-醇C5a,6ct，柳-3-氯-2-氟-5-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-8-甲基-6-(三氟甲基)-5,6，7，8-四氢化萘-l，6-二醇(5a,6a,柳-3-氯-2-氟-5-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-1-甲氧基-8-甲基-6-(三氟甲基)-(5,6，7,8-四氢化萘-6-醇C5a,6a，邻)-3-氯-2-氟-5-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-8-甲基-6-(三氟甲基)-5,6,7，8-四氢化萘-l,6-二醇(501，601，8(3)-3-氯-5-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-2-氟-8-甲基-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-l,6-二醇(5^601，8|3)-3-氯-2-氣-8-甲基-5-[2-甲基喹啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5,6,7，8-四氢化萘-1,6-二醇(+)-5-U(/ct,2a，雄)-7-氯-2,5-二羟基-6-氟-4-甲基-2-(三氟甲基)-l,2，3,4-四氢化萘-卜基]-氨基}喹啉-2(1//)-酮(-)-5-{[(M2a,雄)-7-氯-2，5-二羟基-6-氟-4-甲基-2-(三氟甲基)-l,2，3，4-四氢化萘-1-基]-氨基喹啉-2(1//)-酮(5-([(/cc，2cc,^)-7-氯-2,5-二羟基-6-氟-4-甲基-2-(三氣甲基)-l,2，3，4-四氢化萘-I-基]-氨基"8-氟喹啉-2(1//)-酮(5ct,6a，Sc0-3-氯-2-氟-8-甲基-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5,6，7,8-四氢化萘-l，6-二醇(5a,6a，Sct)-8-甲基-5+2-甲基喹啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5,6，7，8-四氢化萘-l,6-二醇(5ct.(5a，邵)-8-甲基-5-[-2-甲基喹啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢化萘-,6-二醇(5a，6ct,邵)-8-甲基-5-[-2-甲基喹啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5,6，7,8-四氢化萘-,6-二醇(5a，6a,邵)-8-甲基-5-[-2-甲基喹啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-l,6-二醇(5ct，6ct,邵)-8-乙基-5-[2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5,6，7,8-四氢化萘-1，6-二醇(+)-(56(,^雄)-8-乙基-2-氟-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5,6，7,8-四氢化萘-1，6-二醇(-)-(501,^朋)-8-乙基-2-氟-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5，6，7,8-四氢化萘-1,6-二醇(犯6&朋>8-乙基-2-氟-5-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-l，6-二醇(5/，私S5)-8-乙基-2-氟-5-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5，6,7，8-四氢化萘-l，6-二醇(+)-(Ja，6a,S釣-8-乙基-2-氟-5-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5，6，7,8-四氢化萘-l,6-二醇(-)-(5a，6a,雄)-8-乙基-2-氟-5-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5,6，7,8-四氢化萘-l，6-二醇C5a，6a，邵)-5-[(7,8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-8-乙基-2-氟-6-(三氟甲基)-5，6,7,8-四氢化萘-l,6-二醇(5-([(/cUa，^)-4-乙基-6-氟-2，5-二羟基-2-(三氟甲基)-l,2，3，4-四氢化萘-l-基]氨基)喹啉-2(1//)-酮5-{[(^扭雄)-4-乙基-6-氟-2-羟基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-8-氟喹啉-2(1//)-酮(+)-5-{[(/，20(,^)-4-乙基-6-氣-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-1，2,3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-8-氟喹啉-2(1//)-酮(-)-5-{[(/仏2(^々)-4-乙基-6-氟-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-1,2，3,4-四氢化萘-1-基]氨基}-8-氟喹啉-2(l/7)-酮5-{[(/釣-4-乙基-6-氟-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-1,2,3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-2-甲基酞嗉-l-酮5-([(M2ct，^)-4-乙基-6-氟-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-l,2，3,4-四氢化萘-l-基]氨基)异喹啉-(2H)-酮5-{[(/6(，扭^)-4-乙基-6-氟-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基]氨基}异色烯-1-酮(^,^,<§60-8-乙基-2-氟-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5，6，7,8-四氢化萘-1,6-二醇C5a,6a,ScO-8-乙基-2-氣-