用于静脉刺激性药物的药物组合物的制作方法

专利名称：：用于静脉刺激性药物的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明大体而言涉及用于静脉内给予静脉刺激性药物的医药制剂的领域。具体地，本发明涉及用于输送诸如万古霉素及克拉霉素的静脉刺激性抗生素药物的制剂。相关4支术i兌明众所周知，许多静脉内注射的药物在注射位点处造成静脉刺激或静脉炎。万古霉素就为其中之一。万古霉素为重要抗生素药物，其对大多数革兰氏阳性细菌具有活性且特别有效用于临床上不安全可靠的装置，其包括对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(&a/7/^/oceca^awww)及其它多重耐药的微生物、对青霉素及头孢菌素过敏性患者中的葡萄球菌感染及链球菌感染，及对假膜性结肠炎中的艰难梭菌(C/o"n'佥附^^cz7e)。万古霉素当经口服给药时不能被良好吸收，而静脉内注射是用于全身性感染的主要给药途径。据广泛报导，万古霉素会导致静脉炎，这是静脉刺激及炎症的严重形式(ClinPharm.1988年10月；7(10):720画1),在患者中发病率高达13%(ArchivesofPathologyandLaboratoryMedicine,2000年12月；124(2)322-3)。对与万古霉素相关的静脉炎的预防及治疗使万古霉素治疗的总成本显著增加多达45%(Pharmacotherapy,1994年7月-8月；14(4):438-45)。目前的静脉内万古霉素产品可以两种制剂形式使用。第一种制剂是作为无菌万古霉素盐酸盐，USP列于美国药典(UnitedStatePharmacopoeia)(USP)中。其以含有等价于500mg或lg万古霉素活性的万古霉素盐酸盐的冻干(冷冻干燥)无菌粉末的d、瓶形式提供。该制剂还可含有盐酸和/或氢氧化钠用于pH值调节。当用无菌注射用水重组时(USP)，其形成具有约4.0(2.5至4.5)的pH值的澄清溶液。第二种制剂是ii以分别含有呈万古霉素盐酸盐形式的500mg或lg万古霉素(USP)的冷冻、等渗无菌、无热原、预混合的100mL或200mL溶液的形式提供。每100mL溶液含有约5g水合葡糖糖，USP。该溶液的pH值已用盐酸和/或氢氧化钠调节。解冻的溶液具有3.0至5.0的pH值。在解冻至室温后，此溶液可用于静脉内用途。此制剂被包装在塑料容器中(例如于GALAXY塑料容器(PL2040)中的VANCOCE^HC1，仅用于静脉内用途)，还列于USP中。因为万古霉素在溶液态时易于被氧化且水解降解，所以必须将其冻干或冷冻以提供足够长的存放期。在溶液态时，其在酸性环境中比在中性或碱性环境中更为稳定，因此冻干制剂与冷冻制剂均被调节至约pH4。尽管在储存期间这些简单的溶液制剂能够保持万古霉素的化学完整性，但是其不能防止由万古霉素引起的静脉炎。目前制剂形式的万古霉素必须以稀溶液的形式緩慢给予，且输液位点需要轮换以降低由万古霉素造成的静脉刺激的频率及严重性(ProductDescriptionforSterileVancomycinHydrochloride,USP)。克拉霉素在静脉内给药时，其为另一种静脉刺激性抗生素。目前可用的静脉内克拉霉素制剂，来自AbbottLabs的KLARICK^，仅在英国及某些其它欧洲国家获批准，而在美国并未得到许可。据报导，静脉内克拉霉素制剂的局部耐受性成问题。举例而言，Zimmerman等人(ClinicalDrugInvestigation21:527-36,2001)报导来自静脉内克拉霉素(KLARICH^)给药的注射位点处的各种不良事件，其包括静脉炎(50%)、静脉炎症(75%)及静脉刺激(100%)。
发明内容本发明提供万古霉素的冷冻稳定型水包油乳剂和万古霉素的可冻干型水包油乳剂。另外，还提供在储存时稳定且能够被重组为亚微米级乳剂的冷冻或冻干的万古霉素制剂。此外，提供了制备万古霉素的水包油乳剂及冷冻或冻干制剂的方法。类似方法可用于制备克拉霉素的水包油乳剂及冷冻或冻干制剂。所得万古霉素及克拉霉素制剂可用于治疗或减少感染及其它疾病。在一方面，提供冷冻稳定型水包油乳剂，其包含(i)浓度为约O.l重量％至约3重量％的万古霉素或浓度相当的万古霉素的药物可接受的盐或类似物；(ii)总浓度为约2重量。/。至约4重量。/。的一种或多种液体油；(化)总浓度为约2重量％至约5重量％的一种或多种磷脂，其中全部磷脂对全部液体油的重量比为至少0.5:1;(iv)约5重量。/。至约6重量。/。的右旋糖；及(v)水。在某些实施方案中，该冷冻稳定型万古霉素水包油乳剂的该一种或多种液体油包含大豆油。在某些实施方案中，该冷冻稳定型水包油万古霉素乳剂的该一种或多种液体油包含植物油及中链甘油三酯。在某些实施方案中，该冷冻稳定型万古霉素水包油乳剂的该一种或多种磷脂包含卵磷脂。在某些实施方案中，所述冷冻稳定型水包油乳剂包含(l)浓度为约0.5重量％的万古霉素盐酸盐，(2)浓度为约1重量％至约2重量％的大豆油，(3)浓度为约1重量％至约2重量％的中链甘油三酯，(4)浓度为约2重量％至约4重量％的卵磷脂，及(5)浓度为约5重量％至约6重量％的右旋糖。在某些实施方案中，所述冷冻稳定型水包油乳剂包含(l)浓度为约0.5重量％的万古霉素盐酸盐，(2)大豆油及中链甘油三酯，其中大豆油与中链甘油三酯的总浓度为约2重量％，大豆油对中链甘油三酯的重量比在2:1至1:1之间，(3)浓度为约2重量％的卵磷脂，及(4)浓度为约5重量％的右旋糖。在某些实施方案中，所述冷冻稳定型万古霉素水包油乳剂中油滴的平均粒度不大于约200nm，且PFAT5小于约0.05。在某些实施方案中，所述冷冻稳定型水包油万古霉素乳剂并未进一步包含会增加在该乳剂的油滴中万古霉素的量的化合物。在某些实施方案中，低于约30%的万古霉素存在于该冷冻稳定型水包油乳剂的油滴中。—在另一方面，提供了冷冻组合物，其包含:(0浓度为约0.5重量％的万古霉素或浓度相当的万古霉素的药物可接受的盐或类似物；(ii)总浓度为约2重量％至约4重量％的一种或多种液体油；(iii)总浓度为约1重量％至约5重量％的一种或多种磷脂；其中全部磷脂对全部液体油的重量比为至少0.5:1;(iv)约5重量。/。至约6重量o/。的右旋糖；及(v)水；其中当解冻时，该组合物形成水包油乳剂，其中油滴的平均直径不大于约200nm且PFAT小于约0.05。在某些实施方案中，所述冷冻的万古霉素组合物的该一种或多种液体油包含植物油及中链甘油三酯。在某些实施方案中，所述冷冻的万古霉素组合物并未进一步包含会增加通过解冻该冷冻的万古霉素组合物而形成的乳剂的油滴中万古霉素的量的化合物。在某些实施方案中，当所述冷冻的万古霉素组合物被解冻而形成水包油乳剂时，低于约30%的万古霉素存在于该水包油乳剂的油滴中。在另一方面，提供了用于治疗或减少感染的方法，其包括对需要该方法的患者给予药物有效量的本文中描述的冷冻稳定型万古霉素水包油乳剂。在一相关方面，提供用于治疗或减少感染的方法，其包括对需要该方法的患者给予药物有效量的、通过解冻本文中描述的冷冻的万古霉素组合物而形成的水包油万古霉素乳剂。在另一方面，提供冷冻稳定型水包油乳剂，其包含(i)浓度为至少约0.5重量％的克拉霉素或浓度相当的克拉霉素的药物可接受的盐或酯；(ii)总浓度为约2重量。/。至约4重量。/。的一种或多种液体油；(iii)总浓度为约1重量％至约5重量％的一种或多种磷脂，其中全部磷脂对全部液体油的重量比为至少0.5:1;(iv)约5重量。/。至约6重量Q/。的右旋糖；及(v)水。在某些实施方案中，所述冷冻稳定型克拉霉素水包油乳剂的该一种或多种液体油包含大豆油。在某些实施方案中，所述冷冻稳定型克拉霉素水包油乳剂的该一种或多种液体油包含才直物油及中链甘油三酯。在某些实施方案中，所述冷冻稳定型克拉霉素水包油乳剂的该一14种或多种磷脂包含卵磷脂。在某些实施方案中，所述冷冻稳定型克拉霉素水包油乳剂并未进一步包含会增加在乳剂的油滴中克拉霉素的量的化合物。在某些实施方案中，低于约30%的克拉霉素存在于所述冷冻稳定型克拉霉素水包油乳剂的油滴中。在某些实施方案中，所述冷冻稳定型水包油乳剂包含(l)浓度为约1重量％至约5重量％的克拉霉素；(2)大豆油及中链甘油三酯，其中大豆油与中链甘油三酯的总浓度为约2重量％，大豆油对中链甘油三酯的重量比在2:1至1:1之间；(3)浓度为约2重量％的卵磷脂及(4)浓度为约5重量％的右旋糖。在某些实施方案中，所述冷冻稳定型水包油克拉霉素乳剂中油滴的平均粒度不大于约200nm，且PFAT5小于约0.05。在另一方面中，提供冷冻组合物，其包含(i)浓度为至少约0.5重量％的克拉霉素或浓度相当的克拉霉素的药物可接受的盐或酯；(ii)总浓度为约2重量％至约4重量％的一种或多种液体油；(iii)总浓度为约1重量％至约5重量％的一种或多种磷脂，其中全部磷脂与全部液体油的重量比为至少0.5:1;(iv)约5重量。/。至约6重量。/。右旋糖；及(v)水；其中当解冻时，该组合物形成水包油乳剂，其中油滴的平均直径不大于约200證且PFAT5小于0.05。在某些实施方案中，所述冷冻的克拉霉素组合物的该一种或多种液体油包含植物油及中链甘油三酯。在另一方面中，提供了用于治疗或减少感染的方法，其包括对需要该方法的患者给予药物有效量的如本文中所述的冷冻稳定型水包油克拉霉素乳剂。在另一方面中，提供了用于治疗或减少感染的方法，其包括对需要该方法的患者给予药物有效量的、通过解冻如本文中所述的冷冻的克拉霉素组合物而形成的水包油克拉霉素乳剂。在一方面中，本发明提供了可冻干型水包油乳剂，其包含(i)至少约15mg/ml万古霉素或其药物可接受的盐或类似物，(ii)总浓度为约2重量％至约10重量％的一种或多种液体油，(iii)总浓度为约1重量％至约10重量％的一种或多种磷脂，及(iv)浓度为至少约10重量。/。的右旋糖。在某些实施方案中，所述可冻干型万古霉素水包油乳剂的该一种或多种液体油包含大豆油。在某些实施方案中，所述可冻干型万古霉素水包油乳剂的该一种或多种磷脂包含卵磷脂。在某些实施方案中，所述可冻干型水包油乳剂包含浓度为约l重量%至约3重量％的万古霉素盐酸盐、浓度为约1重量％至约5重量％的中链甘油三酯、浓度为约1重量％至约5重量％的植物油、浓度为约l重量%至约4重量％的卵磷脂，及约15重量％至约25重量％的右旋糖。在某些实施方案中，所述可冻干型万古霉素水包油乳剂的pH值为约3至约8。在某些实施方案中，所述可冻干型万古霉素水包油乳剂中油滴的平均粒度小于约250nm。在某些实施方案中，所述可冻干型万古霉素水包油乳剂中油滴的平均粒度小于约200nm且该乳剂的PFAT5小于约0.05。在某些实施方案中，所述可冻干型万古霉素水包油乳剂并未进一步包含会增加在乳剂的油滴中万古霉素的量的化合物。在某些实施方案中，低于约30%的万古霉素存在于所述可冻干型万古霉素水包油乳剂的油滴中。在另一方面中，本发明提供冻干组合物，其包含万古霉素或其药物可接受的盐或类似物、液体油(类)、磷脂(类)及右旋糖，其中该组合物是通过从本文所描述的水包油乳剂中除去水而制备，该组合物可以用水再水合以形成适于注射的乳剂，且再形成的乳剂液滴的平均直径不大于约l微米。在某些实施方案中，再形成的乳剂液滴的平均直径不大于约400nm。在另一方面中，本发明提供了冻干组合物，其包含(i)浓度为约5重量％至约10重量％的万古霉素或其药物可接受的盐或类似物，(ii)总浓度为约10重量％至约20重量％的一种或多种液体油，(iii)总浓度为约10重量％至约20重量％的一种或多种磷脂，及(iv)浓度为50重量。/。至约80重量％的右旋糖。在某些实施方案中，当用水再水合时，所述冻干的万古霉素组合物形成水包油乳剂，且该乳剂液滴的平均直径不大于约1微米。在某些实施方案中，所述冻干的万古霉素组合物并未进一步包含会增加由该冻干的万古霉素组合物重组的乳剂的油滴中万古霉素的量的化合物。在某些实施方案中，当所述冻干的万古霉素组合物用水再水合以形成水包油乳剂时，低于约30%的万古霉素存在于该水包油乳剂的油滴中。在某些实施方案中，当用水再水合时该组合物形成水包油乳剂，该乳剂中油滴的平均粒度不大于约200nm，且乳剂的PFAT5小于约0,05。在另一方面中，本发明提供了用于治疗或降低感染的风险的方法，其包含对需要该方法的患者给予药物有效量的本文所描述的万古霉素的可冻干型水包油乳剂。在相关的方面中，本发明提供了用于治疗或降低感染的风险的方法，其包含对需要该方法的患者给予药物有效量的、通过使本文所描述的冻干的万古霉素组合物再水合而形成的水包油乳剂。在另一方面中，本发明提供了可冻干型水包油乳剂，其包含(i)浓度为至少约l重量。/。的克拉霉素或其药物可接受的盐或酯，(ii)总浓度为约2重量％至约10重量％的一种或多种液体油，(iii)总浓度为约l重量%至约10重量％的一种或多种磷脂，及(iv)浓度为至少约10重量％的右旋糖。在某些实施方案中，所述可冻干型水包油乳剂包含浓度为约l重量%至约3重量％的克拉霉素或其药物可接受的盐或酯，浓度为约1重量％至约5重量％的中链甘油三酯，浓度为约1重量％至约5重量％的植物油，浓度为约1重量％至10重量％的卵磷脂，及约15重量％至25重量％的右旋糖。在克拉霉素的可冻干型水包油乳剂的某些实施方案中，该乳剂中17油滴的平均粒度小于约250nm。