专利名称：柔性生物可再吸收的止血填充物和支架的制作方法
技术领域：
本发明总体上涉及生物可再吸收的填充物和支架领域，更具体地 涉及柔性生物可再吸收的泡沫材料，其可用于手术后或药物输送用途， 具有两种止血特性。
背景技术：
各种类型的无菌填充物和支架被用在医学和外科领域，用于保持 组织分离或防止粘连。这样的用途包括但不限于鼻腔填充物和窦支架， 用于内耳手术、鼓室成形术、外生骨疣、眼眶减压术的填充物，以及 各种口再狭窄预防的用途。个人用途如棉球、绷带和类似物等也涉及 无菌填充物材料。
已经由纱布、微纤维、非纤维的可膨胀填充物如棉球以及类似物 等制成了这类填充物和支架。可再吸收的填充物和支架装置也已经被 开发。这类填充物材料典型地包括透明质酸(HA)，或透明质酸的盐， 其是在各种体液和结缔组织中发现的天然存在的糖胺聚糖。因此，HA 是生物相容的。它适合于用作外科辅料，以防止组织接触和粘连形成。 交联已经产生了有些不溶的HA材料。进一步，其它的生物相容材料 如多糖，特别是甲基纤维素材料已经与透明质酸结合，以产生填充物 材料，所述填充物材料是可再吸收的，但是在它们溶解到凝胶中并被 身体组织吸收之前也是不溶的并且具有较长的体内停留时间。这些材 料也具有提高的液体吸收能力。
也知道胶原被用于医学领域；它是结缔组织的主要蛋白组成并且 被广泛地用在医学和外科应用中，如缝合、移植和外科假体。典型的 来源包括小牛皮、牛跟腱、牛骨、猪组织、人尸体组织以及鼠尾。作 为动物蛋白，胶原是生物可再吸收的，即使当被交联到适当的水平时。 胶原以多种形式可利用，包括粉末和原纤维以及水溶液。胶原是可以以不溶或可溶解的形式被提供。
现在已经发现用于填充物、手术后用途以及其它医学用途的柔性 生物可再吸收的泡沫材料可以被产生，其具有止血特性和大约14天的 再吸收时间(也称为体内停留时间)。该泡沫材料由羧甲基纤维素(CMC)
形成。 发明简述
本发明提供具有止血特性的柔性生物可再吸收的泡沫材料。更具 体地，本发明提供具有止血特性的、柔性生物可再吸收的泡沫材料，
所述泡沫材料包括羧甲基纤维素(CMC)。该泡沫材料优选地主要由羧 甲基纤维素形成。
在一个实施方式中，本发明提供具有止血特性的柔性生物可再吸 收的泡沫材料，所述泡沫材料基本上由羧甲基纤维素组成。
在另一实施方式中，本发明提供具有止血特性的柔性生物可再吸 收的泡沫材料，所述泡沫材料由百分之一百(100%)的羧甲基纤维素组 成。
本发明也提供医疗装置，其中所述装置是支架，所述支架意图用 于插到患者的两个组织表面之间，以控制流血和防止粘连。该医疗装 置可以是支架，所述支架意图用于插到体腔和/或口如眼、耳、鼻、咽 喉、肛门或阴道口以及类似的地方等中。
本发明的一个实施方式也提供用于植入在身体内的药物输送和释 放装置，其包括药物和具有止血特性的柔性生物可再吸收的泡沫材料， 所述泡沫材料基本上由羧甲基纤维素组成。
在另一实施方式中，本发明为医疗装置，其包括羧甲基纤维素柔 性生物可再吸收的泡沫材料，所述泡沫材料具有止血特性，由百分之 一百(100%)的羧甲基纤维素组成。
在另一实施方式中，本发明提供制备具有止血特性的柔性生物可
再吸收泡沫材料的方法，所述方法包括下列步骤
a) 提供羧甲基纤维素成分；
b) 与水混和以形成悬浮液；
c) 在0'C或0'C以下冷冻并冻干所述甲基纤维素；d)通过干热的方式使所述甲基纤维素交联和灭菌，以形成柔性 交联的产物。
在可选的实施方式中，也可以利用Y和电子束辐射使泡沫材料交 联和/或灭菌。
在被用于本文时，这些术语具有下列意义。
1. 如本文使用的术语"生物可再吸收的"，表示能够被身体吸收。
2. 术语"止血剂"表示阻止血流的装置或材料。
3. 术语"支架"表示用于分离组织并使其保持这种分离的位置的材 料或装置。
4. 术语"冻干"表示冷冻干燥。
5. 术语"再吸收时间"和"体内停留时间"可交替使用，并且指插入 到身体内到所述材料在其被基本上完全吸收到组织中的时间之间的时 间。
6. 如本文使用的术语"粘连"，指组织粘在一起，所述组织亲密接
触延长的时间。
7. 术语"脱氢热交联"表示通过应用高温和/或低压到材料所实现的交联。
优选实施方式详述
以下详细的描述记述了某些实施方式但不以限制性的意义来解 释。本发明的范围由所附的权利要求来限定。