5-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-l,6-二醇(5a,6a,Sa)-8-乙基-2-氣-5-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5,6，7,8-四氢化萘-l,6-二醇(5a,6a,Sa)-5-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-8-乙基-2-氟-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-l,6-二醇5-{[(/0(，2《勿)-4-乙基-6-氟-2，5-二羟基-2-(三氟甲基)-1，2,3,4-四氢化萘-1-基]氨基}喹啉-2(1/f)-酮(+)-5-U(/cUa,勿)-4-乙基-6-氟-2，5-二羟基-2-(三氟甲基)-l，2，3,4-四氢化萘-l-基]氨基H-氟喹啉-2(lH)-酮(-)-5-U(/a,2ctX4-乙基-6-氟-2，5-二羟基-2-(三氟甲基)-l,2，3,4-四氢化萘-l-基]氨基卜8-氟喹啉-2(lH)-酮5-([(7a,2a,勿)-4-乙基-6-氟-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-I，2，3,4-四氢化萘-l-基]氨基)-2-甲基酞嗪-l-酮5-{[("^,勿)-4-乙基-6-氟-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基]氨基}异喹啉-(2H)-酮5-{[(/0^《勿)-4-乙基-6-氟-2，5-二羟基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基]氨基}异色烯-1-酮(^,<^,<5/)-5-[(2-乙基喹唑啉-5-基)氨基]-2-氟-8-丙基-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-1，6-二醇(5^^,5)-5-[(2-乙基喹唑啉-5-基)氨基]-2-氟-8-丙基-6-(三氟甲基)-5，6,7，8-四氢化萘-1，6-二醇(55,6/，朋)-8-乙基-2,3-二氣-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5，6，7,8-四氢化萘-1，6-二醇(+)-(,^)-8-乙基-2,3-二氟-5-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5，6,7，8-四氢化萘-l，6-二醇(-)-(5a,6a,8p)-8-乙基-2,3-二氟-5-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5,6,7，8-四氢化萘-l，6-二醇C5S，6尺朋)-8-乙基-2,3-二氟-5-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5，6，7,8-四氢化萘-l,6-二醇(認6尺M)-8-乙基-2,3-二氟-5-[(7,8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5,6，7,8-四氢化萘-l，6-二醇(+)-5-([(/a,2a,4釣-4-乙基-6，7-二氟-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-l，2,3，4-四氢化萘-l-基]氨基〉喹啉-2(1//)-酮(-)-5-UO,2a,^)-4-乙基-6,7-二氟-2，5-二羟基-2-(三氟甲基)-l,2，3，4-四氢化萘-l-基]氨基〉喹啉-2(1//)-酮(501,601,8卩)-8-乙基-2,3-二氟-5-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5，6,7,8-四氢化萘-1，6-二醇5-([(M2"灼-4-乙基-6,7-二氟-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-l,2，3,4-四氢化萘-l-基]氨基)酞嗪-l-酮3-氯-8-乙基-2-氟-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5,6，7,8-四氢化萘-1,6-二醇3-氯-8-乙基-2-氟-5-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-1,6-二醇5-{[-7-氯-4-乙基-6-氟-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-1,2,3，4-四氢化萘-1-基]氨基}喹啉-2(111)-酮5-{[_7_氯_4-乙基-6-氟-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基]氨基}异色烯-1-酮(5(1，601,邓)-2-氟-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-8-丙-1-基-6-(三氟甲基)-5,6，7，8-四氢化萘-1,6-二醇0,60(,爛-2-氟-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-8-丙-1-基-6-(三氟甲基)-5,6,7，8-四氢化萘-1,6-二醇(501，601,8^2-氟-5-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-8-丙-1-基-6-(三氟甲基)-5，6,7,8-四氢化萘-l，6-二醇(5a,6a,8a)-氟-5-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-8-丙-l-基-6-(三氟甲基)-5,6，7，8-四氢化萘-l,6-二醇2-氟-5-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-8-(丙-2-基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-l,6-二醇2-氟-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-8-丙-2-基-6-(三氣甲基)-5,6,7，8-四氢化萘-I，6-二醇4-乙烯基-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)-l,2，3,4-四氢化萘-2-醇5