在克拉霉素的可冻干型水包油乳剂的某些实施方案中，该乳剂中油滴的平均粒度小于约200nm，且该乳剂的PFAT5小于约0.05。在克拉霉素的可冻干型水包油乳剂的某些实施方案中，该乳剂并未进一步包含会增加乳剂的油滴中克拉霉素的量的化合物。在克拉霉素的可冻干型水包油乳剂的某些实施方案中，低于约30%的克拉霉素存在于该乳剂的油滴中。在另一方面中，本发明提供了冻干组合物，其包含克拉霉素或其药物可接受的盐或酯、液体油(类)、磷脂(类)及右旋糖，其中该组合物是通过从本文所描述的克拉霉素的水包油乳剂中除去水而制备，该组合物可以用水再水合而形成适于注射的乳剂，且再形成的乳剂液滴的平均直径不大于约l微米。在某些实施方案中，在由所述冻干的克拉霉素组合物重组的乳剂中油滴的平均直径不大于约200nm。在相关方面中，本发明提供了冻干组合物，其包含(i)浓度为约2重量％至约8重量％的克拉霉素或其药物可接受的盐或5旨，(ii)浓度为约10重量％至约20重量％的液体油，(iii)浓度为约10重量n/Q至约20重量o/Q的一种或多种磷脂，及(~)浓度为约50重量％至约80重量％的右旋糖。在某些实施方案中，当用水再水合时，本文所述的冻干的克拉霉素组合物形成水包油乳剂，且该乳剂液滴的平均直径不大于约200nm。在某些实施方案中，当用水再水合时，本文所述的冻干的克拉霉素组合物形成水包油乳剂，且该乳剂的PFAT小于约0.05。在某些实施方案中，当用水再水合时，本文所述的冻干的克拉霉素组合物形成水包油乳剂，该乳剂液滴的平均直径不大于约200nm，且该乳剂的PFAT小于约0.05。在某些实施方案中，所述冻干的克拉霉素组合物并未进一步包含会增加由该冻干组合物重组的乳剂的油滴中克拉霉素的量的化合物。在某些实施方案中，当用水再水合时，本文中所述的冻干的克拉霉素组合物形成水包油乳剂，且低于约30%的克拉霉素存在于该乳剂的油滴中。在另一方面中，本发明提供了用于治疗或降低感染的风险的方法，其包括对需要该方法的患者给予药物有效量的、本文所描述的克拉霉素的可冻干型水包油乳剂。在相关方面中，本发明提供了用于治疗或降低感染的风险的方法，其包括对需要该方法的患者给予药物有效量的、通过使本文所描述的克拉霉素的冻干组合物再水合而形成的水包油乳剂。详细i兌明提供了静脉刺激性抗生素万古霉素及克拉霉素的冷冻稳定型水包油乳剂和可冻干型水包油乳剂。还提供用于制备所述水包油乳剂及冷冻制剂或冻干制剂的方法。还提供了使用直接制备的或由冷冻制剂或冻干制剂重组的水包油乳剂用于治疗或减少感染的方法。除非另外指出，否则在本说明书的一个分节中使用的术语在另一分节中具有相同的含义。冷冻稳定型水包油乳剂及冷冻制剂在一方面中，提供了万古霉素及克拉霉素的冷冻稳定型水包油乳剂。这类乳剂可具有以下优点中的一个或多个(l)其可经冷冻储存且在储存期间保持稳定，(2)其含有亚微米油滴且可经过滤法灭菌，(3)冷冻的乳剂可被解冻以再形成具有亚微米油滴的水包油乳剂，且该再形成的乳剂还可经过滤法灭菌，(4)直接制备或由该冷冻的乳剂再形成的乳剂为等张的且准备用于给予需要该治疗的患者，(5)直接制备的或由冷冻的乳剂再形成的水包油乳剂为非静脉刺激性的；及(6)所述水包油乳剂不含有会增加油滴中万古霉素或克拉霉素的量的任何另外的化合物(例如，稳定剂)，这避免了这些另外的化合物的任何副作用。万古霉素冷冻稳定型制剂及冷冻制剂万古霉素为三环的糖肽(其结构如下所示)。在水溶液中，其具有有限的稳定性且在约4.0-4.5的pH值下最稳定；为了使其稳定性最大化，目前市场销售的制剂(无菌万古霉素盐酸盐，USP)是在pH4.0至4.5下配制成冻干形式。万古霉素可适度地溶于水中(至约1%至约5%)。其在酸性环境或碱性环境中的溶解度比在pH中性环境中的溶解度大。其溶解度在约pH7下达到最小值。随着pH值由pH4.0-4.5(即，制剂pH值)变为pH7(即，血液pH值)，万古霉素的溶解度下降约40%。因此，在使酸性制剂溶液与pH中性血液混合的静脉内注射后，在静脉中存在部分药物沉淀的可能性。这样的部分药物沉淀可能为造成由目前市场销售的制剂引起静脉刺激的因素。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>本文中提供的水包油乳剂为用于静脉内输送万古霉素的安全且有效的制剂选择。尽管不希望受限制，但假设万古霉素水包油乳剂的油滴通过以下作用来预防或减少万古霉素的静脉刺激(l)干扰万古霉素与静脉的内皮结合，(2)限制乳剂油滴中的一部分万古霉素分子，因而减少与静脉内皮的直接接触，和/或(3)通过使万古霉素溶解于油滴中来改进万古霉素的溶解度且降低万古霉素沉淀在血流中及在注射位点处沉积或与静脉结合的可能性。在一方面中，提供了冷冻稳定型水包油乳剂，其包含(i)浓度为约0.1重量％至约3重量％的万古霉素或浓度相当的万古霉素的药物可接受的盐或类似物；(ii)总浓度为约2重量。/。至约4重量。/。的一种或多种液体油；(iii)总浓度为约2重量。/。至约5重量。/c)的一种或多种磷脂，其中全部磷脂对全部液体油的重量比为至少0.5:1;(iv)约5重量。/。至约6重量%的右旋糖；及(v)水。本文中所使用的"水包油乳剂"是指其中液体油是以小液滴形式(不连续相，还被称作"油相")分散于水性介质(连续相，还被称作"水相")中的胶体分散系统。本文中所使用的"药物可接受的盐或类似物"是指盐或结构上相关的化学品，在可靠的医学判断的范畴内，其适用于与人类及低等动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应及其类似不良后果，且可有效于其在治疗或预防感染中的预期用途。万古霉素的药物可接受的盐包括盐酸盐、硫酸盐、曱磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯曱酸盐、癸酸盐、己酸盐、辛酸盐、环己氨基磺酸盐、十二烷基硫酸盐、曱酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、羟乙酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐等。万古霉素的药物可接受的类似物是指具有类似于万古霉素的结构及生物活性的糖肽化学品。这类类似物的实例包括LY333328和BI397(MalabarbaA，CiabattiR.Glycopeptidederivatives(糖肽衍生物).O^rMW2001;8:1759-1773)、替考拉宁(Teicoplanin)(以前称为teichmycinA2(l),SalariaM.Teicoplanin./"Aa"尸e^^.2001;38:372-375)、特拉万星(Telavancin)(TLV)(DouchinK,ShawJ，SpencerE，SeroogyJ，BairiereS，WilbrahamD.Singledosepharmacokinetics(PK)oftelavancin(TLV)inhealthyelderlysubjects(在健康老年个体中特拉万星(TLV)的单剂量药物代谢动力学).C//"/"/e".2004;10:275)、奥利万星(Oritavancin)(InternetpressreleasefromBiospaceBeat.BiotechnologyandPharmaceuticalNews)、他格适(Targocid)(littp:〃home.intekom.com/pharm/roussel/targocid.html)及去曱万古霉素(norvancomycin)。本文中所使用的"按重量计算的浓度"是指组合物(例如，万古霉素水包油乳剂)的组分(例如，万古霉素)的重量与该组合物的总重量的比(以百分比i十)。万古霉素的药物可接受的盐的浓度为"相当于"万古霉素的指定浓度的浓度，如果在此浓度下，则万古霉素盐含有与该指定浓度的万古霉素相同量的万古霉素游离碱。举例而言，5.16mg/g万古霉素盐酸盐相当于5.0mg/g万古霉素游离碱。万古霉素的药物可接受的类似物的浓度为"相当于"万古霉素的指定浓度的浓度，如果在此浓度下，则万古霉素类似物在治疗或预防感染中与该指定浓度的万古霉素一样同等有效。在本文中提供的冷冻稳定型水包油乳剂中，万古霉素是以约0.1重量％至约3重量％的浓度存在，包括从0.09%至3.3%的任何值。如本公开中所使用的术语"约"是指在指定值的90%至110%的范围内的任何值。举例而言，约0.1%是指从0.09%至0.11%的任何百分比。术语"液体油"以通用意义用于本公开中，是指代在体温下，即，约37。C下为液体且在可注射制剂中为药理学可接受的烃衍生物、碳水化合物衍生物，或类似的有机化合物。此种类包括植物油、动物脂肪及合成油，以及通过化学处理这类油及脂肪而获得的各种液体。术语"油组分"是指水包油乳剂中的油或多种油的组合。在某些实施方案中，本文中提供的水包油乳剂的油组分包含甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯或其混合物。在某些实施方案中，该油组分包含在一种或多种脂肪酸与除甘油以外的醇之间形成的酯。"植物油"是指来源于植物种子或坚果的油。示例性^t物油包括但不限于杏仁油、琉璃苣油、黑醋栗籽油、玉米油、红花油、大豆油、棉籽油、花生油、橄榄油、油菜籽油、椰子油、棕榈油、芥花籽油等。在某些实施方案中，水包油乳剂的该一种或多种液体油包含大豆油。植物油通常为"长链甘油三酯"，当三个脂肪酸(取决于该油的来源，长度通常为约14个碳至约22个碳，具有不同数目且处于不同位置的不饱和键)与甘油上的三个羟基基团形成酯键时形成该长链甘油三酯。在某些实施方案中，高纯级别(还被称作"超纯精制的，，)的植物油通常用于确保水包油乳剂的安全性及稳定性。22"中链甘油三酯"(MCT)为另一类甘油三酯油，其可为天然来源的或合成的。MCT是由长度通常为约6个碳至约12个碳的脂肪酸制得。与植物油一样，MCT已广泛用于被设计用于需要肠胃外营养的患者的、注射作为热量来源的乳剂中。该油可以商购获得，为来自SASOLGmbH，德国的Miglyol812、来自Parsippany，新泽西的CrodaInc.的CRODAMOLGTCC-PN、或来自Boonton，新泽西的PVOInternational,Inc.的NeobeesM-5油。其它低熔点的中链油还可用于本文中提供的乳剂中。"动物脂肪"是指源于动物来源的油。其还包含甘油三酯，但与植物油相比，三个脂肪酸链的长度及其中的不饱和键改变。来自在室温下为固体的来源(诸如牛脂、猪油等)的动物脂肪必要时可以进行加工以使其为液体。在室温下固有地为液体的其它类型的动物脂肪包括各种鱼油等。本文中提供的冷冻稳定型水包油乳剂含有总浓度为约2重量％至约4重量％的一种或多种液体油，包括从1.8%至4.4%的任何值。在某些实施方案中，将植物油与MCT油的组合用于本文中提供的乳剂中。这样的组合通常具有在可注射乳剂中安全联合应用的长期记录且为本发明的乳剂提供优良的稳定性。所使用的植物油的具体种类(即，大豆油、玉米油或红花油等)并非关键，只要其为安全的、良好耐受的、药物可接受的、化学稳定的、且提供具有所期望的尺寸范围的乳剂液滴即可。通常，在植物油与MCT的组合中将MCT油限定为至多50重量％。本文中所使用的"磷脂，，是指甘油与两个脂肪酸及一个磷酸根离子形成的三酯。适用于本文中提供的乳剂的示例性磷脂包括但不限于磷脂酰氯、卵磷脂(磷酸二酰基甘油的胆碱酯的混合物)、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸，其具有约4个至约22个碳原子且更通常为具有约10个至约18个碳原子及不同的饱和度。本发明的乳剂的磷脂组分可为单一的磷脂或若干磷脂的混合物。适用于本文中提供的乳剂的磷脂可为天然来源。天然来源的卵磷脂为与磷酸的胆碱酯，通常被称作磷脂酰胆碱，连接的硬脂酸甘油二酯、棕榈酸甘油二酯及油酸甘油二酯的混合物，且可得自多种来源，诸如蛋及大豆。大豆卵磷脂及蛋卵磷脂(包括这些化合物的氢化形式)具有长久的安全性历史，具有组合的乳化及溶解性质，且比大多数合成的表面活性剂易于更迅速地分解为无毒物质。市售大豆磷脂为来自PhospholipidGmbH，德国的以CentralSoya，Phospholipon上市且销售的Centrophase及Centrolex产品、来自LipoidGmbH,Germany的类月旨及来自Degussa的EPIKURON。适用于本发明的磷脂还可以是合成的。