专利名称：：均质的、本质上不透射线的栓塞颗粒的制作方法均质的、本质上不透射线的栓塞颗粒本发明涉及固态、均质不透射线并且具有可控溶胀性的共聚物颗粒，以及其在栓塞形成中的用途。人造栓被介入性放射科医师广泛应用于微创手术中，以实现血管闭塞。对于緩解性栓塞形成和术前栓塞形成而言，栓塞形成疗法可用于辅助治疗动静脉畸形、纤维瘤、赘生物；确定性治疗肿瘤(常是良性肿瘤)。例如，大于3cm的动静脉畸形的优选治疗由以下两步组成(i)栓塞形成，致使尺寸减少10-95%，和(ii)随后的显^f鼓外科切除术或立体定位性外科。另一个实例存在于颅内脑膜瘤的治疗中。虽然显微外科切除仍是所选的治疗，但业已明确的是，超选择性栓塞形成可导致肿瘤明显缩小。因此，特别对危重患者，当进行显微外科手术不太明确时，栓塞形成是显微外科的受关注的备选方案。用于血管闭塞的市售栓塞剂(embolicagent)包括流体栓塞剂、机械装置和颗粒栓塞剂。特定材料的选择取决于很多因素，例如待治疗的病灶类型以及所用导管的种类。用于栓塞形成的颗粒主要包括天然聚合物和人造聚合物。聚合物栓塞剂的优点在于它们与患者组织的良好生物相容性，它们能够维持所形成的血栓并能非常快地被包封。迄今为止，已被采用的聚合物栓塞颗粒的重要缺点在于，它们是射线可透过的，即它们在X射线照片上是不可见的。因此，并发症例如"非革巴向性栓塞形成性回流(refluxwithnon-targetembolisation)"和"贯穿性栓塞(throughembolisation)"基本上不能被检测出来。为了解决这个问题，通常将栓塞颗粒分散于富含造影剂的盐水中。这具有以下不利之处在经导管注射栓塞期间进行的荧光检查，仅提供流体位置信息而非栓塞颗粒本身位置的信息。如果颗粒分散不当，则很有可能液体相对于栓塞颗粒能流过肿瘤中的更远侧，因而由此方法所推断5的栓塞剂的位置不恰当。因此，为了确定栓塞颗粒的准确位置，得到不透射线的聚合物微粒栓塞剂将会是有利的。US-A-4622367中描述了不透射线的聚合物颗粒。所述颗粒包含氨基-三碟苯曱酸的衍生物。该不透射线的颗粒通过使水凝胶颗粒在溶有氨基-三碘苯曱酸衍生物的过量溶剂中溶胀来获得，所述水凝胶颗粒基于丙烯酸酯类和曱基丙烯酸酯类的聚合物和共聚物，并在该聚合物骨架侧链上含有羟基或环氧基。因此该方法包括至少两个步骤。此外，氨基-三碘苯曱酸的衍生物必须扩散到水凝胶颗粒中。由于该分子尺寸大，氨基-三碘苯曱酸衍生物的扩散将会受到限制，因此该衍生物将主要存在于球体外部。这会造成该球体形成非均质的、核-壳型的结构。因为这种衍生物具有疏水特征，在球体外表面浓度高的这种化合物将严重限制水运输至球体内，因此该材料将失去其亲水特性，因此还会失去在水中的溶胀性。Hordk等(D.Hordk,M.Metalov&,F.Ryp&6ek5z'omec/.1996,W(2),183-188)也描述了不透射线的颗粒。所述颗粒通过以下方法制备在水介质和大量有机溶剂存在下，使曱基丙烯酸2-羟乙酯、3-(异丁烯酰基酰氨基乙酰氨基)-2,4,6-三碘苯曱酸和二曱基丙烯酸乙二醇酯进行自由基悬浮共聚合反应，起用于多孔性的模板的作用。因为所述颗粒是非常多孔的，所以需要大量碘使该颗粒变得充分不透射线，以用于栓塞形成。这也减少了该材料的亲水特性。本发明的目标是克服现有技术中一种以上这些缺点。通过提供基于被碘或溴取代的不透射线单体的、具有特定性质(如特定亲水性、特定不透明度和特定粒度)的不透射线的共聚物颗粒来实现此目标。