-U4-乙烯基-2-羟基-2-氟-2-(三氟甲基H，2，3,4-四氢化萘-l-基]氨基)喹啉-2(lH)-酮5-([4-乙基-2-羟基-2-氣-2-(三鉱甲基)-l,2,3，4-四氢化萘-l-基]-氨基)喹啉-2(lH)-酮3-氯-8-乙基-5-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5，6,7，8-四氢化萘-2，6-二醇5-{[7-氯-2,6-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-卜基]氨基}喹啉-2(H)-酮5-{[2，5-二羟基-7-氣-4-甲基-2-(三氟甲基)-1,2，3，4-四氢化萘-卜基]氨基}喹啉-2(///)-酮5-{[2，5-二羟基-7-氣-4-甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基}异喹啉-1(2^)-酮5-{[2,5-二羟基-7-氟-4-甲基-2-(三氟甲基)-1，2,3,4-四氢化萘-1-基]-氨基}异色烯-1-酮5-{[4-乙基-7-氟-2，5-二羟基-2-(三氟甲基)-1，2,3，4-四氢化萘-1-基]氨基}喹啉-2(/^)-酮5-{[4-乙基-7-氟-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-1,2,3，4-四氢化萘-1-基]氨基}异喹啉-1(2//)-酮5-{[4-乙基-7-氟-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-1,2，3,4-四氢化萘-1-基]氨基}异色烯-1-酮5-([(/a，扭^)-4-乙基-6，7-二氟-2，5-二羟基-2-(三氟甲基)-l,2，3,4-四氢化萘-l-基]氨基〉喹啉-2(l印-酮5-([(M,2a，^)-4-乙基-6,7-二氟-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-l，2，3,4-四氢化萘-l-基]氨基〉异喹啉-l(2/^)-酮5-{[(/尺25^/)-6-氯-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-1//-喹啉-2-酮和5-U(/S2尺^S)-6-氯-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-l，2,3,4-四氢化萘-l-基]氨基}-1//-喹啉-2-酮5-([(M,Z^5V6-氯-2，5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-l，2，3,4-四氢化萘-l-基]氨基卜lH-喹啉-2-酮5-{[(/&2尺^)-6-氯-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1，2,3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-1//-喹淋-2-酮5-{[(/尺251，^)-6-氯-2，5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基]氨基}-8-氟-1//-喹啉-2-酮5-{[(/5,2尺^)-6-氯-2，5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1,2,3，4-四氢化萘-卜基]氨基}-8-氟-1//-喹啉-2-酮5-{[(7尺2^5)-6-氯-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1，2,3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-8-氟-1//-喹啉-2-酮5-{[(/5^尺#)-6-氯-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1,2，3,4-四氢化萘-1-基]氨基}-8-氟-1//-喹啉-2-酮5-([(M,2SWi)-6-氯-2，5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基H,2,3，4-四氢化萘-l-基]氨基H^-喹啉-l-酮5-{[(^2/，^)-6-氯-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1，2,3,4-四氢化萘-1-基]氨基}-2//-喹啉-l-酮95-U(/尺A45)-6-氯-2，5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-l,2,3,4-四氢化萘-l-基]氨基卜2H-喹啉-l-酮5-{[(^2,^)-6-氯-2，5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-l,2,3,4-四氢化萘-1-基]氨基)-2H-喹啉-l-酮5-U(/尺2SW/0-6-氯-2，5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-l,2，3,4-四氢化萘-l-基]氨基)-异色烯-l-酮5-{[(/5^凡45)-6-氯-2，5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1，2,3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-异色烯-l-酮5-{[(/尺2^5>6-氯-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基]氨基}-异色烯-l-酮和5-([(/S,2/Ui)-6-氯-2，5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-l，2，3,4-四氢化萘-l-基]氨基！