示例性的常见的合成磷脂列于如下二耽基甘油1，2-二月桂酰基-sn-甘油(DLG)1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油(DMG)1,2-二棕榈酰基-sn-甘油(DPG)1,2-二硬脂酰基-sn-甘油(DSG)裤脂酸1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷脂酸，钠盐(DMPA，Na)1，2-二椋榈酰基-sn-甘油-3-磷脂酸，钠盐(DPPA，Na)1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷脂酸，钠盐(DSPA，Na)磷酸胆碱1，2-二月桂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DLPC)1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DMPC)1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)磷酸乙醇胺1，2-二月桂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DLPE)1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DMPE)1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DPPE)1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE)磷酸甘油1，2-二月桂酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油，钠盐(DLPG)1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油，钠盐(DMPG)1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸-sn-l-甘油，铵盐(DMP-sn-l-G,NH4)1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油，钠盐(DPPG,Na)1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油，钠盐(DSPG，Na)1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸-sn-l-甘油，钠盐(DSP-sn-lG,Na)磷酸丝氨酸1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸-L-丝氨酸，钠盐(DPPS，Na)混合链磷脂l-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)l-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油，钠盐(POPG，Na)l-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油，铵盐(POPG,NH4)溶血磷脂l-棕榈酰基-2-溶血-sn-甘油-3-磷酸胆碱(P-lyso-PC)l-硬脂酰基-2-溶血-sn-甘油-3-磷酸胆碱(S-lyso-PC)聚乙二醇化的裤脂N-(羰基-曱氧基聚乙二醇2000)-MPEG-2000-DPPE1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，钠盐N-(羰基-曱氧基聚乙二醇5000)-MPEG-5000-DSPE1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，钠盐N-(羰基-曱氧基聚乙二醇5000)-MPEG-5000-DPPE1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，钠盐N-(羰基-曱氧基聚乙二醇750)-MPEG-750-DSPE1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，钠盐N-(羰基-曱氧基聚乙二醇2000)-MPEG-2000-DSPE1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，钠盐在某些实施方案中，冷冻稳定型水包油乳剂的该一种或多种磷脂包含卯磷脂，诸如大豆卵磷脂或蛋卵磷脂。本文中提供的冷冻稳定型水包油乳剂包含总浓度为约2重量％至约5重量％的一种或多种磷脂，包括在1.8%与5.5%之间的任何值。本文中提供的冷冻稳定型水包油乳剂中全部磷脂对全部液体油的重量比为至少0.5:1。在某些实施方案中，全部磷脂对全部液体油的重量比为l:l。本文中提供的冷冻稳定型水包油乳剂包含约5重量％至约6重量％的右旋糖。在大多数实施方案中，本文中提供的冷冻稳定型水包油乳剂为"等张的，，(可与"等渗的"互换使用)。当水包油乳剂的经测量的渗透压等于生理盐水(0.9%氯化钠)的渗透压(其为约296mOsm)时，该水包油乳剂为等张的。关于乳剂样品的典型测量可变性为约±10%;因此，认为具有经测量的在266mOsm与326mOsm之间的渗透压的乳剂为等渗的或等张的。在某些实施方案中，冷冻稳定型水包油乳剂的油滴为亚微米级。本文中所使用的"亚微米级液滴"是指在水包油乳剂中具有通过诸如激光散射光谱法的常规测定尺寸技术测量的小于l微米的平均直径的油滴。为使这些液滴在微血管循环中安全穿过，需要亚微米级油滴。认为对于静脉内注射而言，直径大于5微米的液滴是不安全的，原因在于其可阻塞微血管，导致肺栓塞。在某些实施方案中，冷冻稳定型水包油乳剂的油滴具有小于500證、450nm、400nm、350證、300nm或250腿的平均直径。在某些实施方案中，冷冻稳定型制剂的油滴具有小于0.2微米(200nm)的平均直径以使得该乳剂可通过经0.2微米级滤膜过滤而灭菌。在某些实施方案中，本发明的组合物的油滴具有小于约175nm、150nm、125nm、100nm或75nm的平均直4圣。在某些实施方案中，冷冻稳定型水包油乳剂还具有小于0.05的PFAT5值。"PFAT5"是指直径大于5pm的脂肪滴或油滴的体积百分比。对于静脉内乳剂而言，小于0.05。/。的PFAT5是优选的(ToddCanada,"PathologicalConsequencesFromtheInfusionofUnstableLipidEmulsionAdmixturesinGuineaPigs(在豚鼠体内，$叙入不稳、定的脂质乳26剂混合物的病理学结果)，，M/,n'"o"f"C""/ca/Prac"ce,第21巻，第6期，2006636-637)。PFAT5值可通过单颗粒光学感应(SPOS)的方法，还被称作光学颗粒计数法(OPC)测量，诸如ParticleSizingSystem的AccuSizer780。在某些实施方案中，冷冻稳定型水包油乳剂具有平均粒度不大于约200nm的油滴及小于约0.05的PFAT5。低PFAT5降低或消除大油滴阻塞微循环的可能性。油滴的小的平均粒度允许该乳剂被过滤灭菌，对于万古霉素而言，由于其热、光及氧的敏感性，这是特别优选的。这些敏感性使得其它灭菌方法，诸如高压灭菌器、7辐射或UV曝露，不能实行或较次优选的。如果在一个冷冻(在-20。C下)-解冻(在4。C或25。C下)周期后，在水包油乳剂中油滴的平均直径的增大不大于50%，则该水包油乳剂为"冷冻稳定的"。在某些实施方案中，本文中提供的冷冻稳定型水包油乳剂在2、3、4或5个冷冻-解冻周期后，油滴的平均直径的增大不大于50%。在某些实施方案中，在l、2、3、4或5个冷冻-解冻周期后，本文中提供的冷冻稳定型水包油乳剂的油滴的平均直径的增大不大于40%、30%、30%、20%或10%。在某些实施方案中，在l、2、3、4或5个冷冻-解冻周期后，冷冻稳定型水包油乳剂保持其平均油滴大小不大于约200nm且PFAT5小于约0.05。如下文更详细描述的，当在冷冻状态下(例如，在-20。C下)储存延长的时间段(例如，l个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、IO个月、11个月或12个月)时，本文中公开的冷冻稳定型水包油乳剂为稳定的。当在冷冻状态下储存时，本文中公开的冷冻稳定型水包油乳剂也称为"冷冻组合物"、"冷冻乳剂"或"冷冻制剂"。在某些实施方案中，万古霉素的冷冻稳定型水包油乳剂的pH值为约3至约8。在某些实施方案中，pH值为约4至约7。在某些实施方案中，所述冷冻稳定型水包油乳剂并未进一步包含会增加水包油乳剂的油滴中万古霉素的量的化合物。这类化合物的实例包括脂肪酸、胆固醇硫酸酯、核黄素-5-磷酸酯、维生素E琥珀酸酯，及上述试剂中的两种或更多种试剂的混合物。根据Andrew，答案为"否"。在某些其它实施方案中，虽然所述冷冻稳定型水包油乳剂可进一步包含会增加油滴中万古霉素的量的化合物，但该乳剂的稳定性(物理稳定性和/或化学稳定性)不需此化合物的存在。在某些实施方案中，低于约70%的万古霉素存在于所述冷冻稳定型水包油乳剂的油滴中。在某些实施方案中，低于约60%、50%、40%、30%或20%的万古霉素存在于所述冷冻稳定型水包油乳剂的油滴中。在某些实施方案中，对于静脉内注射而言，在所述冷冻稳定型水包油乳剂中除万古霉素以外的一些组分或所有组分(例如，油组分及石岸脂)为安全的、良好耐受的，且可被FDA所接受。如果水包油乳剂的组分未在患者中引起诸如过敏性休克的不良的全身性反应，则认为其为"安全的"。如果水包油乳剂的组分未在注射位点处造成实质的不良反应，诸如静脉炎、静脉炎症或静脉刺激，则认为其为"良好耐受的"。如果在本申请的申请日时，水包油乳剂的组分已由FDA批准用于静脉内注射，且是以与经FDA批准的产品中所使用的浓度相当的浓度使用，则认为该组分为"可被FDA所接受"。在某些实施方案中，在所述冷冻稳定型水包油乳剂中除万古霉素以外的一些组分或所有组分(例如，油组分及磷脂)通常被药物监管局(drugregulatoryauthority)认为用于静脉内注射是安全的。如果在本申请的申请日时，水包油乳剂的组分已用于经FDA或欧洲药物监管局批准的静脉内注射产品中，且其是以与经美国FDA或欧洲药物监管局批准的产品中所使用的浓度相当的浓度使用时，则该组分为"通常被药物监管局认为用于静脉内注射是安全的"。在某些实施方案中，所述冷冻稳定型水包油乳剂为静脉非刺激性的。"静脉非刺激性"是指当经静脉内给药时，在注射位点处不引起实质刺激的化合物或组合物的性质，其中该实质刺激表现为例如皮肤变厚、皮肤坏死、局部发红、局部肿胀、具有血液凝块形成的静脉扩张，或具有皮下炎症的静脉栓塞。该术语可与"非静脉过敏性"、"非静脉刺激性"或类似术语互换使用。在某些实施方案中，冷冻稳定型水包油乳剂或其组分为可注射的。"可注射"是指成分为药物权威机构(例如，USFDA)所接受，允许其用于注射药物中。在某些实施方案中，冷冻稳定型水包油乳剂或其组分为生物相容的。"生物相容的"是指以可接受的方式，即，无不适当的毒性或有害的生理学或药理学作用，在生物体内或其上实施功能的能力。本发明的示例性冷冻稳定型水包油乳剂包含(1)浓度为约0.5重量%的万古霉素盐酸盐，(2)浓度为约1重量％至约2重量％的大豆油，(3)浓度为约1重量％至约2重量％的中链甘油三酯，(4)浓度为约2重量％至约4重量％的卵磷脂，及(5)浓度为约5重量％至约6重量％的右旋糖。本发明的另一示例性冷冻稳定型水包油乳剂包含(1)浓度为约0.5重量％的万古霉素盐酸盐，(2)大豆油及中链甘油三酯，其中大豆油与中链甘油三酯的总浓度为约2重量％，大豆油对中链甘油三酯的重量比在2:1至1:1之间，(3)浓度为约2重量％的卵磷脂及(4)浓度为约5重量％的右旋糖。本发明还提供用于制备本文所描述的万古霉素的冷冻稳定型水包油乳剂的方法。这样的乳剂组合物可由以下步骤来制备(a)形成包含(i)一种或多种液体油(例如，植物油，或植物油与中链甘油三酯的组合)及(ii)一种或多种磷脂的混合物；(b)形成包含(i)药物有效量的万古霉素或其药物可接受的盐或类似物、(ii)右旋糖和(iii)水的混合物；及(c)用步骤(a)与(b)的混合物形成水包油乳剂。在某些实施方案中，步骤(a)可通过将液体油(类)及磷脂(类)溶解于乙醇中，然后除去乙醇(例如，通过真空)直至残余的乙醇少于干重的1%以获得澄清的油溶液而进行。在某些实施方案中，步骤(c)可通过将步骤(b)的水溶液添加至步骤(a)的混合物中以形成初级乳剂而进行。该水溶液可进一步含有緩冲液和/或张力调节剂。该初级乳剂的形成可通过使用才几械均质化(例如，29高剪切混合、高压挤压及微流化)或其它适合技术来进行或促进。在某些实施方案中，该初级乳剂的pH值被调节至约4。上述初级乳剂可通过经由微射流均质机或类似装置的循环以获得具有相当均一的油滴大小的稳定乳剂而被进一步精制。所得精制的乳剂可经过滤法灭菌，例如，经0.22微米无菌过滤器过滤灭菌。在实施例3及实施例6中提供了制备万古霉素盐酸盐的水包油乳剂的示例性方法。除了tti^l^WW^K本发W^Nt定型万古^i^物还能被冷冻储存且在稍后时期在给药之前解冻。冷冻制剂防止或减少万古霉素由于水解而迅速降解。在一方面中，本申请提供了冷冻组合物，其包含万古霉素或其药物可接受的盐或类似物、液体油(类)、磷脂(类)、右旋糖及水。所述组合物可通过冷冻本文中提供的冷冻稳定型水包油乳剂来制备。所得组合物可被解冻以形成适于给药(例如，注射)的水包油乳剂。"冷冻乳剂"为在低于环境温度的温度下(例如，-20。C至-10。C)储存的乳剂，在该温度下该乳剂的水相完全或部分结晶化(例如，形成冰)。示例性的冷冻组合物包含(i)浓度为约0.5重量。/。的万古霉素或浓度相当的万古霉素的药物可接受的盐或类似物；(ii)总浓度为约2重量y。至约4重量％的一种或多种液体油；(诅)总浓度为约1重量％至约5重量％的一种或多种磷脂，其中全部磷脂对全部液体油的重量比为至少0.5:1;(iv)约5重量。