专利名称：：一种治疗哮喘病的药物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种中药制剂，具体地说，是一种用于治疗哮喘病的药物。
背景技术：
：支气管哮喘(以下简称哮喘)是一种由多种细胞、细胞因子和炎性介质参与的，以气道高反应(AHR)为特征的变态反应性炎症疾病。由于哮喘的发病机制错综复杂，至今仍不完全清楚。目前西医对哮喘发病机制的研究主要集中在气道炎症学说、免疫与变态反应学说、气道神经调节机制以及遗传机制等方面。哮喘于各年龄均可发病，有明显的家族史，具有反复发作特点，病程较长，如果控制不及时可产生严重的并发症，甚至导致死亡，而且其发病率和病死率日益增高，已成为世界范围内严重危害公众健康的主要慢性疾病之一。治疗上西医常规使用的药物主要有①糖皮质激素(其给药途径包括吸入、口服和静脉给药)②茶碱类③P2受体激动剂④M受体阻滞剂⑤白三烯拮抗剂⑥抗组织胺药等，临床上用于控制哮喘的急性及严重发作效果颇佳。但是应用激素副作用大，长期大剂量应用可能抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能，可能导致高血压、类固醇性糖尿病、骨质疏松、消化性溃疡等并发症，还可能产生药物依赖或药物抵抗，出现激素抵抗型哮喘和激素依赖型哮喘。而茶碱的治疗剂量和中毒剂量较接近，安全范围较窄，一般情况下，浓度高于20pg/ml就会引起胃肠道、心血管系统和神经系统的副作用，应用也受到一定程度的限制。另现阶段免疫疗法和基因疗法尚处于科研阶段难以临床大规模广泛应用。中医认为哮病临床一般辨治分发作期和缓解期，其辨证总属邪实正虚。发作期以邪实为主，缓解期以正虚为主。发作期又分冷哮与热哮、虚哮等证型。缓解期分肺脾气虚和肺肾两虚两型。又有医家提出哮病分发作期和缓解期这种体系不能充分反映哮病的证治规律，并根据哮病的发生发展规律，把其分为早、中、后3个时期，同时以脏腑辨证为纲，把哮病归纳为鼻哮、肺哮、肝哮、脾哮肾哮五个证型，称之为"三期五证"辨证体系等等。综合各方文献报道可以看出，中医药在治疗支气管哮喘方面的研究已经取得了一定进展。尤其是近年很多文献已不仅仅局限于临床疗效的观察，还进行了一些科学严谨、卓有成效的临床与实验研究，在探讨病因机制方面也取得了一些突破性进展。多年来临床实践表明，中医药治疗本病有较好的疗效，其优势表现在以下几个方面①激素目前被认为是控制炎症的有效方法，但口服激素不良反应多，且易产生依赖性，而中药复方治疗哮喘是整体调节机体的动态平衡，且毒性较低,治疗本病有潜在优势；②中医药对哮喘缓解期的治疗重视扶正固本，加强缓解期治疗使哮喘发作次数明显减少，间隔时间延长，提高了患者的生活质量；③中医中药治疗哮喘的方法灵活，可在内服药物的基础上配合外治敷贴、针灸治疗等方法,从而提高和巩固治疗效果。④适时合理地运用中医药，能够增强西药疗效、减少西药用量和减轻西药引起的副作用。
发明内容本发明的目的在于提供一种有效治疗哮喘病的药物。本发明提供一种治疗哮喘病的药物，由炙麻黄、穿山龙、地龙、五味子、甘草组成，其中原料药炙麻黄510g，穿山龙515g，地龙515g，五味子54g，甘草515g。本发明提供的治疗哮喘病的药物的制备方法，取五味子粉碎，用50~70%乙醇提取，提取1~3次，每次提取时间为13小时，滤过，药渣留用，合并滤液，回收乙醇，浓縮，备用；另取炙麻黄、地龙、穿山龙、甘草以及五味子醇提后的药渣，水提取13次，加水510倍，滤过，合并滤液，滤液浓縮，加入乙醇沉淀，滤过，上清液回收乙醇，与上述五味子液合并，继续浓縮成清膏，加糖粉和糊精制粒即得。本发明提供的治疗哮喘病的药物的制备方法，所述的加入乙醇沉淀的含醇量达5080%。本发明提供的治疗哮喘病的药物的制备方法，所述的清膏相对密度为1.08~1.35。本发明提供的治疗哮喘病的药物具有温肺散寒，化痰平喘，益肺补肾作用，为进一步明确其药效，探讨作用机理，我们对该药进行了镇咳、祛痰、平喘方面的实验研究。