因此，本发明涉及包含球状的、均质的且基本无孔的不透射线聚合物颗粒的栓塞材料，所述聚合物颗粒基于至少一种亲水性单体和至少一种以下通式的不透射线单体上式中，R为H、甲基或乙基，W为I、Br或/~/(R3)n上式中，R2为0、NH、0-[CH2-CH2-0]p-C(0)-、0-[CH2〗m-0-C(0)-、0-[CH2]p-、NH-[CH2-CH2-0]p-C(0)-、NH-[CH2]m-0-C(0)-或NH-[CH2]p-，其中m〉且p》1，R3为I或Br且n为l、2或3,碘和/或溴含量为所述颗粒干重的至少5%重量。所述颗粒平均粒径为至少10fam,并且能吸水使该颗粒体积增大至少10%。制备这样的单体化合物的方法在例如WO-A-96/05872中公开。优选m或p小于10。优选m为2。优选p为1或2。W可位于为邻位、间位和对位的所有可能的位置上。如果n是l，则R优选位于2位或4位。最优选在4位。如果n是2，则尺3可位于2位和4位(分别为邻位和对位)或者3位和5位(间位)上。如果n是3,则R3优选位于2位、3位和5位上。优选使用含有共价连接碘的单体。合适的不透射线单体的实例为曱基丙烯酸2-[2，-碘苯曱酰基]-氧代-乙酯、曱基丙烯酸2-[4，-碘苯曱酰基]-氧代-乙酯和曱基丙烯酸2-[2，，3，,5，-三碘苯曱酰基]-氧代-乙酯。还可能是多于一种不透射线单体的组合。在优选的实施方案中，使用甲基丙烯酸2-[4，-碘苯甲酰基]-氧代-乙酯，因为这种结晶材料可很容易以纯的形式批量制备。在优选的实施方案中，使用曱基丙烯酸2-[2，,3，,5，-三碘苯曱酰基]-氧代-乙酯，它可用于在共聚物中引入高水平的X射线对比度，因为在聚合反应中每个单体会引入三个碘原子。本发明上下文中的亲水性单体意指对水有强亲和力，趋向于溶于水、与水混合、或被水湿润的任何单体。合适的亲水性单体的实例为但不限于N-乙烯基-2-吡咯烷酮、曱基丙烯酸2-羟基乙酯、甲基丙烯酸、聚曱基丙烯酸乙二醇酯、乙烯醇或其衍生物。重要的是，本发明方法中不仅可使用至少一种亲水性单体，而且可用亲水性单体的混合物。优选亲水性单体是甲基丙烯酸2-羟基乙酯和/或N-乙烯基-2-吡咯烷酮。至少一种亲水性单体与至少一种不透射线单体之间的摩尔比可根据所用的特定单体和射线不透明度的所需水平而变化。其最小水平由发生栓塞形成的部位决定。如果形成部位位于人体内深处，则需要更高的水平。因此，不透射线单体与亲水性单体之比，一方面是射线不透明度的因素；另一方面是最小亲水性的因素。用于确定这种亲水性的优良值(goodvalue)是在20°C的水中溶胀的平衡量。该百分比为颗粒体积测量结果的至少10%。通常本发明的亲水性微球可吸水至使该微球体积增大至少10%。优选微球体积增大至少15%。最优选微球体积增大至少20%。另一方面，I和/或Br的含量应为至少5%重量。一Jl殳而言，这将使这两种类型单体(即亲水单体与不透射线单体)之比(基于单体单元的数量)在1-20和20-1之间变化。优选的范围在17:1-2.5:1之间。不透射线单体含量的增加导致水吸收下降。另一方面，不透射线的单体含量的降低导致X射线可见度变差。优选颗粒形状基本上为球状。本发明的颗粒是均质的，这意味着不透射线单体在球形体积内均勾分布，即不透射线单体从球体外部到球体内部的分布不存在梯度。获得球状颗粒的优选方法是经由悬浮聚合法制备所述颗粒。对于栓塞形成而言，球状颗粒使得能够进行简单的经导管引入而不需要聚集颗粒。此外，3求状颗粒可更好地渗入血管并且与非球状颗粒相比在几何上实现更好的血管腔阻塞。平均粒径为至少10iam、优选10-2000mm、更优选50-1000nm。业已发现平均粒径的增大导致X射线可见度的提高。然而对于超精细栓塞形成而言，需要小颗粒。尽管如此，特定用途决定了最佳的尺寸及尺寸范围。应注意的是，所述颗粒是基本上无孔的。本发明至少一定程度上站在(reside)其中与例如Horak等的教导相反的立场，即最佳栓塞形成颗粒无需是多孔的，并且事实上，最佳栓塞形成颗粒是无孔的。