/。至约6重量。/。的右旋糖；及(v)水。另一示例性冷冻组合物包含(1)浓度为约0.5重量％的万古霉素盐酸盐，(2)浓度为约1重量％至约2重量％的大豆油，(3)浓度为约1重量％至约2重量％的中链甘油三酯，(4)浓度为约2重量％至约4重量％的卵磷脂，及(5)浓度为约5重量％至约6重量％的右旋糖。另一示例性冷冻组合物包含(1)浓度为约0.5重量％的万古霉素盐酸盐，(2)大豆油及中链甘油三酯，其中大豆油与中链甘油三酯的总浓度为约2重量％,大豆油对中链甘油三酯的重量比在2:1至1:1之间，(3)浓度为约2重量％的卵磷脂，及(4)浓度为约5重量％的右旋沣唐。在某些实施方案中，当解冻时，所述冷冻组合物再形成油滴的平均直径不大于约200nm的水包油乳剂。在某些实施方案中，当解冻时，所述冷冻组合物再形成PFAT5小于约0.05的水包油乳剂。在某些实施方案中，当解冻时，所述冷冻组合物再形成油滴的平均直径不大于约200nm且PFAT5小于约0.05的水包油乳剂。在某些实施方案中，所述冷冻制剂在室温下至少l个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、IO个月、ll个月或12个月为物理稳定的、化学稳定的、或既物理稳定的又化学稳定的。如果冷冻制剂可在冷冻状态下储存一段确定的时间，而没有将由储存后的冷冻制剂解冻而形成的水包油乳剂的平均液滴大小增大超过50%，或者解冻的乳剂无相分离或油滴凝聚(聚结)的迹象，则该冷冻制剂为"物理稳定的"。在某些实施方案中，与已由其制备成本发明的冷冻制剂的冷冻稳定型水包油乳剂相比，由在冷冻状态下储存至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、IO个月、11个月或12个月后的该冷冻制剂再形成的乳剂的油滴的平均粒度未增大或增大不超过约10%、20%、25%、30%或40%。如果在适当的储存条件下储存一段确定的时间，冷冻制剂中的万古霉素浓度的变化未达约20%，则该制剂为"化学稳定的，，。在某些实施方案中，与已由其制备成冷冻制剂的冷冻稳定型水包油乳剂相比，由在冷冻状态下储存至少l个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、IO个月、11个月或12个月的该冷冻制剂再形成的乳剂中万古霉素浓度未发生变化或浓度变化未达约5%、10%、15%或20%。在某些实施方案中，所述冷冻组合物的所述一种或多种液体油包含植物油及中链甘油三酯。在某些实施方案中，所述冷冻组合物并未进一步包含会增加通过解冻该冷冻组合物而形成的乳剂的油滴中万古霉素的量的化合物。在某些实施方案中，当所述冷冻组合物解冻以形成水包油乳剂时，不多于约70%、60%、50%、40%、30%或20%的万古霉素存在于该水包油乳剂的油滴中。在相关方面中，还提供了通过解冻本文所描述的冷冻制剂而再形成的万古霉素的水包油乳剂。在某些实施方案中，所述再形成的水包油乳剂具有与上述的冷冻稳定型水包油乳剂相同的上述化学及物理特性。举例而言，在某些实施方案中，再形成的水包油乳剂具有不大于约200nm的油滴的平均直径，和/或小于约0.05的PFAT5。在某些实施方案中，再形成的水包油乳剂为等张的且是备用的。在某些实施方案中，再形成的水包油乳剂并未进一步包含会增加再形成的乳剂的油滴中万古霉素的量的化合物。在某些实施方案中，不多于约70%、60%、50%、40%、30%或20%的万古霉素存在于再形成的水包油乳剂中的油滴中。本文中描述的万古霉素制剂可用于治疗或预防万古霉素对其有效的感染(即，降低或消除此感染风险)，其包括治疗或预防革兰氏阳性感染，治疗患有终末期肾病的患者中与腹膜透析相关的腹膜炎，治疗归因于艰难梭菌的假膜性结肠炎或金黄色葡萄球菌小肠结肠炎，对青霉素或其它j8-内酰胺抗生素过敏的患者的手术预防，对经受胃肠/泌尿生殖器程序且对氨千西林、阿莫西林、青霉素或其它j3-内酰胺抗生素过敏的患者的细菌心内膜炎预防，治疗脑膜炎或脑室炎，对接收全胃肠外营养的新生儿的医院内菌血症预防。本发明的万古霉素水包油制剂(直接制备或由冷冻制剂再形成)可通过各种途径以药物有效量给予需要该制剂的个体(例如，人或其它哺乳动物)，其中该途径包括但不限于静脉内给药、肌内给药、动脉内给药、鞘内给药、目艮内给药、皮下给药、关节内给药、腹膜内给药、口服给药、局部给药、阴道内给药及眼部给药。"药物有效量"是指足以治疗感染的抗生素(即，万古霉素或克拉霉素)水包油乳剂的量。本文中提供的万古霉素水包油乳剂可以每日单次剂量或每日多次剂量来给药。还可采用其它周期性治疗方案。该治疗可能需要长期给药，例如数天或约一周至四周。每一给药剂量的量或给药总量将取决于各种因素，诸如给药的途径及频率，感染的本质及严重性，患者的年龄、性别、体重及一般健康状况，且可由医师根据抗生素领域中公知的治疗原则来确定。在某些实施方案中，本文中提供的水包油乳剂可以将约2克万古霉素的日剂量分为每6小时约500mg或每12小时约l克经静脉内给予成人患者。关于本文中提供的水包油乳剂的静脉内给药的其它示例性剂量包括每6小时每公斤体重约5mg至10mg万古霉素，或每12小时每公斤体重约10mg至20mg万古霉素。克拉審素冷冻稳定型制剂或冷冻制剂"克拉霉素，，是指6-0-曱基-红霉素(参见，美国专利第4，331，803号)，其具有如下所示的结构。胡3"克拉霉素"还指克拉霉素的半合成衍生物(例如，克拉霉素的药物可接受的盐及酯)。在本发明的另一方面中，提供了冷冻稳定型水包油乳剂，其包含(i)浓度为至少约0.5重量。/。的克拉霉素或浓度相当的克拉霉素的药物可接受的盐或酯；(ii)总浓度为约2重量。/a至约4重量。/。的一种或多种液体油；(iii)总浓度为约l重量。/。至约5重量y。的一种或多种磷脂，其中全部磷脂对全部液体油的重量比为至少0.5:1;(iv)约5重量。/。至约6重量。/o的右旋—糖；及(v)水。"药物可接受的盐及酯"是指在可靠的医学判断范畴内适用于与人类及低等动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应及其类似不良后果，且可有效用于其在抗微生物感染的化学疗法及预防中的预防用途的盐及酯。克拉霉素的较为常见的药物可接受的盐及酯是乙酸盐/酯、依托酸酯(estolate)(丙酸酯的十二烷基硫酸盐)、琥珀酸乙酯、葡庚糖酸盐/酯(葡糖庚酸盐/酯)、乳糖酸盐/酯、硬脂酸盐/酯及盐酸盐形式。在医药领域中所使用的其它酸式盐如下己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯曱酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、曱烷磺酸盐、2-萘-磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、辟u氰酸盐、曱苯磺酸盐及十一烷酸盐。碱性含氮基团可以用以下试剂季铵化，这类试剂例如低级烷基面化物，诸如曱基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；二烷基硫酸盐，如二曱基硫酸盐、二乙基硫酸盐、二丁基硫酸盐及二戊基硫酸盐；长链面化物，诸如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基面化物，如千基溴化物及苯乙基溴化物及其它。从而获得水溶性的或油溶性的或可分散的产物。克拉霉素的药物可接受的盐的浓度为"相当于，，克拉霉素的指定浓度的浓度，如果在此指定浓度下，克拉霉素盐含有与该指定浓度的克拉霉素相同量的克拉霉素游离碱。克拉霉素的药物可接受的酯的浓度为"相当于"克拉霉素的指定浓度的浓度，如果在此指定浓度下，克拉霉素酯在治疗或预防感染中与指定浓度的克拉霉素一样同等有效。在本文中提供的冷冻稳定型水包油乳剂中，克拉霉素是以至少约0.5%的浓度存在。在某些实施方案中，克拉霉素是以至少约1%、2%或3%的浓度存在。本文中提供的冷冻稳定型水包油克拉霉素乳剂含有总浓度为约2重量％至约4重量％的一种或多种液体油，包括从1.8%至4.4%的任何34值。在某些实施方案中，本文中提供的水包油克拉霉素乳剂的油组分包含甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯或其混合物。在某些实施方案中，该油组分包含在一种或多种脂肪酸与除甘油以外的醇之间形成的酯。在某些实施方案中，水包油克拉霉素乳剂的所述一种或多种液体油包含才直物油，i者如大豆油。在某些实施方案中，将植物油与MCT油的组合用于本发明中。通常，在植物油与MCT的组合中将MCT油限定为至多50重量％。在某些实施方案中，冷冻稳定型水包油克拉霉素乳剂的所述一种或多种磷脂包含卵磷脂，诸如黄豆卵磷脂或蛋卵磷脂。本文中提供的冷冻稳定型水包油克拉霉素乳剂包含总浓度为约2重量％至约5重量％的一种或多种磷脂，包括在1.8%与5.5%之间的任何值。本文中提供的冷冻稳定型水包油克拉霉素乳剂中全部磷脂对全部液体油的重量比为至少0.5:1。在某些实施方案中，全部磷脂对全部液体油的重量比为l:l。本文中提供的冷冻稳定型水包油克拉霉素乳剂包含约5重量％至约6重量％的右旋糖。在大多数实施方案中，本文中提供的冷冻稳定型水包油克拉霉素乳剂为等张的，从而是备用的。在某些实施方案中，冷冻稳定型水包油克拉霉素乳剂的油滴为亚微米级。在某些实施方案中，冷冻稳定型水包油克拉霉素乳剂的油滴具有小于约500nm、450證、400nm、350證、300nm、250nm、200證、175nm、150nm、125nm、100nm或75nm的平均直径。在某些实施方案中，冷冻稳定型水包油克拉霉素乳剂还具有小于约0.05的PFAT5值。在某些实施方案中，冷冻稳定型水包油克拉霉素乳剂具有平均粒度不大于约200nm的油滴及小于约0.05的PFAT5。在某些实施方案中，本文中提供的冷冻稳定型水包油克拉霉素乳剂在l、2、3、4或5个冷冻-解冻周期后，其油滴的平均直径的增大不大于约50%。在某些实施方案中，本文中提供的冷冻稳定型水包油克拉霉素乳剂在l、2、3、4或5个冷冻-解冻周期后，其油滴的平均直径的增大不大于约40%、30%、30%、20%或10%。在某些实施方案中，在l、2、3、4或5个冷冻-解冻周期后，所述冷冻稳定型水包油克拉霉素乳剂保持其平均油滴尺寸不大于约200nm且PFAT5小于约0.05。如下文中更详细的描述，当在冷冻状态下(例如，在-20。C下)储存延长的时间段(例如，l个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、IO个月、11个月或12个月)时，本文中公开的冷冻稳定型水包油克拉霉素乳剂为稳定的。在某些实施方案中，克拉霉素的冷冻稳定型水包油乳剂的pH值为约3至约8(例如，约6至约8)。在某些实施方案中，pH值为约4或约7。在某些实施方案中，所述水包油乳剂并未进一步包含会增加克拉霉素水包油乳剂的油滴中克拉霉素的量的化合物。这类化合物的实例包括脂肪酸、N-曱基吡咯烷酮及节醇。在某些实施方案中，不多于约70%、60%、50%、40%、30%或20%的万古霉素存在于冷冻稳定型水包油克拉霉素乳剂的油滴中。在某些实施方案中，对于静脉内注射而言，在所述冷冻稳定型水包油乳剂中除克拉霉素以外的一些组分或所有组分(例如，油组分及磷脂)为安全的、良好耐受的，且可被FDA所接受。在某些实施方案中，在冷冻稳定型水包油乳剂中除克拉霉素以外的一些组分或所有组分(例如，油组分及磷脂)通常被药物监管局认为用于静脉内注射是安全的。在某些实施方案中，冷冻稳定型水包油乳剂为静脉非刺激性的、可注射的和/或生物相容的。示例性的冷冻稳定型水包油克拉霉素乳剂包含(l)浓度为约l重量％至约5重量％的克拉霉素；(2)大豆油及中链甘油三酯，其中大豆油与中链甘油三酯的总浓度为约2重量％,且大豆油对中链甘油三酯的重量比在2:1至1:1之间；(3)浓度为约2重量％的卵磷脂，及(4)浓度为约5重量％至约6重量％的右旋糖。另一示例性的冷冻稳定型水包油克拉霉素乳剂包含(l)浓度为约5重量％的克拉霉素，(2)浓度为约1重量％的大豆油，(3)浓度为约1重量%的中链甘油三酯，(4)浓度为约2重量％的卵磷脂，及(5)浓度为约5重量％的右旋糖。本发明还提供了用于制备本文所述的克拉霉素的冷冻稳定型水包油乳剂的方法。这样的乳剂组合物可由以下步骤来制备(a)形成包含(i)一种或多种液体油(例如，植物油，或植物油与中链甘油三酯的组合)和(ii)一种或多种磷脂的混合物；(b)形成包含(i)药物有效量的克拉霉素或其药物可接受的盐或酯、(ii)右旋糖和(iii)水的混合物；以及(c)用步骤(a)与(b)的混合物形成水包油乳剂。在某些实施方案中，步骤(a)可通过将液体油(类)及磷脂(类)溶解于乙醇中，然后除去乙醇(例如，通过真空)直至残余的乙醇少于干重的1%以获得澄清的油溶液而进行。在某些实施方案中，步骤(c)可通过将步骤(b)的水溶液添加至步骤(a)的混合物中以形成初级乳剂而进行。该水溶液可进一步含有緩冲液和/或张力调节剂。该初级乳剂的形成可通过使用机械均质化(例如，高剪切混合、高压挤压及微流化)或其它适合技术来进行或促进。在某些实施方案中，该初级乳剂的pH值被调节到约5至约9(例如，约7)。