-异色烯-l-酮4-([(/凡2S，4i)-6-氯-2，5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基H,2,3,4-四氢化萘-l-基]氨基卜l，3-二氢H引哚-2-酮4-{[(/&2^5>6-氯-2，5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1，2,3,4-四氢化萘-1-基]氨基}-1，3-二氢n引哚-2-酮4-{[(/尺2,必>6-氯-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-1，3-二氢吲哚-2-酮4-{[(^^#)-6-氯-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1,2,3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-1，3-二氢吲哚-2-酮5-{[(^,2,^)-6-氯-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-1，2,3,4-四氢化萘-1-基]氨基}-1//-喹啉-2-酮5-U(/7US，^)-6-氯-2，5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-l,2，3,4-四氢化萘-l-基]氨基VlH-喹財木-2-酮5-{[(^2/,^)-氯-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-1,2，3,4-四氢化萘-1-基]氨基}-111-喹啉-2-酮5-U(7a，2c^,6-氯-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-l,2,3,4-四氢化萘-l-基]氨基卜lH-喹啉陽2-酮5-{[(/尺2$;^)-6-氯-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-8-氟-1H-喹啉-2-酮和5-{[(^2&45>6-氯-2，5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-1，2,3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-8-氟-1H-喹啉-2-酮5-([(7尺2SWS")-6-氯-4-乙基-2，5-二羟基-2-(三氟甲基)-l,2,3，4-四氢化萘-l-基]氨基卜8-氟-1H-喹啉-2-酮5-{[(/5,^,^)-6-氯-4-乙基-2，5-二羟基-2-(三氟甲基)-1，2，3,4-四氢化萘-1-基]氨基}-8-氟-1H-喹啉-2-酮5-{[(/尺^^)-6-氯-2，5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基]氨基}-2//-喹啉-l-酮5-{[(/5",2尺^>6-氯-2，5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基]氨基}-2//-喹啉-l-酮5-{[(/尺25，^)-6-氯-4-乙基-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-1,2,3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-2//-喹啉-l-酮5-{[(^2尺^)-6-氯-4-乙基-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-1,2,3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-2//-喹啉-l-酮5-{W>6-氯-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基]氨基}异色烯-l-酮5-{[(^2凡45)-6-氯-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-1,2，3,4-四氢化萘-1-基]氨基}异色烯-1-酮5-{[(/尺2&45>6-氯-4-乙基-2，5-二羟基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基]氨基}异色烯-1-酮5-{[<75,2尺^)-6-氯-4-乙基-2，5-二羟基-4-2-(三氟甲基)-l,2，3,4-四氢化萘-l-基]氨基}异色烯-l-酮4-([(M，2S",^)-6-氯-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-l,2,3，4-四氢化萘-l-基]氨基)-l,3-二氢吲哚-2-酮4-{[(75，2尺必>6-氯-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-1,2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-1，3-二氢吲哚-2-酮4-([(/尺2S,^)-6-氯-2，5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-l,2，3,4-四氢化萘-l-基]氨基)-l，3-二氢B引哚-2-酮和4-{[(/5，27,^)-6-氯-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-1，3-二氢吲哚-2-酮5-{[(/尺25，^)-6-氯-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-1，2，3,4-四氢化萘--基]氨基}-7-氟-1//-喹啉-2-酮5-//(75,2尺必>6-氯-2，5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-1,2,3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-7-氟-1H-喹啉-2-酮(7尺2^》-5-{[6-氯-4-乙基-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基]氨基}-7-氟-1//-喹啉-2-酮5-{[("2尺^)-6-氯-4-乙基-2，5-二羟基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-7-氟-1H-喹啉-2-酮5-{[(7尺25,^)-6-氯-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3,4-四氢化萘-1-基]氨基}-7-氟-1//-喹啉-2-酮和5-//(75，2尺必>6-氯-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基]氨基}-7-氟-1//-喹啉-2-酮5-//(7/US必>6-氯-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1,2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-7-氟