由于这一原因，所述颗粒在X射线下具有非常良好的可见度，这意味着引入人体和分散以及分别定位可被非常好地跟踪。还优选的是，颗粒的碘含量为颗粒干重的5-60%重量、更优选10-50%重量、最优选15-40%重量。业已发现碘含量的增加导致X射线可见度的提高。由于本发明中不透射线颗粒的亲水特性，该材料是柔软且可压缩的。因此，本发明的颗粒比刚性的颗粒在血管闭塞中具有更好的性能。本发明还涉及制备栓塞用不透射线共聚物颗粒的方法，所述方法包括使至少一种亲水性单体与至少一种以下通式的不透射线单体进行悬浮聚合反应上式中112为O、NH、0-[CH2-CH2-0]p-C(0)-、0-[CH2]m-0-C(0)-、0-[CH2]p-、NH-[CH2-CHrO]p-C(0)-、NH-[CH2]m-0-C(0)-或NH-[CH2]p-，其中m〉且p》1,R3为I或Br且n为l、2或3。进行悬浮聚合反应的温度取决于单体的特性和引发剂的类型和量。此外，所制成聚合物的性质也受这些因素(温度、引发剂的量和类型)的影响。通常温度在约50°C至所用压力下聚合反应体系的沸点范围之间。由于优选使用环境压力，因而上限通常会是约95°C。在高压(例如高至15巴(绝对))下，可使用高至200°C的温度。聚合反应时间取决于温度和S)发剂的类型和量等因素。优选所述聚合反应持续至剩余单体量足够低，即到达无显著量的单体从颗粒中上式中R为H、曱基或乙基，R'为I、Br或9滤出的水平。或者可蒸颗粒以蒸发残余的单体。通常，聚合反应时间在约30分钟-24小时之间。经悬浮聚合反应后，可分离、冲洗并干燥颗粒以作进一步使用。为了进一步缩小颗粒的粒度分布，可将干燥的颗粒按既定尺寸分批筛分。当所述颗粒用于栓塞形成时，这是尤其有利的。悬浮聚合反应可在适合的悬浮稳定剂(例如氢氧化镁)和/或表面活性剂存在下进行。此外，优选的是存在聚合引发剂。合适的聚合引发剂为例如2，2，-偶氮二(异丁腈)、过氧化二苯酰或过苯曱酸ik丁酯。悬浮聚合反应还可以在交联剂存在下进行。合适的交联剂为例如甲基丙烯酸烯丙酯。这对球体的稳定性是特别有利的，交联作用阻止5求体可溶于任何溶剂。应注意的是，最好所述颗粒应为至少稍可压缩的。这对于使颗粒能在栓塞形成中正常发挥功能是重要的，在栓塞处可压缩性使得颗粒能够改善对血管的阻塞。某个量的交联剂可用于细调可压缩性。正如本领域中已知的，通常水与单体的比在常规范围内。通常悬浮聚合反应在浓缩的盐(例如氯化钠)的水溶液中进行。盐的存在是重要的，因为单体之一具有亲水特性，盐的存在使单体保留在被悬浮的颗粒内部并且防止它们溶解于聚合反应混合物水相中。本发明进一步涉及本发明的不透射线共聚物颗粒作为栓塞剂的用途。大多市售的栓塞剂是射线可透过的，即它们在X射线照片上是不可见的。这些栓塞剂颗粒通常分散于富含造影剂的盐水中。它的缺点在于荧光检查(fluoroscopicexploration)(其在经导管注入栓塞剂时进行)仅提供流体位置信息而非栓塞颗粒位置的信息。如果颗粒分散不当，则^:有可能液体相对于颗粒能流过肿瘤中的更远侧，因此由此方法所推断的栓塞剂定位是不恰当的。此外，有时会将能吸收X射线辐射的固体材料(如小金属颗粒)加入栓塞剂中。然而，对于这样的方法而言，总是会有造影剂渗漏的风险，这种风险又会妨碍栓塞剂的准确定位。相比之下，本发明的不透射线颗粒是本质上不透射线的，因此使得能够准确定位栓塞材料。此外，本发明涉及本发明的不透射线颗粒在制备用于治疗动静脉畸形、颅内脑膜瘤、赘生物、纤维瘤、或肿瘤的药物中的用途。实施例1在250mL的圓底烧瓶中，在连续机械搅拌下将14.64g的NaCl和2g的MgCl2.6H20溶于70mL蒸馏水中并加热至75。C。