上述初级乳剂可通过经由微射流均质机或类似装置的循环以获得具有相当均一的油滴大小的稳定乳剂而被进一步精制。所得精制乳剂可经过滤法灭菌，例如，经0.22孩史米无菌过滤器过滤灭菌。在实施例9中提供了制备克拉霉素的水包油乳剂的示例性方法。除了现成的水包油乳剂以外，本发明的冷冻稳定型克拉霉素组合物还能被冷冻储存且在稍后时期在注射之前解冻。在一方面中，本申请提供了冷冻组合物，其包含克拉霉素或其药物可接受的盐或酯、液体油(类)、磷脂(类)、右旋糖及水。这类组合物可通过冷冻本文中提供的冷冻稳定型水包油乳剂来制备。所得组合物可被解冻以形成适于注射的水包油乳剂。示例性的冷冻组合物包含(i)浓度为至少约0.5重量。/。的克拉霉素或浓度相当的克拉霉素的药物可接受的盐或酯；(ii)总浓度为约2重量％至约4重量％的一种或多种液体油；(iii)总浓度为约l重量。/。至约5重量0/。的一种或多种磷脂，其中全部磷脂对全部液体油的重量比为至少0.5:1;(iv)约5重量。/。至约6重量。/。的右旋糖；及(v)水。另一示例性的冷冻组合物包含(1)浓度为约1重量％至约5重量％的克拉霉素，(2)大豆油及中链甘油三酯，其中大豆油与中链甘油三酯的总浓度为约2重量％，且大豆油对中链甘油三酯的重量比在2:1至1:1之间，(3)浓度为约2重量％的卵磷脂，及(4)浓度为约5重量％至约6重量%的右旋糖。另一示例性的冷冻组合物包含(1)浓度为约5重量％的克拉霉素，(2)浓度为约1重量％的大豆油，(3)浓度为约1重量％的中链甘油三酯，(4)浓度为约2重量％的卵磷脂，及(5)浓度为约5重量％的右旋糖。在某些实施方案中，当解冻时，所述冷冻组合物再形成油滴的平均直径不大于约200nm的水包油乳剂。在某些实施方案中，当解冻时，所述冷冻组合物再形成PFAT5小于约0.05的水包油乳剂。在某些实施方案中，当解冻时，所述冷冻组合物再形成油滴的平均直径不大于约200nm且PFAT5小于约0.05的水包油乳剂。在某些实施方案中，所述冷冻制剂在室温下至少l个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、IO个月、ll个月或12个月为物理稳定的、化学稳定的，或既物理稳定的又化学稳定的。在某些实施方案中，与已由其制备成本文中公开的冷冻制剂的冷冻稳定型水包油乳剂相比，由在冷冻状态下储存至少l个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、IO个月、ll个月或12个月后的该冷冻制剂再形成的乳剂的平均粒度未增大或增大不超过约10%、20%、25%、30%或40%。在某些实施方案中，与已由其制备成本文中公开的冷冻制剂的冷冻稳定型水包油乳剂相比，由在冷冻状态下储存至少l个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、IO个月、ll个月或12个月的该冷冻制剂再形成的乳剂中克拉霉素浓度未发生变化或浓度变化未达约5%、10%、15%或20%。在某些实施方案中，所述冷冻组合物的所述一种或多种液体油包含植物油及中链甘油三酯。在某些实施方案中，所述冷冻组合物并未进一步包含会增加乳剂的油滴中万古霉素的量的化合物。在某些实施方案中，当所述冷冻组合物被解冻以形成水包油乳剂时，不多于约70%、60%、50%、40%、30%或20%的克拉霉素存在于该水包油乳剂的油滴中。在相关方面中，还提供了通过解冻本文中描述的冷冻制剂而再形成的克拉霉素的水包油乳剂。在某些实施方案中，该再形成的水包油乳剂具有与上述的冷冻稳定型水包油乳剂相同的上述化学及物理特性。举例而言，在某些实施方案中，再形成的水包油乳剂具有不大于约200nm的油滴的平均直径，和/或小于约0.05的PFAT5。在某些实施方案中，再形成的水包油乳剂为等张的且是备用的。在某些实施方案中，再形成的水包油乳剂并未进一步包含会增加该再形成的乳剂的油滴中克拉霉素的量的化合物。在某些实施方案中，不多于约70%、60%、50%、40%、30%或20%的克拉霉素存在于再形成的水包油乳剂中的油滴中。本文中提供的克拉霉素制剂可用于治疗克拉霉素对其有效的感染或降低此感染的风险，其包括由细菌引起的感染，诸如肺炎、支气管炎，及耳感染、肺感染、窦感染、胃感染、皮肤感染及咽喉感染。本发明的克拉霉素水包油制剂(直接制备或由冷冻制剂再形成)可通过各种途径以药物有效量给予需要该制剂的个体(例如，人或其它哺乳动物)，其中该途径包括但不限于静脉内给药、肌内给药、动脉内给药、鞘内给药、眼内给药、皮下给药、关节内给药、口服给药、局部给药、阴道内给药及腹膜内给药。本文中提供的克拉霉素水包油乳剂可以每日单次剂量或每日多次剂量来给药。还可使用其它周期性治疗方案。该治疗可能需要长期给药，诸如数天或约一周至四周。每一给药剂量的量或给药总量将取决39于各种因素，诸如给药的途径及频率，感染的本质及严重性，患者的年龄、性别、体重及一般健康状况，且可由医师根据抗生素领域中公知的治疗原则来确定。举例而言，在某些实施方案中，本文中提供的水包油乳剂可以每12小时约250mg至约750mg的剂量经静脉内给予成人患者。可冻干型水包油乳剂及冻干制剂在本发明的另一方面中，提供了万古霉素及克拉霉素的可冻干型水包油乳剂。这类乳剂可具有以下优点中的一个或多个(l)其可经冻干储存且在储存期间保持稳定，(2)其含有亚微米油滴且可经过滤法灭菌，(3)所述冻干乳剂可被重组为具有亚微米油滴的水包油乳剂，且该重组的乳剂还可经过滤法灭菌，(4)直接制备的或由所述冻干乳剂重组的水包油乳剂为非静脉刺激的，以及(5)所述水包油乳剂不含任何额外的化合物(例如，稳定剂)，这避免了这类化合物的任何副作用。关于描述由冻干组合物形成的水包油乳剂时，术语"再形成"可与"重组"互换使用。万古霉素可冻干型制剂及冻干制剂在一方面，本发明提供了可冻干型水包油乳剂，其包含(i)至少15mg/ml万古霉素或其药物可接受的盐或类似物，(ii)总浓度为约2重量％至约10重量％的一种或多种液体油，(iii)总浓度为约1重量％至约10重量％的一种或多种磷脂，及(iv)浓度为至少约10重量。/。的右旋糖。在某些实施方案中，万古霉素或药物可接受的盐或类似物是以至少约16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml、20mg/ml、21mg/ml、22mg/ml、23mg/ml、24mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、35mg/ml、40mg/ml、45mg/ml、50mg/ml的浓度存在于水包油乳剂中。本文中提供的可冻干型万古霉素乳剂中全部油组分的量可在约l重量％至约20重量％(例如，约2重量％至约10重量％)的范围内。在某些实施方案中，所述油组分的总浓度为约2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％、10重量％、12重量％、15重量％、18重量％或20重量％。在某些实施方案中，所述水包油万古霉素乳剂中植物油对MCT油的重量比按重量计算在约9:1至约1:1的范围内。在某些实施方案中，植物油对MCT油的重量比为约9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1或l:l。本文中提供的万古霉素乳剂中磷脂的量按重量计算可在约1%至约10%的范围内。在某些实施方案中，在所述乳剂中的磷脂的浓度为约2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％或10重量％。万古霉素的可冻干型水包油乳剂还包含浓度为至少约10重量％的右旋糖。在某些实施方案中，在所述水包油乳剂中右旋糖的浓度为约12重量％、14重量％、15重量％、18重量％、20重量％、22重量％、24重量％、25重量％、28重量％或30重量％。所述水包油乳剂中，右旋糖的存在防止液滴在冻干及重组期间形成凝集体或相分离，且允许所得冻干制剂能够用水迅速(例如，在约5分钟或更短时间内)重组以再形成液滴的平均直径不大于约l微米的水包油乳剂。另外，因为万古霉素为高剂量药物，所以在所述水包油乳剂中需要相对大量的冷冻保护剂以确保该制剂在被冻干后可被重组而再形成具有微米级或亚微米级液滴的水包油乳剂。当以相对大的量静脉内给药时，使用右旋糖作为冷冻保护剂可避免与诸如甘露醇等其它冷冻保护剂相关的安全性或生物活性的担忧。在某些实施方案中，在适当的储存条件下(例如，在2。C-8。C下)储存至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、9天、12天、15天、18天、20天、25天或30天，本文中提供的可冻干型乳剂的油滴的平均粒度的增大不大于约10%、20%、25%、30%、40%、50%、75%、100%、125%、150%、175%或200%。在某些实施方案中，在适当的储存条件下(例如，在2。C-8。C下)储存至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天或10天，本发明的可冻干型乳剂中万古霉素浓度的变化率未达约5%、10%、15%或20%。在某些实施方案中，本文中提供的可冻干型组合物的油滴具有小于约500nm、450nm、400nm、350nm、300nm、250nm、200nm、175證、150nm、125nm、100nm、75nm或50nm的平均直径。在某些实施方案中，该水包油乳剂具有小于约0.05的PFAT5。在某些实施方案中，该水包油乳剂具有小于约200nm的油滴的平均直径及小于约0.05的PFAT5。在某些实施方案中，该水包油乳剂是已灭菌的。举例而言，具有不大于约200nm的平均油滴直径的水包油乳剂可通过0.2pm过滤器谬皮灭菌。在某些实施方案中，万古霉素的水包油乳剂的pH值为约3至约8。在某些实施方案中，该pH值为约7或约7.5。在某些实施方案中，所述可冻干型水包油乳剂并未进一步包含会增加该乳剂的油滴中万古霉素的量的化合物。在某些其它实施方案中，虽然所述可冻干型水包油乳剂可能进一步包含会增加油滴中万古霉素的量的化合物，但该乳剂的稳定性(物理稳定性和/或化学稳定性)不需这类化合物的存在。在某些实施方案中，低于约70%、60%、50%、40%、30%或20%的万古霉素存在于所述水包油乳剂的油滴中。"可冻干型水包油乳剂"是指能够被冻干以形成冻干物(lyophile)的水包油乳剂("初始水包油乳剂")，且与该初始水包油乳剂相比，由该冻干物重组的水包油乳剂的平均油滴尺寸未增大50%。在某些实施方案中，在被冻干以形成冻干物且随后由该冻干物重组后，该可冻干型水包油乳剂保持其平均油滴尺寸不大于约200nm且PFAT5小于约0.05。另一示例性可冻干型水包油乳剂包含浓度为约1重量％至约3重量％的万古霉素盐酸盐；浓度为约1重量％至约5重量％的中链甘油三酯；浓度为约1重量％至约5重量％的植物油；浓度为约1重量％至4重量%的卵磷脂；及约15重量％至25重量％的右旋糖。本发明还提供了用于制备本文中描述的万古霉素的可冻干型水包油乳剂的方法。这类乳剂组合物可由以下步骤来制备(a)形成包含(i)一种或多种液体油(例如，才直物油，或植物油与中链甘油三酯的组合)及(ii)一种或多种磷脂的混合物；(b)形成包含(i)药物有效量的万古霉素或其药物可接受的盐或类似物、(ii)右旋糖和(iii)水的混合物；以及(c)用步骤(a)与(b)的混合物形成水包油乳剂。在某些实施方案中，步骤(a)可通过将液体油(类)及磷脂(类)溶解于乙醇中，然后除去乙醇(例如，通过真空)直至残余的乙醇少于干重的1%以获得澄清的油溶液而进行。在某些实施方案中，步骤(c)可通过将步骤(b)的水溶液添加至步骤(a)的混合物中以形成初级乳剂而进行。该水溶液可进一步含有緩冲液、稳定剂和/或张力调节剂。该初级乳剂的形成可通过使用机械均质化(例如，高剪切混合、高压挤压及微流化)或其它适合技术来进行或促进。在某些实施方案中，该初级乳剂的pH值被调节至约6至约8(例如，约7.4)。上述初级乳剂可通过经由微射流均质机或类似装置的循环以获得具有相当均一的油滴大小的稳定乳剂而进一步精制。所得精制乳剂可经过滤法灭菌，例如，经0.22微米无菌过滤器过滤灭菌。在实例l中提供了制备万古霉素盐酸盐的水包油乳剂的示例性方法。除了现成的水包油乳剂以外，本文中提供的可冻干型万古霉素组合物还能被冻干且随后在稍后时期在注射的前通过用水稀释来重组以再形成水包油乳剂。作为冻干物，根据本发明的万古霉素的制剂防止万古霉素由于水解而迅速降解，该水解在水存在下发生。在另一方面，本申请提供了冻干组合物，其包含万古霉素或其药物可接受的盐或类似物、液体油(类)、磷脂(类)及右旋糖。该组合物可通过由上述的水包油乳剂中除去水来制备。所得组合物可以用水或緩沖溶液再水合而形成适于注射的水包油乳剂。该再形成的乳剂液滴的平均直径不大于约l微米。在某些实施方案中，该再形成的乳剂液滴的平均直径不大于约1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、450nm、400證、350nm、300nm、250nm、200nm、175證、150歸、125nm、100nm、75nm或50nm。