-1H-喹啉-2-酮和5-{[(/5，2尺#)-6-氯-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1,2，3，4-四氢化萘-1-基]氮基}-7-氟-1//-喹啉-2-酮C5a,6a,Sa)-2-氯-8-乙基-5-[(吲唑-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-l,6-二醇(5a,6a,S灼-2-氯-8-乙基-5-[(吲唑-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-l,6-二醇6-([(/(Ua，4c()-6-氯-2，5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-l,2，3,4-四氢化萘-l-基]氨基卜4-甲基苯并[d][l,2]噁嗪-l-酮6-([(/a，2ct,柳-6-氯-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-l,2，3，4-四氢化萘-l-基]氨基卜4-甲基苯并[d][l,2]噁嗉-l-酮5-([(/ct，2ct,^)-7-异丙基-2，5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-l,2,3,4-四氢化萘-l-基]氨基卜1//-喹啉-2-酮5-([(/ct,2a，柳-7-异丙基-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-l,2，3，4-四氢化萘-l-基]氨基卜1//-喹啉-2-酮(5"^，雄)-8-乙基-3-异丙基-5-[2-甲基喹唑啉-5-基氨基]-6-(三氣甲基)-5，6，7，8-四氢化萘-1,6-二醇5-{[(^,26(，柳-7-异丙基-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-1,2,3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-2//-喹啉-1-酮4-([(/a,2cc,^)-7-异丙基-2，5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-l,2,3,4-四氢化萘-l-基]氨基卜1,3-二氢吲哚-2-酮5-([(/a,2a,柳-7-异丙基-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-l,2，3，4-四氢化萘-l-基]氨基〉异色烯-l-酮5-{[(/0[，^，柳-7-异丙基-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-1,2，3,4-四氢化萘-1-基]氨基}-8-氣-1//-喹啉-2-酮5-{[(^,扭柳-7-异丙基-2，5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-1,2,3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-8-氣-1//-喹啉-2-酮5-{[(/,2cc,勿)-7-氯-2，5-二羟基-4-乙基-6-甲基-2-(三氟甲基)-1，2,3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-1//-喹啉-2-酮5-U(/ct,2cc,柳-7-氯-2，5-二羟基-4-乙基-6-甲基-2-(三氟甲基)-l，2，3，4-四氢化萘-l-基]氨基}-1//-喹啉-2-酮5-([(M2Ma)-7-氯-2,5-二羟基-6-甲基-4-乙基-2-(三氟甲基)-l,2，3，4-四氢化萘-l-基〗氨基}-2//-喹啉-1-酮5-([(M,2S,^)-7-氯-2,5-二羟基-6-甲基-4-乙基-2-(三氟甲基)-l，2，3，4-四氢化萘-l-基]氨基}-2//-喹啉-1-酮和5-{2尺W)-7-氯-2，5-二羟基-6-甲基-4-乙基-2-(三氟甲基)-1，2,3,4-四氢化萘-1-基]氨基}-2//-喹啉-1-酮5-([(/a,2a,^0-7-氯-2,5-二羟基-6-甲基-4-乙基-2-(三氟甲基)-l,2，3,4-四氢化萘-l-基]氨基》异色烯-l-酮4-{[(/a，2a,柳-7-氯-2,5-二羟基-6-甲基-4-乙基-2-(三氟甲基)-1,2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基H，3-二氢吲哚-2-酮5-([(/(Ucc，柳-7-氯-2,5-二羟基-4-乙基-6-甲基-2-(三氟甲基)-l,2，3,4-四氢化萘-l-基]氨基}-8-氟-1//-喹啉-2-酮5-^7尺2S,必)-7-氯-2,5-二羟基-4-乙基-6-甲基-2-(三氟甲基)-l,2,3，4-四氢化萘-l-基]氨基}-8-氟-1//-喹啉-2-酮和5-{[(/&2尺^)-7-氯-2，5-二羟基-4-乙基-6-甲基-2-(三氟甲基)-1，2,3,4-四氢化萘-1-基]氨基}-8-氟-1//-喹啉-2-酮(5a,6a，雄)-3-氯-8-乙基-2-甲基-5-[2-甲基喹唑啉-5-基氨基]-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢化萘-l,6-二醇5-{[(//US,^)-7-氯-2,5-二羟基-4-乙基-6-甲基-2-(三氟甲基)-l,2,3,4-四氢化萘-l-基]氨基}-7-氟-1//-喹啉-2-酮和5-"(7S，ZR,必)-7-氯-2,5-二羟基-4-乙基-6-甲基-2-(三氟甲基)-1,2，3,4-四氢化萘-1-基]氨基}-7-氟-1//-喹啉-2-酮5-([(/ct，2ct,^)-7-氯-2，5-二羟基-4-乙基-6-甲基-2-(三氟甲基)-l,2,3,4-四氢化萘-l-基]氨基}-7-氟-1//-喹啉-2-酮5-"(7尺2S1,氯-2，5-二羟基-4-乙基-6-甲基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基]氨基卜7-氟-lH-喹啉-2-酮和5-([(^ZR,W)-7-氯-2,5-二羟基-4-乙基-6-甲基-2-(三氟甲基)-l,2，3,4-四氢化萘-l-基]氨基}-7-氟-1//-喹啉-2-酮5-{[(/,2,勿)-4-乙基-2,5-二羟基-6-甲基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基]氨基}-2//-喹啉-I-酮5-{[4-乙基-2，5-二羟基-6-甲基-2-(三氟甲基)-1，2,3,4-四氢化萘-1-基]氨基}异