在此温度下，向该溶液逐滴加入15mL溶有0.78gNaOH的蒸馏水。这会形成Mg(0H)2沉淀(悬浮稳定剂)。完成该溶液的加入后，将温度进，步升至80°C。接下来，将含有10%重量的碘的有机相滴加至水相中。所述有机相由14.32g曱基丙烯酸2-羟基乙酯、5.68g曱基丙烯酸2-(4，-碘苯曱酰基)-氧代-乙酯和80mg的2，2，-偶氮二(异丁腈)组成。然后使温度在80-85。C保持4.5小时。所有这些步骤在持续进行机械搅拌下进行。反应完成之后，加入稀HC1以溶解稳定剂。随后用蒸馏水洗涤成型球体数次并冷冻干燥该产物。经干燥的球体通过光学显微镜检查确定其尺寸，然后按既定尺寸对它们进行分批筛分。随后确定颗粒的体积溶胀比和X射线可见度。实施例2在250mL的圆底烧瓶中，在连续机械搅拌下将14.64g的NaCl和2g的MgCl2.6H20溶于70mL蒸馏水中并加热至75°C。在此温度下，向该溶液逐滴加入15mL溶有0.78gNaOH的蒸馏水。这会形成Mg(OH)2沉淀(悬浮稳定剂)。完成该溶液的加入后，将温度进一步升至80°C。接下来，将含有15%重量的碘的有机相滴加至水相中。所述有机相由5.75g曱基丙歸酸2-羟基乙酯、5，75gN-乙烯基-2-他咯烷酮、8.51g曱基丙烯酸2-(4，-碘苯曱酰基)-氧代-乙酯和80mg2,2，-偶氮二(异丁腈)组成。然后使温度在80-85。C保持4.5小时。所有这些步骤在持续进行机械搅拌下进行。反应完成之后，加入稀HC1以溶解稳定剂。随后用蒸馏水洗涤成型球体数次并冷冻干燥该产物。经干燥的球体通过光学显微镜检查确定其尺寸，然后按既定尺寸对它们进行分批筛分。随后确定颗粒的体积溶胀比和X射线可见度。实施例3在100mL的圆底烧瓶中，在连续机械搅拌下将2.17gNaCl和0.3gMgCl2'6H20溶于9mL蒸馏水中并加热至75。C。在此温度下，向该溶液逐滴加入4mL溶有0.12gNaOH的蒸馏水。这会形成Mg(OH)2沉淀(悬浮稳定剂)。在完成该溶液的加入后，将温度进一步升至80°C。接下来，将含有20%重量的碘的有机相滴加至水相中。所述有机相由1.44gN-乙烯基-2-吡咯烷酮、0.56g甲基丙烯酸2-羟基乙酯、1.00g曱基丙烯酸2-[2，,3，,5，-三碘苯甲酰基]-氧代-乙酯、71.6mg曱基丙烯酸烯丙酯和14mg的2,2，-偶氮二(异丁腈)组成。然后使温度在80-85°C保持5小时并在50°C保持20小时。所有这些步骤在持续进行机械搅拌下进行。反应完成之后，加入稀HC1以溶解稳定剂。随后用蒸馏水洗涤成型球体数次并冷冻干燥该产物。经干燥的球体通过光学显微镜检查确定其尺寸，然后按既定尺寸对它们进行分批筛分。随后确定体积溶胀比和X射线可见度。表1.成型颗粒的平均粒径和体积溶胀比<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>权利要求1.包含球状的、均质的并且基本无孔的不透射线聚合物颗粒的栓塞材料，所述聚合物颗粒基于至少一种亲水性单体和至少一种以下通式的不透射线单体上式中，R为H、甲基或乙基，而R1为I、Br或上式中，R2为O、NH、O-[CH2-CH2-O]p-C(O)-、O-[CH2]m-O-C(O)-、O-[CH2]p-、NH-[CH2-CH2-O]p-C(O)-、NH-[CH2]m-O-C(O)-或NH-[CH2]p-，其中m＞且p≥1，R3为I或Br且n为1、2或3，碘和/或溴的含量为所述颗粒干重的至少5％重量，所述颗粒平均粒径为至少10μm，并且能吸水至使该颗粒体积增大至少10％。2.权利要求1的不透射线共聚物颗粒，其中m为2且p为l或2。3.