在某些实施方案中，与已由其制备成本发明的冻干制剂的可冻干型水包油乳剂相比，在该冻干制剂在适当的储存条件下(例如，在-20。C下)储存至少l个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、IO个月、ll个月、12个月、14个月、16个月、18个月、20个月、22个月或24个月后，由该冻干制剂重组的乳剂的油滴的平均粒度的增大不大于约10%、20%、25%、30%、40%、50%、75%、100%、125%、150%、175%或200%。在某些实施方案中，所述冻干制剂并未进一步包含会增加由该冻干制剂重组的乳剂的油滴中万古霉素的量的化合物。在某些实施方案中，当所述冻干制剂被重组以形成水包油乳剂时，不多于约70%、60%、50%、40%、30%或20%的万古霉素存在于该水包油乳剂的油滴中。在某些实施方案中，与已由其制备成本文中提供的冻干制剂的可冻干型水包油乳剂相比，在该冻干制剂在适当的储存条件下(例如，在-20。C下)储存至少l个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、IO个月、ll个月、12个月、14个月、16个月、18个月、20个月、22个月或24个月后，由该冻干制剂重组的乳剂中万古霉素浓度的变化率未达约5%、10%、15%或20%。在某些实施方案中，本申请提供了冻干组合物，其包含(i)浓度为约5重量％至10重量％的万古霉素或其药物可接受的盐或类似物，(ii)总浓度为约10重量％至20重量％的一种或多种液体油，(iii)总浓度为约10重量％至20重量％的一种或多种磷脂，及(iv)浓度为50重量。/。至80重量％的右旋糖。本发明的冻干的万古霉素制剂可通过采用任何适当的冻干技术(例如，采用拒式冷冻干燥器)冻干如本文中所述的水包油乳剂来制备。"冻干"或"冷冻干燥"为在产物被冷冻且置于真空下后由该产物中除去水的过程，其允许水不经过液相而直接由固体变为蒸气。该过程由三个独立、独特且相互依赖的过程组成冷冻、第一干燥(升华)及第二干燥(解吸附)。所述冻干制剂可以用适当量的水溶液(例如，水、緩沖溶液或具有诸如张力调节剂等其它添加剂的水溶液)重组以再形成含有药物有效浓度的万古霉素或其药物可接受的盐或类似物的水包油乳剂。"药物有效浓度"是指当将水包油乳剂给药时，足以治疗万古霉素或其药物可接受的盐或类似物为有效的感染或其它疾病的、该水包油乳剂中的万古霉素或其药物可接受的盐或类似物的浓度。在某些实施方案中，在适当的储存条件下(例如，在2。C-8。C下)储存至少约l天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天或12天，所述重组的水包油乳剂的平均油滴尺寸的增大不大于约10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、70%、80%、90%或100%。在某些实施方案中，在适当的储存条件下(例如，在2。C-8。C下)储存至少约l天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天或12天，所述重组的水包油乳剂中万古霉素浓度的变化率未达5%、10%、15%或20%。在某些实施方案中，所述重组的水包油乳剂为非静脉刺激性。在某些实施方案中，所述重组的水包油乳剂具有约6至约8的pH值(例如，约7或约7.5)。在某些实施方案中，所述重组的水包油乳剂具有与上述的可冻干型水包油乳剂相同的上述化学及物理特性。举例而言，在某些实施方案中，所述重组的水包油乳剂具有不大于约200nm的油滴的平均直径，和/或小于约0.05的PFAT5。在某些实施方案中，所述重组的水包油乳剂为等张的且是备用的。在某些实施方案中，所述重组的水包油乳剂并未进一步包含会增加该重组的乳剂的油滴中万古霉素的量的化合物。在某些实施方案中，不多于约70%、60%、50%、40%、30%或20%的万古霉素存在于所述重组的水包油乳剂中的油滴中。本文中提供的可冻干型万古霉素制剂以及由冻干制剂重组的水包油乳剂可用于治疗或预防万古霉素对其有效的感染。更特定而言，它们可通过各种途径以药物有效量给予需要它们的个体(例如，人或其它哺乳动物)，其中该途径包括但不限于静脉内给药、肌内给药、动脉内给药、鞘内给药、目艮内给药、皮下给药、关节内给药、腹膜内给药、口服给药、局部给药、阴道内给药及眼部给药。45克拉霉素可冻干型制剂及冻干制剂在另一方面，提供了可冻干型水包油乳剂，其包含(i)浓度为至少约l重量。/。的克拉霉素或浓度相当的其药物可接受的盐或酯，(ii)总浓度为约2重量％至约10重量％的一种或多种液体油，(iii)总浓度为约l重量％至约10重量％的一种或多种磷脂，及(iv)浓度为至少约10重量％的右旋糖。在某些实施方案中，克拉霉素或其药物可接受的盐或酯是以至少约0.5重量％的浓度存在于该水包油乳剂中。在某些实施方案中，该乳剂中克拉霉素或其药物可接受的盐或酯的浓度为约1%、1.5%、2%、2.5%、3%、4%或5%。本文中提供的冻干的克拉霉素乳剂中全部油组分的含量可在约l重量％至约20重量％(例如，约2重量％至约10重量％)的范围内。在某些实施方案中，油组分的总浓度为约2重量％、3%重量％、4%重量％、5%重量％、6%重量％、7%重量％、8%重量％、9%重量％、10%重量％、12%重量％、15%重量％、18重量％或20重量％。在某些实施方案中，在该水包油乳剂中才直物油对MCT油的重量比按重量计算在约9:1至约1:1的范围内。在某些实施方案中，植物油对MCT油的重量比为约9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1或1:1。本文中提供的所述冻干的克拉霉素乳剂中磷脂的量按重量计算可在约1%至约10%的范围内。在某些实施方案中，所述乳剂中的磷脂的浓度为约2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％或10重量％。所述克拉霉素的冻干水包油乳剂还包含浓度为至少约10重量％的右旋糖。在某些实施方案中，该水包油乳剂中右旋糖的浓度为约12重量％、14重量％、15重量％、18重量％、20重量％、22重量％、24重量%、25重量％、28重量％或30重量％。在某些实施方案中，对于静脉内注射而言，所述水包油乳剂中除克拉霉素或其药物可接受的盐或酯以外的一些组分或所有组分(例如，油组分、磷脂、稳定剂及张力调节剂)为安全的，良好耐受的，且可被FDA所接受。在某些实施方案中，在所述水包油乳剂中除克拉霉素或其药物可接受的盐或酯以外的一些组分或所有组分(例如，油组分、乳化剂、稳定剂及张力调节剂)通常被药物监管局认为用于静脉内注射是安全的。在某些实施方案中，本文中提供的可冻干型水包油克拉霉素乳剂为静脉非刺激性的、可注射的和/或生物相容的。在某些实施方案中，本文中提供的可冻干型水包油克拉霉素乳剂为物理稳定的、化学稳定的，或既化学稳定又物理稳定的。在某些实施方案中，在适当的储存条件下(例如，在-20。C或2。C-8。C下)储存至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、9天、12天、15天、18天、20天、25天或30天，本文中提供的可冻干型水包油克4立霉素乳剂的油滴的平均粒度的增大不大于约10%、20%、25%、30%、40%、50%、75%、100%、125%、150%、175%或200%。在某些实施方案中，在适当的储存条件下(例如，在-20。C或2。C-8。C下)储存至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天或10天，本文中提供的可冻干型水包油克拉霉素乳剂中克拉霉素浓度的变化率未达约5%、10%、15%或20%。在某些实施方案中，本文中提供的可冻干型水包油克拉霉素乳剂的油滴具有小于约500證、450nm、400nm、350證、300跳250腦、200nm、175nm、150證、125證、100證、75nm或50證的平均直径。在某些实施方案中，所述可冻干型水包油克拉霉素乳剂是已灭菌的。举例而言，具有不大于约200nm的平均油滴直径的所述水包油乳剂可通过0.2jiim过滤器进行灭菌。在某些实施方案中，所述可冻干型水包油克拉霉素乳剂的pH值为约3至约8。在某些实施方案中，该pH值为约7或约7.5。在某些实施方案中，所述可冻干型水包油乳剂并未进一步包含会增加该乳剂的油滴中克拉霉素的量的化合物。在某些实施方案中，不多于约70%、60%、50%、40%、30%或20%的克拉霉素存在于所述可冻干型水包油乳剂的油滴中。在某些实施方案中，在被冻干以形成冻干制剂且随后由该冻干制剂重组后，可冻干型水包油乳剂保持其平均油滴尺寸不大于约200nm且PFAT5小于约0.05。在某些实施方案中，所述可冻干型水包油乳剂包含浓度为约l重量%至约3重量％的克拉霉素、浓度为约1重量％至约5重量％的中链甘油三酯、浓度为约1重量％至约5重量％的植物油、浓度为约1重量％至10重量％的卵磷脂，及约15重量％至25重量％的右旋糖。本发明还提供用于制备本文中描述的克拉霉素的可冻干型水包油乳剂的方法。该乳剂组合物可由以下步骤来制备(a)形成包含(i)一种或多种液体油(例如，植物油，或植物油与中链甘油三酯的组合)和(ii)一种或多种磷脂的混合物，(b)形成包含(i)药物有效量的克拉霉素或其药物可接受的盐或酯、(ii)右旋糖，和(iii)水的混合物，以及(c)用步骤(a)与(b)的混合物形成水包油乳剂。在某些实施方案中，步骤(a)可通过将液体油(类)及磷脂(类)溶解于乙醇中，然后除去乙醇(例如，通过真空)直至残余的乙醇少于干重的1%以获得澄清的油溶液而进行。在某些实施方案中，步骤(c)可通过将步骤(b)的水溶液添加至步骤(a)的混合物中以形成初级乳剂而进4亍。该水溶液可进一步含有纟爰冲液、稳定剂和/或张力调节剂。该初级乳剂的形成可通过使用机械均质化(例如，高剪切混合、高压挤压及微流化)或其它适合技术来进行或促进。在某些实施方案中，该初级乳剂的pH值被调节至约6至约8(例如，约7.4)。上述初级乳剂可通过经由微射流均质才几或类似装置的循环以获得具有相当均一的油滴尺寸的稳定乳剂而被进一步精制。所得精制乳剂可经过滤法灭菌，例如，经0.22樣支米无菌过滤器过滤灭菌。在实例2中提供了制备克拉霉素水包油乳剂的示例性方法。本发明的可冻干型克拉霉素组合物还可^^皮制备为冻干制剂，该冻干制剂可在稍后时期被重组且在注射之前用水稀释以再形成水包油乳剂。在一方面，本申请提供了冻干组合物，其包含克拉霉素或其药物可接受的盐或酯、液体油(类)、磷脂(类)及右旋糖。该组合物可通过由上述的水包油乳剂中除去水来制备。所得组合物可以用水或緩冲溶液再水合而形成适于注射的水包油乳剂。再该形成的乳剂液滴的平均直径不大于约l微米。在某些实施方案中，该再形成的乳剂液滴的平均直径不大于约1000nm、900nm、800nm、700nm、600證、500nm、450nm、400nm、350nm、300證、250nm、200nm、175nm、150nm、125nm、画nm、75nm或50nm。在某些实施方案中，所述冻干制剂在室温下至少l个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、IO个月、ll个月、12个月、14个月、16个月、18个月、20个月、22个月或24个月为物理稳定的、化学稳定的或既是物理稳定的又化学稳定的。在某些实施方案中，与已由其制备成本文中提供的冻干制剂的可冻干型水包油乳剂相比，在该冻干制剂在适当的储存条件下(例如，在-20。C下)储存至少l个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、IO个月、ll个月、12个月、14个月、16个月、18个月、20个月、22个月或24个月后，由该冻干制剂重组的克拉霉素乳剂的油滴的平均粒度的增大不大于约10%、20%、25%、30%、40%、50%、75%、100%、125°/。、150°/。、175%或200%。在某些实施方案中，所述冻干制剂并未进一步包含会增加重组的乳剂的油滴中克拉霉素的量的化合物。在某些实施方案中，当冻干制剂被解冻以形成水包油乳剂时，不多于约70%、60%、50%、40%、30%或20%的克拉霉素存在于该水包油乳剂的油滴中。在某些实施方案中，与已由其制备成本文中提供的冻干制剂的可冻干型水包油乳剂相比，在该冻干制剂在适当的储存条件下(例如，在-20。C下)储存至少l个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、IO个月、ll个月、12个月、14个月、16个月、18个月、20个月、22个月或24个月后，由该冻干制剂重组的水包油乳剂中克拉霉素浓度的变化率未达约5%、10%、15%或20%。在某些实施方案中，本发明提供了冻干组合物，其包含(i)浓度为约2重量％至8重量％的克拉霉素或其药物可接受的盐或酯，(ii)浓度为约10重量％至20重量％的液体油，(iii)浓度为约10重量％至20重量％的一种或多种磷脂，及(iv)浓度为50重量Q/。至80重量。/。的右旋糖。所述冻干的克拉霉素制剂可以用适当量的水溶液(例如，水、緩冲溶液或具有诸如张力调节剂等其它添加剂的水溶液)重组以再形成包含药物有效浓度的克拉霉素或其药物可接受的盐或酯的水包油乳剂。