色烯-1-酮(53，611，811)-8-乙基-2,3-二氟-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-1,6-二醇5-([(lS,2R,4R)-4-乙基-7-氟-2，5-二羟基-6-甲基-2-(三氟甲基)-l,2,3,4-四氢化萘-l-基]氨基)喹啉-2(lH)-酮5-{[(lS,2R,4R)-4-乙基-7-氣-2,5-二羟基-6-甲基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基]氨基卜7-氟喹啉-2(lH)-酮5-{[(1S，2R,4R)-4-乙基-7-氟-2,5-二羟基-6-甲基-2-(三氟甲基)-1,2,3，4-四氢化萘-1-基]氨基〉-8-氟喹啉-2(lH)-酮5-([(lS,2R，4R)-4-乙基-7-氟-2,5-二羟基-6-甲基-2-(三氟甲基)-l，2，3,4-四氢化萘-卜基]氨基)异喹啉-l(2H)-酮(5S,6R,8R)-8-乙基-3-氟-5-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-2-甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢化萘-l,6-二醇(53,611,811)-8-乙基-3-氟-5-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-2-甲基-6-(三氟甲基)-5,6,7，8-四氢化萘-l，6-二醇5-U(lS，2R,4S)-4,6-二乙基-7-氟-2，5-二羟基-2-(三氣甲基)-，2，3，4-四氢化萘-l-基]氨基)喹啉-2(lH)-酮5-U(lS，2R，4R)-4，6-二乙基-7-氟-2，5-二羟基-2-(三氣甲基)-l,2,3，4-四氢化萘-l-基]氨基)喹啉-2(lH)-酮5-{[(18，21^,45)-4,6-二乙基-7-氟-2，5-二羟基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基]氨基}-7-氟喹啉-2(lH)-酮5-{[(13，211，411)-4，6-二乙基-7-氟-2，5-二羟基-2-(三氟甲基)-1，2,3,4-四氢化萘-1-基]氨基}-7-氟喹啉-2(lH)-酮5-([(lR，2S,4R)-4，6-二乙基-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-l,2,3，4-四氢化萘小基]氨基、厂lH-喹啉-2-酮5-([(lS,2R,4S)-4,6-二乙基-2，5-二羟基-2-(三氟甲基)-l,2,3,4-四氢化萘-l-基]氨基)-lH-喹啉-2-酮5-U(lR，2S，4S)-4，6-二乙基-2,5-二羟基-2-(三氟甲基H,2,3,4-四氢化萘-l-基]氨基卜lH-喹啉-2-酮和5-([(lS,2R,4R)-4，6-二乙基-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-l，2,3,4-四氢化萘-l-基]氨基HH-喹啉-2-酮5-{[(111,25,411)-4,6-二乙基-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-1,2,3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-8-氟-1H-喹啉-2-酮5-{[(/5，2尺必>4，6-二乙基-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-1，2，3,4-四氢化萘-1-基]氨基}-8-氟-1//-喹啉-2-酮5-{[(//,25，^)-4，6-二乙基-2，5-二羟基-2-(三氟甲基)-1,2，3,4-四氢化萘-1-基]氨基}-8-氟-1H-喹啉-2-酮5-{[(/5,2尺^)-4，6-二乙基-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-1,2，3,4-四氢化萘-1-基]氨基}-8-氟-1H-喹啉-2-酮(5尺6S,&^-2,8-二乙基-5-[2-甲基喹唑啉-5-基氨基]-6-(三氟甲基)-5，6，7,8-四氢化萘-l,6-二醇(認6尺S》-2,8-二乙基-5-[2-甲基喹唑啉-5-基氨基]-6-(三氟甲基)-5,6，7,8-四氢化萘-1,6-二醇5-([(7(Ucc,柳-7-氯-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-l,2，3，4-四氢化萘-l-基]氨基卜lH-喹啉-2-酮5-{[(/,&,^)-7-氯-2，5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-1,2,3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-8-氟-1H-喹啉-2-酮5-{[(75",2/,#)-6-氯-4-乙基-2，5-二羟基-7-氟-2-(三氟甲基)-1，2,3，4-四氢化萘-1-基]氨基}喹啉-2(1//)-酮5-{[(/5^/，^)-6-氯-4-乙基-2，5-二羟基-7-氟-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-7-氣喹啉-2(1//)-酮5-{[(/5,2/,^)-6-氯-4-乙基-2，5-二羟基-7-氟-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基]氨基}-8-氟喹啉-2(1//)-酮(5S,6/,朋)-2-氯-8-乙基-3-氟-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5，6,7，8-四氢化萘-l，6-二醇(5S，6尺朋)-2-氯-8-乙基-3-氟-5-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5,6，7,8-四氢化萘-l，6-二醇5-{氨基}-7-氟-1//-喹啉-2-酮5-([(5S,6尺朋)-8-乙基-3-氟-l，6-二羟基-6-(三氟甲基)-5，6,7，8-四氢化萘-5-基]氨基卜8-氟喹啉-2(l/f)-酮5-{[(^，扭^)-7-氟-2，5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1，2,3,4-四氢化萘-1-基]氨基}-7-氟-1//-喹啉-2-酮5-{[(/,2,矽)-7-氣-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