本文提供的生物可再吸收的止血填充物可以以任何方式被使用， 其中无菌填充物和/或支架被正常地用在外科或医学领域中，用途包括 对少量出血的控制和粘连预防重要的用途。这种用途包括但不限于鼻 填充物和窦支架、用于内耳手术、鼓室成形术、外生骨疣、眼眶减压 术的填充物，以及各种口再狭窄预防的用途。填充物材料也可以被用 作用于人或哺乳动物的单一的或联合药物输送系统。
本发明的生物可再吸收的泡沫材料主要由羧甲基纤维素形成。羧 甲基纤维素是聚阴离子多糖，也就是包含一个以上负电荷基团的多糖。
羧甲基纤维素(CMC)是由纤维素与碱和氯乙酸反应形成的纤维素的衍 生物。CMC的结构基于纤维素的P-(l—4)-D-吡喃葡萄糖聚合物。不同
7的制备可以具有不同的取代度，但所述取代度一般在每单体单位 0.6-0.95衍生物的范围内。羧甲基纤维素是柔性的并且是软的，易于在 体腔内处理和成型，并且显示了必要的水合和膨胀程度，以防止在体 腔内部或在治疗的身体组织内形成粘连。羧甲基纤维素膨胀到其原始 尺寸的至少大约150%，优选地其原始尺寸的至少大约200%。
在一个实施方式中，本发明的生物可再吸收的泡沫材料由百分之 一百的羧甲基纤维素形成。
本发明的柔性泡沫材料的体内停留时间典型地是大约14天；在许 多应用中，期望的泡沫材料的实施方式将具有大约3天到大约14天的 体内停留时间。通过控制使用的溶液的浓度以及在形成羧甲基纤维素 泡沫材料时控制交联和/或断链的量，体内停留时间可以如所期望的进 行变化。
本发明的泡沫材料通过包括在水中形成悬浮液的方法形成。该悬 浮液通过用传统的搅拌器混和直到悬浮而形成，仔细地除去大的聚集 体。悬浮液被混和，典型地以大约0.25分钟/升至大约3.0分钟/升的剪 切速率，并且以大约7000 rpm至大约10000rpm (转/分钟)的速度的处 理效率混和。然后该悬浮液被计量，进入到具有一系列腔的冻干托盘 中。典型的托盘具有标称的大约6.0厘米的腔，1.5厘米X1.0厘米。然 后，采用熟知的涉及真空条件的程序，在低于水的冷冻温度的温度， 即低于O'C下，悬浮的溶液被冻干成为固体泡沫块。在达到O'C之后， 所述温度随后随时间进一步降低，并循环；如，温度被降低几度，然 后在较低的温度维持一段时间，并且随后再次降低。最后，温度达到 大约-45'C的低温，在该温度维持一段时间，所述一段时间是完成冷冻 所需要的，如，至少大约10小时，并且也许多达24-30个小时。冻干 的干燥部分在真空设置点在大约10至大约500毫米汞的范围内进行。 在一个方法中，所述真空设置点为大约75毫米汞(Hg)，温度以可控的 方式升高。在一个方法中，温度被保持在0。C至少大约2小时，并且可 达大约6小时，然后升高到至少大约25°C，大约4小时至大约40小时。
然后在冻干完成时，所述泡沫材料易于交联。交联可以通过脱氢 热交联\或暴露于化学交联剂完成。在脱氢热交联中，泡沫材料被脱水 以减少水分含量，直到交联发生的温度为止，典型地到大约1%以下。产物在交联发生之前经受升高的温度和/或真空条件。这类条件的有用 组合包括至少大约10—5毫米汞的真空，和至少大约35'C的温度。自然地， 如果不使用真空，则需要高得多的温度，如75X:以上的温度。所述条 件被维持至少大约10小时，典型地大约24小时，直到期望的分子量己 经达到。
有效的交联可以通过暴露于大约115'C至大约125。C的温度大约三 (3)至大约四(4)小时来完成。灭菌典型地在暴露在16(TC大约三(3)至大 约四(4)小时，或暴露在大约125'C的温度大约24小时至大约四十小时的
时间之后发生。-
如果需要化学交联，有用的化学交联剂包括醛，如甲醛蒸汽，它 可以通过将其注入到包含冻干的泡沫材料的容器或室中被使用，并且 被允许接触该泡沫材料至少大约2小时，优选地至少大约5小时。在 期望地暴露时间完成之后，交联剂从所述容器或室中排出。
本发明的生物可再吸收的泡沫材料可以被容易地湿处理或干处 理，并且可以被挤压，和/或切成需要的大小。该泡沫材料将依体腔的 轮廓成型或如需要的缠绕，并且提供机械的/化学的止血作用以及防止 粘连，并使肿胀和浮肿降到最小。
虽然具体的实施方式已经在本文进行了说明和描述，用于描述优
选的实施方式的目的，但是本领域普通技术人员将会理解，被考虑以 达到同样目的的各种各样的可选的和/或等同的实施可能被用于取代所 显示和描述的具体实施方式