在某些实施方案中，该再形成的水包油乳剂在适当的储存条件下(例如在2。C-8。C下)至少约1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、IO天、11天或12天为物理稳定的、化学稳定的，或既物理稳定又化学稳定的。在某些实施方案中，所述再形成的水包油克拉霉素乳剂为非静脉刺激性的。在某些实施方案中，所述再形成的水包油克拉霉素乳剂具有约6至约8的pH值(例如，约7或约7.5)。在某些实施方案中，所述重组的水包油乳剂具有与上述的可冻干型水包油乳剂相同的上述化学及物理特性。举例而言，在某些实施方案中，所述重组的水包油乳剂具有不大于约200nm的油滴的平均直径，和/或小于约0.05的PFAT5。在某些实施方案中，所述重组的水包油乳剂为等张的且是备用的。在某些实施方案中，所述重组的水包油乳剂并未进一步包含会增加该重组的乳剂的油滴中克拉霉素的量的化合物。在某些实施方案中，不多于约70%、60%、50%、40%、30%或20%的克拉霉素存在于所述重组的水包油乳剂中的油滴中。本发明的克拉霉素制剂可用于治疗克拉霉素对其有效的感染或降低此感染的风险。更特定而言，所述可冻干型克拉霉素水包油制剂或由冻干制剂重组的水包油乳剂可通过各种途径以药物有效量给予需要它们的个体(例如，人或其它哺乳动物)，其中该途径包括但不限于静脉内给药、肌内给药、动脉内给药、鞘内给药、目艮内给药、皮下给药、关节内给药、口服给药、局部给药、阴道内给药及腹膜内给药。实施例实施例l制备可冻干型万古霉素乳剂及冻干的万古霉素乳剂由以下组成制备1000g批量的万古霉素乳剂<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>由如下步骤制备乳剂(1)称量大豆卵磷脂、中链甘油三酯及大豆油并将它们组合于一混合容器中；(2)添加适当量的乙醇以溶解所有组分而获得澄清溶液；(3)应用真空以除去乙醇，直至残余的乙醇少于干重的1%以获得澄清的油溶液；(4)将万古霉素HC1、右旋糖及水加入到另一容器中，充分混合以溶解这些固体以获得澄清的水溶液；(5)将该水溶液添加至该油溶液中并应用高剪切均质机(例如，IKAUltraTurrax混合器)以获得初级乳剂(水包油)；(6)将该初级乳剂的pH值调节至7.4±0.1;(7)使该初级乳剂通过高压均质机(例如在100psi入口气压下操作的微流化机110L)3-5遍以获得具有约77纳米的平均液滴尺寸的亚微米乳剂；(8)使该乳剂经过0.2微米灭菌过滤器(Nalgene)以获得可冻干型乳剂；(9)将25g经灭菌的乳剂装入每一50mL的无菌瓶中(每一瓶500mg万古霉素HC1);及(10)使用拒式冷冻干燥器(例如，Virtis的Advantage型)进行冻干以获得冻干的万古霉素乳剂。对该冻干的万古霉素乳剂测试如下冻干物外》见经观测，所述瓶中的冻干乳剂为灰白色、均勻的饼状、多孔块状物。重组,在温和混合的情况下将每一瓶的冻干乳剂用15.4g水重组约l-5分钟以获得白色、均一且半透明至不透明的乳剂("再形成的乳剂")。再形成的乳剂在光学显微镜下以400x放大率观测该再形成的乳剂，未观测到晶体、可见的液滴或固体物质。经测量，该再形成的乳剂的pH值为7.1。由激光散射光谱仪(ParticleSizingSystems的770型)测定，该再形成的乳剂的平均液滴尺寸为82nm。通过HPLC确定该再形成的乳剂中万古霉素HC1的量及完整性。再形成的乳剂的稳定性将该再形成的乳剂用水稀释至IOmg/mL并用5。/。右旋糖溶液进一步稀释至lmg/mL，测试稳定性，历时7天。在-20。C、5。C及25。C下，发现lmg/mL的稀释的乳剂的稳定性保持至少l天，且10mg/mL乳剂的稳定性保持至少7天。静脉刺激使用家兔边缘耳静脉模型，通过以每日5mg/mL且10mL/kg连续7天緩慢输注来测试该再形成的万古霉素乳剂的静脉刺激。与阴性对照样(5%右旋糖溶液)相比，外观及组织病理学4企验未显示静脉组织的任52何异常。可断定，该万古霉素乳剂为非静脉刺激性的。实施例2制备可冻干型克拉霉素乳剂及冻干的克拉霉素乳剂由以下组成制备1000g批量的万古霉素乳剂<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>由以下步骤制备乳剂(1)称量大豆卵磷脂、中链甘油三酯及大豆油并将它们组合于一混合容器中；(2)添加适当量的乙醇以溶解所有组分而获得澄清溶液；(3)应用真空以除去乙醇直至残余的乙醇少于干重的1%以获得澄清的油溶-液；(4)将克拉霉素、右旋糖及水加入到另一容器中，充分混合且添加盐酸至约pH2.3以溶解这些固体以获得澄清的水溶液；(5)将该水溶液添加至该油溶液中并应用高剪切均质才几(例如，IKAUltraTurrax混合器)以获得初级乳剂；(6)将该初级乳剂的pH值调节至6.0-6.2;(7)使该初级乳剂通过高压均质机(例如在100psi入口气压下才喿作的微流化机110L)5遍以获得具有约170纳米的平均液滴尺寸的亚樣史米乳剂；(8)使该乳剂经过0.2微米灭菌过滤器(Millipore的Millipak-20)以获得可冻干型乳剂；(9)将16.7g经灭菌的乳剂装入每一50mL的无菌瓶中(每一瓶250mg克拉霉素)；及(10)使用拒式冷冻干燥器(例如，Virtis的Advantage型)进行冻干以获得冻干的克拉霉素乳剂。对该冻干的克拉霉素乳剂测试如下冻干物外》见经观测，所述瓶中的冻干乳剂为灰白色、均匀棉花糖样的多孔块状物。重组在温和混合的情况下将每一瓶的冻干乳剂用11.78g水重组约2-5分钟以获得白色、均一且不透明的乳剂("再形成的乳剂")。再形成的乳剂在光学显微镜下以400x放大率观测该再形成的乳剂，未观测到晶体、可见的液滴或固体物质。经测量，该乳剂的pH值为6.4。由、激光散射光i普4义(MalvernInstruments的zetasizer型)测定，该乳剂的平均液滴尺寸为157-180nm。通过HPLC确定该再形成的乳剂中克拉霉素的量。实施例3冷冻稳定的、等张的及亚微米的万古霉素乳剂的开发由以下组成制备lg批量的每一万古霉素乳剂<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>*相当于5.0mg/g万古霉素游离碱由以下步骤制备乳剂(1)称量大豆卵磷脂、大豆油及中链甘油三酯并将它们组合于一合适容器中；(2)添加适当量的乙醇以溶解所有组分而获得澄清溶液；(3)应用真空以除去乙醇直至残余的乙醇少于干重的2%以获得澄清的油溶液；(4)将万古霉素HC1、右旋糖、甘油及水加入到另一容器中，充分混合以溶解这些固体以获得澄清的水溶液；(5)将该水溶液添加至该油溶液中；(6)使用迷你型珠磨式研磨机(mini-beadbeater)剧烈搅拌水溶液与油溶液的混合物10秒以形成初级乳剂；(7)记录pH值并如果需要，用O.lNHCl/NaOH将pH值调节至40+/-02或70+/國0■2;(8)使用同一迷你型珠磨式研磨机将该初级乳剂搅拌200秒以获得最终乳剂；(9)使该乳剂通过0.2微米过滤器(Spin-X);及(10)在-20。C下冷冻该过滤的乳剂。对该冷冻的乳剂测试如下pH值及渗透压<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>通过MalevmZetasizer粒度测量仪用激光散射法测量平均液滴直径(nm)<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>上述结果显示(1)右旋糖浓度为约5。/。及约6。/。时提供等渗乳剂(F30、F31、F36及F37);(2)F30、F31、F36及F37还显示在两个冷冻-解冻周期后其液滴尺寸无显著变化；且(3)表现出，亚微米乳剂可在pH4或7下用约0.5%万古霉素、约1%油、约1%卵磷脂、约5%或约6%右旋糖来制备，且该乳剂为冷冻稳定的。实施例4冷冻稳定的、等张的及亚微米的万古霉素乳剂的开发由以下组成制备另一组万古霉素乳剂<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>该乳剂是根据实施例3中描述的操作步骤及方法来制备且进行测试。用激光散射法测得的平均液滴直径(nm)<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>该乳剂是根据实例3中描述的操作步骤及方法来制备且进行测试。可见液滴的外》见及显樣M竟观测<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>结果显示，使用实例3中描述的方法用约0.5%万古霉素、约1.2%卯磷脂及约10%大豆油没有形成亚微米乳剂。在此研究中测试的组合物类似于常规的脂肪乳剂，即，具有约5%至约10%的油及约1.2%的卵磷脂。它们未能形成亚微米乳剂表明，高油浓度(>约5°/。)不利于形成亚微米乳剂，且形成亚微米乳剂需要卵磷脂对油的比率大于0.24:1。实施例6冷冻稳定的、等张的及亚微米的万古霉素乳剂的开发根据以下组成制备16g批量的每一万古霉素乳剂<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>由以下步骤制备乳剂(1)称量蛋卵磷脂与大豆油并将它们组合于一合适容器中;(2)添加适当量的乙醇以溶解所有组分而获得澄清溶液；(3)应用真空以除去乙醇直至残余的乙醇少于干重的2%以获得澄清的油溶液；(4)将万古霉素HC1、右旋糖及水加入到另一容器中，充分混合以溶解这些固体以获得澄清的水溶液；(5)将该水溶液添加至该油溶液中；(6)记录pH值且如果需要时，用O.lNHCl/NaOH将pH值调节至4.0+/-0.2;(7)通过手动震荡搅拌水溶液与油溶液的混合物；(8)记录pH值且如果需要时，用O.lNHCl/NaOH将pH值调节至4.0+/曙0.2或7.0+/曙0.2;(9)应用高剪切均质机，例如，IKAUltraTurrax混合器，以获得初级乳剂(水包油)；(10)使该初级乳剂通过高压均质机(例如在100psi入口气压下才喿作的微流化机110L)3-5遍以获得亚微米乳剂。(11)使该乳剂通过0.2微米灭菌过滤器(Sartoruis，CE);及(12)在-20。C下冷冻该经灭菌的乳剂。对该冷冻乳剂测试如下用激光散射法测定的平均液滴直径(nm)<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>该乳剂是根据实例6中描述的操作步骤及方法来制备且进行测试。在显微镜下观测大液滴(〉5um)<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>此研究确定具有伴随低卵磷脂对油的比率(0.2:1)的高油浓度(》约5%)的约5mg/mL万古霉素组合物不利于形成亚微米乳剂-对于单独的大豆油或大豆油与中链甘油三酯的组合，或对于蛋卵磷脂或大豆卵磷脂而言。实施例8冷冻稳定的、等张的及亚微米的万古霉素乳剂的开发根据以下组成制备16g批量的每一万古霉素乳剂<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>该乳剂是根据实例6中描述的操作步骤及方法来制备且进行测试。<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>用激光散射法测得的平均液滴直径(nm)<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>F71无无很少很少;f艮少无很少4艮少F72无无很少很少很少无很少很少F73无无很少很少很少无无无由Accusizer380测定的在时间-0时大于5微米的脂肪百分比(即，PFAT5)(%)F-38F-71F-72F-73AVG0.0020.0030.0040扁StdDev0遍0連0.0020.003结果显示，使用微流化方法，用不大于约4%的油浓度及大于约0.5:1的卵磷脂对油的比率获得了亚微米级且冷冻稳定的乳剂。在-20。C或25。C下储存3天后，对于所有四种制剂而言未观测到pH值或粒径的显著变化。根据平均液滴尺寸及显微镜观测，F38及F73表现为较佳的制剂，其中在F38及F73中比其它制剂中7见测到更少的大液滴。实施例9冷冻的、等张的克拉霉素乳剂的制备根据以下组成制备16g批量的每一万古霉素乳剂:mg/gF-74F-75克拉霉素5.05.0大豆卵磷脂，EP2020大豆油，USP12.510.0中链甘油三酯，USP7.510.0右旋糖，USP5050去离子水，定容至1000100077<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>由以下步骤制备乳剂(1)称量大豆卵磷脂、大豆油及中链甘油三酯并将它们组合于一合适容器中；(2)添加适当量的乙醇以溶解所有组分而获得澄清溶液；(3)应用真空以除去乙醇直至残余的乙醇少于干重的2%以获得澄清的油溶液；(4)将克拉霉素、右旋糖及水加入到另一容器中，充分混合以溶解这些固体以获得澄清的水溶液；(5)将该水溶液添加至该油溶液中；(6)记录pH值且如果需要时，用O.lNHCl/NaOH将pH值调节至7.0+/画2;(7)通过手动震荡搅拌水溶液与油溶液的混合物；(8)记录pH值且如果需要时，用O.lNHCl/NaOH将pH值调节至7.0+/-2;(9)应用高剪切均质机，例如，IKAUltraTurrax混合器，以获得初级乳剂(水包油)；(10)使该初级乳剂通过高压均质机(例如在IOOpsi入口气压下才喿作的微流化机110L)3-5遍以获得亚微米乳剂；(11)使该乳剂通过0.2微米灭菌过滤器(Sartoruis，CE);及(12)在-20。