1,2，3,4-四氢化萘-1-基]氨基}-8-氟-1//-喹啉-2-酮5-{[(化,2《矽)-7-溴-2，5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-]-基]氨基}-1//-喹叫木-2-酮5-《(7尺25,^-7-溴-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-7-氟-1//-喹啉-2-酮5-^75,2尺^)-7-溴-2，5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-1,2,3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-7-氟-1//-喹啉-2-酮5-{[(/《^,柳-7-溴-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-1,2,3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-8-氟-1H-喹啉-2-酮5-{[(^2(^00-6-氟-2,7-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1,2,3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-1//-喹啉-2-酮5-{[(/《^,矽)-6-氟-2，7-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-l,2,3,4-四氢化萘-1-基]氨基}-1//-喹啉-2-酮。-ot,(5cc,S釣-S-乙基-l,6-二羟基-5-(2-氧代-l,2-二氢喹啉-5-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7,8-四氢化萘-2-腈(^,60(，)-&乙基-1，6-二羟基-5-(8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-腈pc^ccS^-S-乙基-1,6-二羟基-5-[(1-氧代-1，2-二氢异喹啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5，6，7,8-四氢化萘-2-腈pa,6a，<a)-8-甲基-1,6-二羟基-5-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基氨基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-腈。-ct,6a,邵)-l,6-二羟基-8-甲基-5-[(2-氧代-2,3-二氢-1//-吲哚-4-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5，6,7，8-四氢化萘-2-腈「5ct,6a，S)-5-(8-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基氨基)-1,6-二羟基-8-甲基-6-(三氟甲基)-5,6,7，8-四氧化萘-2-』青6a，邻)-5-[(8-氟-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)氨基]-1，6-二羟基-8-甲基-6-(三氟甲基)-5,6,7，8-四氢化萘-2-腈5-([C5S，6尺M)-8-乙基-l，6-二羟基-3-氟-5-[(2-氧代-，2-二氢喹啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5，6，7,8-四氢化萘-2-腈。-a,6a,雄)-8-乙基-l,6-二羟基-3-氟-5-[(8-氟-2-氧代-l,2-二氢喹啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5,6，7，8-四氢化萘-2-腈5-{[(^，2,勿)-2,5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基]氨基}-7-氟-1//-喹啉-2-酮(7/51,2^,4^>5-{[2，5-二羟基-4-乙基-2-(三氟甲基)-1,2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-7-氟-1H-喹啉-2-酮5-{[(/尺2,^>2，5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1，2,3,4-四氢化萘-1-基]氨基}-7-氟-1//-喹啉-2-酮5-([(AS,2/，必入2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-1,2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-7-氟-1//-喹啉-2-酮5-"(7尺2,必>2，5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-l，2,3,4-四氢化萘-1-基]氨基}-7-氟-lH-喹啉-2-酮和5-)7r"2尺4，2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-l，2,3，4-四氢化萘-l-基]氨基h7-氟-lH-喹啉-2-酮5-(T"尺2S，^入2，5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-l，2,3,4-四氢化萘-l-基]氨基卜8-氟-lH-喹啉-2-酮和5V/TL,2尺4》-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-l，2，3,4-四氢化萘-l-基]氨基卜8-氟-lH-喹啉-2-酮5K7尺2S^》-2,5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-l，2,3,4-四氢化萘-l-基]氨基H-氟-lH-喹啉-2-酮15-^75,2/，4/入2，5-二羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-l，2,3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-8-氟-1H-喹啉-2-酮5-U(/a,2cUa)-4-乙基-2，5-二羟基-2-(三氟甲基)-l，2,3,4-四氢化萘-l-基]氨基)-6-氟-l