而不背离本发明的范围。在化学、机械、 生物医学以及生物材料领域中的普通技术人员将容易地意识到，本发 明可以以各式各样地实施方式被实施。该应用意图覆盖本文讨论的优 选的实施方式的任何改进或改变。因此，本发明明确地意欲只受权利 要求和其等同物的限制。
权利要求
1.柔性的生物可再吸收的泡沫材料，其具有止血特性，基本上由羧甲基纤维素组成。
2. 根据权利要求1所述柔性的生物可再吸收的泡沫材料，其中 所述柔性的生物可再吸收的泡沫材料由羧甲基纤维素组成。
3. 根据权利要求2所述柔性的生物可再吸收的泡沫材料，其中 所述柔性的生物可再吸收的泡沫材料由百分之一百的羧甲基纤维素悬 浮液形成。
4. 根据权利要求1所述柔性的生物可再吸收的泡沫材料，其中 所述羧甲基纤维素泡沫材料膨胀到其原尺寸的至少大约150%。
5. 根据权利要求4所述柔性的生物可再吸收的泡沫材料，其中 所述羧甲基纤维素泡沫材料膨胀到其原尺寸的至少大约200%。
6. 根据权利要求1所述柔性的生物可再吸收的泡沫材料，其具 有大约3天至大约14天的体内停留时间。
7. 根据权利要求6所述柔性的生物可再吸收的泡沫材料，其中 所述体内停留时间为大约3天至大约8天。
8. 根据权利要求1所述柔性的生物可再吸收的泡沫材料，其中 悬浮液由所述羧甲基纤维素以大约0.25分钟/升至大约3.0分钟/升的剪 切速率，并且以大约7000rpm至大约10000卬m的速度形成。
9. 根据权利要求1所述柔性的生物可再吸收的泡沫材料，其中 所述泡沫材料在大约115°C至大约125。C的温度被脱氢热交联大约三 小时至大约四小时。
10. 根据权利要求9所述柔性的生物可再吸收的泡沫材料，其中 所述泡沫材料在大约145T:至大约160'C的温度被脱氢热灭菌大约三小 时至大约四小时的时间。
11. 根据权利要求1所述柔性的生物可再吸收的泡沫材料，其中 所述泡沫材料在大约125'C至大约145t的温度被脱氢热交联并灭菌 大约二十四小时至大约四十小时的时间。
12. 根据权利要求ll所述柔性的生物可再吸收的泡沫材料，其中 所述泡沫材料被灭菌，并且分子链断裂通过用Y射线或电子束轰击来 进行。
13. 根据权利要求12所述的医疗装置，其中所述生物可再吸收的 泡沫材料基本上由羧甲基纤维素组成。
14. 根据权利要求12所述的医疗装置，其中所述柔性的生物可再 吸收的泡沫材料由百分之一百的羧甲基纤维素形成。
15. 根据权利要求12所述的医疗装置，其中所述泡沫材料具有大 约3天至大约14天的体内停留时间。
16. 根据权利要求12所述的医疗装置，其中所述装置是支架，其 意图用于插入到身体的腔或口中，或分离患者相对的组织表面以控制 流血并防止粘连。
17. 根据权利要求16所述的医疗装置，其中所述支架意图插入到 鼻/窦腔、耳腔、颅骨腔、胸腔、腹腔或盆腔中。
18. 根据权利要求17所述的医疗装置，其中所述支架意图插入到 眼、耳、鼻或咽喉中。
19. 用于植入到身体内的药物输送装置，其包括药物和权利要求l所述的柔性生物可再吸收的泡沫材料。
20. 根据权利要求19所述的药物输入装置，其中所述泡沫材料由 百分之一百的羧甲基纤维素悬浮液形成。
21. 制备柔性生物可再吸收的柔性泡沫材料的方法，其包括步骤:a) 提供羧甲基纤维素成分；b) 将所述羧甲基纤维素成分与水混和以形成悬浮液； C)在0'C或0'C以下冷冻并冻干所述掺和物；d)用干热交联和灭菌，以形成交联的产物。
22. 制备柔性生物可再吸收的柔性泡沫材料的方法；其包括步骤a) 提供羧甲基纤维素成分；b) 将所述羧甲基纤维素成分与水混和以形成悬浮液；c) 在'C或0'C以下冷冻并冻干所述掺和物；d) 交联以形成交联的产物；和e) 通过用Y射线或电子束轰击的方式来使所述产物灭菌并进行 链断裂。
23. 根据权利要求21所述制备柔性可生物吸收的泡沫材料组合物 的方法，其中所述冻干在不高于大约-4(TC下进行。
24. 根据权利要求12所述制备柔性可生物吸收的泡沫材料的方法， 其中所述停留时间在大约3天至大约14天的范围内。
全文摘要
本发明提供具有止血特性的柔性生物可再吸收的泡沫材料。所述泡沫材料由羧甲基纤维素悬浮液形成。
文档编号A61F2/04GK101557842SQ200780026070
公开日2009年10月14日 申请日期2007年6月14日 优先权日2006年7月5日
发明者A·豪格, D·A·奥立尔, 豪勒沃森 申请人:麦德托尼克艾克斯欧麦德股份有限公司