C下冷冻该经灭菌的乳剂。上述各种实施例可以被组合以提供其它实施方案。本说明书中所提及的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请及非专利公开是以引用的方式将其全部内容引入本文中。这些实施方案的各个方面能够被修改，必要时采用各种专利、申请及7>开的概念来提供其它实施方案。可才艮据上文详细的描述对所述实施方案作出这些及其它改变。一般而言，在如下的权利要求中，所使用的术语不应理解为使该权利要求限制于本说明书及权利要求书中所公开的特定实施方案，而应理解为包括所有可能的实施方案以及这些权利要求所授权的全部等同范围。因此，所述权利要求不受限于本公开。权利要求1.水包油乳剂，其包含(i)浓度为约0.1重量％至约3重量％的万古霉素或浓度相当的万古霉素的药物可接受的盐或类似物；(ii)总浓度为约2重量％至约4重量％的一种或多种液体油；(iii)总浓度为约2重量％至约5重量％的一种或多种磷脂，其中所述全部磷脂对所述全部液体油的重量比为至少0.5:1；(iv)约5重量％至约6重量％的右旋糖；以及(v)水，其中所述乳剂中油滴的平均粒度不大于约200nm，以及所述乳剂的PFAT5小于约0.05。2.如权利要求l所述的乳剂，其中所述一种或多种液体油包含大豆油。3.如权利要求l所述的乳剂，其中所述一种或多种液体油包含植物油及中链甘油三酯。4.如权利要求1至3中任一权利要求所述的乳剂，其中所述一种或多种磷脂包含卵磷脂。5.如权利要求l所述的乳剂，其包含(1)浓度为约0.5重量％的万古霉素盐酸盐，(2)浓度为约1重量％至约2重量％的大豆油，(3)浓度为约1重量％至约2重量％的中链甘油三酯；(4)浓度为约2重量％至约4重量％的卵磷脂；以及(5)浓度为约5重量％至约6重量％的右旋糖。6.如权利要求l所述的乳剂，其包含(1)浓度为约0.5重量％的万古霉素盐酸盐，(2)大豆油及中链甘油三酯，其中大豆油和中链甘油三酯的总浓度为约2重量％,以及大豆油对中链甘油三酯的重量比是在2:1至1:1之间；(3)浓度为约2重量％的卵磷脂；以及(4)浓度为约5重量％的右旋糖。7.如权利要求1至6中任一权利要求所述的乳剂，其中所述乳剂并未进一步包含能够增加所述乳剂的所述油滴中万古霉素的量的化合物。8.如权利要求1至6中任一权利要求所述的乳剂，其中少于约30%的万古霉素存在于所述乳剂的所述油滴中。9.冷冻组合物，其包含(0浓度为约0.5重量％的万古霉素或浓度相当的万古霉素的药物可接受的盐或类似物；(ii)总浓度为约2重量％至约4重量％的一种或多种液体油；(iii)总浓度为约1重量％至约5重量％的一种或多种磷脂，其中所述全部磷脂对所述全部液体油的重量比为至少0.5:1;(iv)约5重量。/。至约6重量。/。的右旋糖；以及(v)水；其中当解冻时，所述组合物形成水包油乳剂，所述水包油乳剂具有不大于约200nm的油滴的平均直径及小于约0.05的PFAT。10.如权利要求9所述的组合物，其中所述一种或多种液体油包含植物油及中链甘油三酯。11.如权利要求9或权利要求10所述的组合物，其中所述组合物并未进一步包含能够增加所述乳剂的所述油滴中万古霉素的量的化合物。12.如权利要求9或权利要求10所述的组合物，其中当解冻时，少于约30%的万古霉素存在于所述水包油乳剂的所述油滴中。13.治疗或减少感染的方法，所述方法包括将药物有效量的权利要求1至8中任一权利要求所述的乳剂给予需要所述治疗或减少感染的患者。14.治疗或减少感染的方法，所述方法包括将药物有效量的、通过解冻权利要求9至12中任一权利要求所述的冷冻组合物而形成的水包油乳剂给予需要所述治疗或减少感染的患者。15.水包油乳剂，其包含(i)浓度为至少约0.5重量。/。的克拉霉素或浓度相当的克拉霉素的药物可接受的盐或酯；@)总浓度为约2重量％至约4重量％的一种或多种液体油；(iii)总浓度为约1重量％至约5重量％的一种或多种^M旨，其中所述全部磷脂对所述全部液体油的重量比为至少0.5:1;(iv)约5重量Q/。至约6重量y。的右旋糖；以及(v)水；其中所述乳剂中油滴的平均粒度不大于约200nm,以及所述乳剂的PFAT5小于约0.05。16.如权利要求15所述的乳剂，其中所述一种或多种液体油包含大豆油。17.如权利要求15所述的乳剂，其中所述一种或多种液体油包含植物油及中链甘油三酯。18.如权利要求15至17中任一权利要求所述的乳剂，其中所述一种或多种磷脂包含卵磷脂。19.如权利要求15至18中任一权利要求所述的乳剂，其中所述乳剂并未进一步包含能够增加所述乳剂的所述油滴中克拉霉素的量的化合物。20.如权利要求15至18中任一权利要求所述的乳剂，其中少于约30%的克拉霉素存在于所述乳剂的所述油滴中。21.如权利要求15所述的乳剂，其包含(1)浓度为约1重量％至约5重量％的克拉霉素，(2)大豆油及中链甘油三酯，其中大豆油及中链甘油三酯的总浓度为约2重量％，大豆油对中链甘油三酯的重量比是在2:1至1:1之间；(3)浓度为约2重量％的卯磷脂；以及(4)浓度为约5重量％的右旋糖。22.冷冻组合物，其包含(i)浓度为至少约0.5重量。/。的克拉霉素或浓度相当的克拉霉素的药物可接受的盐或酯；(ii)总浓度为约2重量。/。至约4重量Q/。的一种或多种液体油；(iii)总浓度为约1重量％至约5重量％的一种或多种磷脂，其中所述全部磷脂对所述全部液体油的重量比为至少0.5:1;(iv)约5重量。/。至约6重量。/。的右旋糖；以及(v)水；其中当解冻时，所述组合物形成水包油乳剂，所述水包油乳剂具有不大于约200nm的油滴的平均直径及小于约0.05的PFAT5。23.如权利要求22所述的组合物，其中所述一种或多种液体油包含植物油及中链甘油三酯。24.治疗或减少感染的方法，所述方法包括将药物有效量的^f又利要求15至21中任一权利要求所述的乳剂给予需要所述治疗或减少感染的患者。25.治疗或减少感染的方法，所述方法包括将药物有效量的、通过解冻权利要求22或权利要求23所述的冷冻组合物而形成的水包油乳剂给予需要所述治疗或减少感染的患者。26.水包油乳剂，其包含(i)至少约15mg/ml万古霉素或浓度相当的其药物可接受的盐或类似物，(ii)总浓度为约2重量。/。至约10重量。/。的一种或多种液体油；(iii)总浓度为约1重量％至约10重量％的一种或多种磷脂，及(iv)浓度为至少约10重量％的右旋糖。27.如权利要求26所述的水包油乳剂，其中所述一种或多种液体油包含大豆油。28.如权利要求26所述的水包油乳剂，其中所述一种或多种磷脂包含卵磷脂。29.如权利要求26所述的水包油乳剂，其包含浓度为约1重量％至约3重量％的万古霉素盐酸盐、浓度为约1重量％至约5重量％的中链甘油三酯、浓度为约1重量％至约5重量％的植物油、浓度为约1重量％至约4重量％的卵磷脂，以及浓度为约15重量％至约25重量％的右旋糖。30.如权利要求26所述的水包油乳剂，其中所述乳剂的pH值为约3至约8。31.如权利要求26至30中任一权利要求所述的水包油乳剂，其中所述乳剂中油滴的平均粒度小于250nm。32.如权利要求31所述的水包油乳剂，其中所述乳剂中所述油滴的平均粒度不大于约200nm，以及所述乳剂的PFAT5小于约0.05。33.如权利要求26至32中任一权利要求所述的水包油乳剂，其中所述乳剂并未进一步包含能够增加所述乳剂的所述油滴中万古霉素的量的化合物。34.如权利要求26至32中任一权利要求所述的水包油乳剂，其中不多于约30%的万古霉素存在于所述水包油乳剂的所述油滴中。35.冻干组合物，其包含万古霉素或其药物可接受的盐或类似物、液体油(类)、磷脂(类)及右旋糖，其中所述组合物是通过从权利要求26至34中任一权利要求所述的水包油乳剂中除去水而制备，所述组合物能够用水再水合以形成适于注射的乳剂，以及所述再形成的乳剂液滴的平均直径不大于约l微米。36.如权利要求35所述的冻干组合物，其中所述再形成的乳剂液滴的平均直径不大于约400nm。37.冻干组合物，其包含(0浓度为约5重量％至约10重量％的万古霉素或浓度相当的其药物可接受的盐或类似物，(ii)总浓度为约10重量％至约20重量％的一种或多种液体油，(iii)总浓度为约10重量。/。至20重量。/。的一种或多种磷脂，及(iv)浓度为约50重量％至约80重量％的右旋糖。38.如权利要求37所述的冻干组合物，其中当用水再水合时，所述组合物形成水包油乳剂，以及所述水包油乳剂中油滴的平均直4圣不大于约1微米。39.如权利要求37或权利要求38所述的冻干组合物，其中所述组合物并未进一步包含能够增加通过用水使所述组合物再水合而形成的水包油乳剂的油滴中万古霉素的量的化合物。40.如权利要求37或权利要求38所述的冻干组合物，其中当用水再水合时，所述组合物形成水包油乳剂，以及少于约30%的万古霉素存在于所述乳剂的油滴中。41.如权利要求37至40中任一权利要求所述的冻干组合物，其中当用水再水合时，所述组合物形成水包油乳剂，所述乳剂中油滴的平均粒度不大于约200nm，以及所述乳剂的PFAT5小于约0.05。42.治疗或减少感染的方法，所述方法包括将药物有效量的权利要求26至34中任一权利要求所述的水包油乳剂给予需要所述治疗或减少感染的患者。43.治疗或减少感染的方法，所述方法包括将药物有效量的、通过使权利要求35至41中任一权利要求所述的冻干组合物再水合而形成的水包油乳剂给予需要所述治疗或减少感染的患者。44.水包油乳剂，其包含(i)浓度为至少约l重量。/。的克拉霉素或浓度相当的其药物可接受的盐或酯，(ii)总浓度为约2重量％至约10重量％的一种或多种液体油，(iii)总浓度为约1重量％至约10重量％的一种或多种磷脂，及(iv)浓度为至少约10重量％的右旋糖。45.如权利要求44所述的水包油乳剂，其包含浓度为约1重量％至约3重量％的克拉霉素、浓度为约1重量％至约5重量％的中链甘油三酯、浓度为约1重量％至约5重量％的植物油、浓度为约1重量％至约10重量%的卵磷脂，以及约15重量％至约25重量％的右旋糖。46.如权利要求44或权利要求45所述的水包油乳剂，其中所述乳剂中油滴的平均粒度是小于约250nm。47.如权利要求46所述的水包油乳剂，其中所述乳剂中所述油滴的平均粒度不大于约200nm,以及所述乳剂的PFAT5小于约0.05。48.如权利要求44至47中任一权利要求所述的水包油乳剂，其中所述乳剂并未进一步包含能够增加所述乳剂的所述油滴中克拉霉素的量的化合物。49.如权利要求44至47中任一权利要求所述的水包油乳剂，其中不多于30%的克拉霉素存在于所述乳剂的所述油滴中。50.冻干组合物，其包含克拉霉素或其药物可接受的盐或酯、液体油(类)、磷脂(类)及右旋糖，其中所述组合物是通过从权利要求44至49中任一权利要求所述的水包油乳剂中除去水而制备，所述组合物能够用水再水合以形成适于注射的乳剂，以及所述再形成的乳剂液滴的平均直径不大于约l微米。51.如权利要求50所述的冻干组合物，其中所述再形成的乳剂液滴的平均直径不大于约200nm。52.冻干组合物，其包含(1)浓度为约2重量％至约8重量％的克拉霉素或浓度相当的其药物可接受的盐或酯，(ii)浓度为约10重量y。至约20重量。/。的液体油，(化)浓度为约10重量％至约20重量％的一种或多种磷脂，以及(^)浓度为约50重量％至约80重量％的右旋糖。53.如权利要求52所述的冻干组合物，其中当用水再水合时，所述组合物形成水包油乳剂，以及所述乳剂液滴的平均直径不大于约200nm。54.如权利要求53所述的冻干组合物，其中当用水再水合时，所述组合物形成水包油乳剂，以及所述乳剂的PFAT5小于约0.05。55.如权利要求52至54中任一权利要求所述的冻干组合物，其中当用水再水合时，所述组合物形成水包油乳剂，以及所述组合物并未进一步包含能够增加所述乳剂的所述油滴中克拉霉素的量的化合物。56.如权利要求52至54中任一权利要求所述的冻干组合物，其中当用水再水合时，所述组合物形成水包油乳剂，以及少于约30%的克拉霉素存在于所述乳剂的所述油滴中。57.治疗感染或减少感染风险的方法，所述方法包括将药物有效量的权利要求44至49中任一权利要求所述的水包油乳剂给予需要所述治疗感染或减少感染风险的患者。58.治疗感染或减少感染的方法，所述方法包括将药物有效量的、通过使权利要求50至56中任一权利要求所述的冻干组合物再水合而形成的水包油乳剂给予需要所述治疗感染或减少感染风险的患者。全文摘要本发明提供万古霉素(vancomycin)及克拉霉素(clarithromycin)的非静脉刺激性医药制剂(例如，水包油乳剂、冷冻制剂及冻干制剂)。本发明还提供用于制备且使用这些制剂的方法。文档编号A61K9/107GK101472562SQ200780022802公开日2009年7月1日申请日期2007年5月11日优先权日2006年5月12日发明者献陈申请人:献陈