〃-喹啉-2-酮5-([(/cUa,雄)-4-乙基-2，5-二羟基-2-(三氟甲基)-l，2,3,4-四氢化萘-l-基]氨基卜6-氟-l/7-喹琳-2-酮5-([(/a,2cUa)-4-乙基-6-氟-2,5-二羟基-7-甲基-2-(三氟甲基)-l，2，3,4-四氢化萘-l-基]氨基}-1//-喹啉-2-酮5-U(/ct,2ct，^)-4-乙基-6-氟-2，5-二羟基-7-甲基-2-(三氟甲基)-l，2，3，4-四氢化萘-l-基]氨基}-1//-喹啉-2-酮5-{[(/a,扭￥a)-4-乙基-6-氟-2,5-二羟基-7-甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基卜7-氟-1//-喹啉-2-酮5-([("2ct,^)-4-乙基-6-氟-2，5-二羟基-7-甲基-2-(三氣甲基)-l,2，3，4-四氢化萘-l-基]氨基}-7-氟-1//-喹啉-2-酮5-{[(/ct,2a,4a)-4-乙基-6-氟-2,5-二羟基-7-甲基-2-(三氟甲基)-l,2,3,4-四氢化萘-1-基]氨基}-8-氟-1//-喹啉-2-酮5-{2,^)-4-乙基-6-氟-2,5-二羟基-7-甲基-2-(三氣甲基)-1,2，3，4-四氢化萘--基]氨基}-8-氟-1//-喹啉-2-酮5-([(/ct，2ct,4c0-4-乙基-6-氟-2，5-二羟基-7-甲基-2-(三氟甲基)-l，2,3,4-四氢化萘-l-基]氨基}-2//-喹啉-1-酮5-([aa,2a，^)-4-乙基-6-氟-2,5-二羟基-7-甲基-2-(三氟甲基)-l,2，3,4-四氢化萘-l-基]氨基}-2//-喹啉-1-酮pct加,邵)-8-乙基-2-氟-3-甲基-5-[2-甲基喹唑啉-5-基氨基]-6-(三氟甲基)-5,6,7，8-四氢化萘-l,6-二醇(站6尺朋)-8-乙基-2,3-二氟-5-[(2-甲基-l-氧基喹啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5,6,7，8-四氢化萘-l,6-二醇5-{[(/,2，^)-4-乙基-2，5-二羟基-6,7-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-1//_喹啉_2-酮5-{[(^2,^)-2，5-二羟基-6,7-二甲基-4-乙基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-1H-喹啉-2-酮5-([(/a，2a,4ct)-2，5-二羟基-6,7-二甲基-4-乙基-2-(三氟甲基)-l,2,3,4-四氢化萘-l-基]氨基卜8-氟-lH-喹啉-2-酮5-{[(/,^矽)-2,5-二羟基-6，7-二甲基-4-乙基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢化萘小基]氨基}-8-氟-lH-喹啉-2-酮5-{氨基}-2//-喹啉-1-酮5-U(/a，2G,^)-2,5-二羟基-6,7-二甲基-4-乙基-2-(三氟甲基)-l，2,3，4-四氢化萘-l-萄氨基卜2H-喹啉-l-酮5-{[(55,6尺8/0-2-氯-8-乙基-1，6-二羟基-3-氟-2-6-(三氟甲基)-5,6，7,8-四氢化萘-5-基]氨基}喹啉-2(li/)-酮5-{[(55,6凡朋)-3-氯-8-乙基-1，6-二羟基-2-6-(三氟甲基)-5,6，7,8-四氢化萘-5-基]氨基}-7-氟喹啉-2(lH)-酮(5&6尺8/)-2,3-二氯-8-乙基-5-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5，6，7.8-四氢化萘-l,6-二醇(5S，6尺Si)-2-氯-8-乙基-5-[(7-諷-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5，6，7,8-四氢化萘-l，6-二醇(5S,6尺Si)-3-氯-8-乙基-5-[(7-氣-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢化萘-l,6-二醇。12.用于制备根据权利要求1的通式Ia的立体异构体的方法，其特征在于在从-7(TC至+8(TC的温度下，不加入另外的试剂或者加入有机酸或无机酸或路易斯酸，使通式(II)的开链前体环化并重排，其中基团R1、R2、R3、R"和RS具有权利要求1中规定的定义，以得到通式(III)的化合物，路易斯酸(II)(III)并接着氢化，如果需要则进行非对映异构选择性催化，以得到通式(Ia)的化合物，氢化OH(III)(Ia)其中RS相当于乙基,13.根据权利要求12的用于制备立体异构体的方法，其特征在于通过任选地用手性路易斯酸对映选择性进行的烯反应来将通式(IV)的苯乙烯转化成通式(V)的化合物，接着通过根据本领域技术人员已知的方法还原、氢化和氨基化，生成亚胺(VI),<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(VI)(la)接着在从-7(TC至+8(TC(优选地从-3(rC至+8(rC)的温度下，不加入另外的试剂或者加入有机酸或无机酸或路易斯酸，使式(VI)的亚胺环化以得到通式(Ia)的化合物，在上文列出的式中定义的基团R'、R2、R3、R4、115和116具有权利要求1中规定的定义。14.用于制备通式(V)的化合物的方法，其特征在于通过任选对映选择性进行的烯反应，使用[Cu(S,S)双(叔丁基噁唑啉](SbF6)2或[Cu(R，R)双(叔丁基噁唑啉](SbF6)2作为对映选择性烯反应的催化剂，将通式(IV)的苯乙烯转化成通式(V)的化合物。15.式(VI)的对映异构纯的酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(VII)(VI)其中R1、R2、R3、R4、RS和RS具有在权利要求1中规定的定义。16.式(VI)的亚胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中R1、R2、R3、R4、^和116具有在权利要求1中规定的定义。17.权利要求1-11中至少一项的立体异构体用于制备药物的用途。18.权利要求1-11中至少一项的立体异构体用于制备治疗炎性病症的药物的用途-全文摘要本发明涉及式(Ia)的多取代的四氢化萘衍生物以及用于制备它们的方法及其作为抗炎药的用途。文档编号A61K31/502GK101553472SQ200780009177公开日2009年10月7日申请日期2007年3月15日优先权日2006年3月15日发明者H·舍克,H·雷温克尔,M·贝格尔,N·施梅斯,S·巴欧勒申请人:拜耳先灵医药股份有限公司