前述权利要求中任一项的共聚物颗粒，其中所述至少一种不透射线单体选自甲基丙烯酸2-[2，-碘苯曱酰基]-氧代-乙酯、曱基丙烯酸2-(4，-碘苯曱酰基)-氧代-乙酯和曱基丙烯酸2-[2，,3，,5，-三硤苯曱酰基]-氧代-乙酯。4.前述权利要求中任一项的共聚物颗粒，其中所述至少一种亲水性单体选自N-乙烯基-2-吡咯烷酮、甲基丙烯酸2-羟基乙酯、甲基丙烯酸、聚曱基丙烯酸乙二醇酯、作为乙烯醇的前体的乙酸乙烯酯或它们的衍生物。5.前述权利要求中任一项的共聚物颗粒，所述共聚物颗粒的平上式中，R为H、曱基或乙基，而R'为I、Br或均粒径为10-2000(am。6.前述权利要求中任一项的共聚物颗粒，所述共聚物颗粒的碘含量为所述颗粒干重的5-60%重量。7.前述权利要求中任一项的共聚物颗粒，所述共聚物颗粒用作药物。8.用于制备前述权利要求中任一项的不透射线栓塞共聚物颗粒的方法，所述方法包括使至少一种亲水性单体与至少一种以下通式的不透射线单体进行悬浮聚合反应上式中，R2为0、NH、0-[CH2-CH2-0]p-C(0)-、0-[CH2]m-0-C(0)-、0-[CH2]p-、NH-[CH2-CH2-0]p-C(0)-、NH-[CH2]m-0-C(0)-或NH-[CH2]p-，其中m>JLp>1,R3为I或Br且n为1、2或3。9.权利要求8的方法，其中所述悬浮聚合反应在曱基丙烯酸酯或二曱基丙烯酸酯交联剂的存在下进行。10.权利要求1-7中任一项的不透射线共聚物颗粒作为栓塞剂的用途。11.至少一种亲水性单体和至少一种以下通式的不透射线单体在制备用于治疗动静脉畸形、颅内脑膜瘤、纤维瘤、赘生物或确定性治疗肿瘤的不透射线共聚物颗粒中的用途上式中，R为H曱基或乙基，而W为I、Br或上式中，R为H、甲基或乙基，而R'为I、Br或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>上式中，R2为O、NH、0-[CH2-CH2-0]p-C(0)-、0-[CH2]m-0-C(0)-、0-[CH2]p-、NH-[CH2-CH2-0]p-C(0)-、NH-[CH2]m-0-C(0)-或NH-[CH2]p-，其中m〉且P>1,R3为I或Br且n为1、2或3。全文摘要本发明涉及包含球状的、均质的并且基本无孔的不透射线聚合物颗粒的栓塞材料，所述聚合物颗粒基于至少一种亲水性单体和至少一种通式(I)的不透射线单体，通式(I)中，R为H、甲基或乙基，而R<sup>1</sup>为I、Br或式(II)；式(II)中，R<sup>2</sup>为O、NH、O-[CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-O]<sub>p</sub>-C(O)-、O-[CH<sub>2</sub>]<sub>m</sub>-O-C(O)-、O-[CH<sub>2</sub>]<sub>p</sub>-、NH-[CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-O]<sub>p</sub>-C(O)-、NH-[CH<sub>2</sub>]<sub>m</sub>-O-C(O)-或NH-[CH<sub>2</sub>]<sub>p</sub>-，其中m＞且p≥1，R<sup>3</sup>为I或Br且n为1、2或3，碘和/或溴的含量为所述颗粒干重的至少5％重量。所述颗粒平均粒径为至少10μm，并且能吸水至使颗粒体积增大至少10％。文档编号A61L31/18GK101631577SQ200780048940公开日2010年1月20日申请日期2007年10月31日优先权日2006年10月31日发明者C·S·J·范胡伊-科斯特詹斯,L·H·库尔申请人:马斯特里赫特大学;科学技术基金会