一种治疗哮喘病的药物的药效学试验.1材料l.l药品及试剂本发明药物，褐色颗粒，6袋/盒，5g/袋；小青龙胶囊，沈阳东陵药业股份有限公司出品，批号050S01，规格每粒0.45g;咳泰，郑州羚锐制药有限公司出品，批号07032U，规格每粒15mg;羧甲司坦，广州白云山制药股份有限公司出品，批号1060027，规格每片0,25g;氨茶碱，赤峰蒙欣药业有限公司出品，批号070502，规格每片0.1g;氨水，国药集团化学试剂有限公司出品，批号T20070122，AR级；酚红，国药集团化学试剂有限公司出品，批号T20070129，指示剂；磷酸组胺，国药集团化学试剂有限公司出品，批号20070322,生化试剂，含量^98%;氯化乙酰胆碱，国药集团化学试剂有限公司出品，批号20070524，含量^98%。1.2动物ICR小鼠，雌雄各半，体重(1822)g，由吉林大学基础医学院实验动物中心提供,动物许可证号SCKY(吉)2003-0001;豚鼠，雌雄各半，体重(150200)g及(350500)g，由沈阳医学院实验动物中心提供，动物许可证号SCXK(辽)2003-0016。1.3环境辽宁省中医药研究院动物实验中心环境合格证SYXK(辽)2003-0010。温度20°C-23°C湿度50-60%。实验室温度20。C-23°C湿度50-60°/。。1.4仪器YLS-8A多功能诱咳引喘仪，山东省医学科学院设备站；DC-001型离体器官测定仪，南京分析仪器厂，721分光光度计，上海第三分析仪器厂。2方法与结果2.1镇咳试验,21取1822gICR小鼠60只，按体重随机分6组，每组10只，雌雄各半，即本发明药物高、中、低剂量组，小青龙胶囊对照组,咳泰对照组及空白对照组，分组后给药，共给药1次，空白对照组给等量的蒸馏水，给药后50分钟，将小鼠放入加有浓氨水的诱咳引喘仪内，雾化15秒钟，观察记录小鼠的咳嗽潜伏期和2分钟内咳嗽次数，统计处理比较给药组与对照组的差异。结果见表l。表l本发明提供的治疗哮喘病的药物对小鼠镇咳试验的影响("7±s,n-10)i^iiiJi潜伏期咳嗽次数_/g.kg"_/s_<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由表1可见，本发明提供的治疗哮喘病的药物能减少小鼠咳嗽次数并延长咳嗽潜伏期。本发明提供的治疗哮喘病的药物高、中和低剂量组与空白对照组相比有显著差异，具有明显镇咳作用。2.2化痰试验按文献方法3[4取1822glCR小鼠60只，按体重随机分6组，每组10只，雌雄各半，即本发明药物高、中、低剂量组，小青龙胶囊对照组，羧甲司坦对照组及空白对照组，分组后立即给药，连续7天，空白对照组给等量的蒸馏水。在末次给药后0.5小时，腹腔注射5%酚红溶液0.21111/10￡体重，注射酚红后0.5小时，空气栓塞处死动物，剥离气管周围组织，用手术线结扎甲状软骨下至气管分支处的一段气管防止损失气管内分泌物，然后沿线的两端剪下气管后在剪掉手术线将气管放入盛有3ml生理盐水的试管中，再加0.1ml5。/。的碳酸氢钠氢氧化钠，用721型分光光度计，波长546nm测OD值，用酚红做一标准曲线1],根据曲线计算酚红含量，各组给药组与对照组进行组间比较。结果见表2。酚红标准曲线Y-0.0594X+0.0054R-0.9998Y:OD值X:酚红含量(pg/ml)表2本发明提供的治疗哮喘病的药物对小鼠祛痰试验的影响(IT±s，n-10)li^jl酚红排泌量/吗.ml'1_/gkg"_对照组一0.84±0.20高剂量组10.921.15±0.25*中剂量组5.461.08±0.31低剂量组2.731.04±0.50小青龙组1.0531.09±0.28羧甲司坦组_0.2925_1.25±0.49*_与对照组比较*P<0.05，"P<0.01由表2可见，本发明提供的治疗哮喘病的药物能增加小鼠酚红分泌量。本发明提供的治疗哮喘病的药物高剂量与空白对照组相比差异有显著意义，具有明显祛痰作用。2.3整#~药物引喘法取体重150200g幼年豚鼠，雌雄各半，按文献方法[1][5]放入诱咳引喘仪内，恒速、恒量喷入2X氯化乙酰胆碱(Ach)和0.1%磷酸组胺混合液153，观察引起动物呼吸急促、抽搐及跌倒时间，并以跌倒时间小于120s的动物为哮喘合格动物。将预选合格的48只豚鼠按潜伏期随机分为6组，即本发明提供的治疗哮喘病的药物高、中、低剂量组，小青龙胶囊组，氨茶碱片组和空白对照组，灌胃给药，给药后50min，依上述方法喷雾引喘，观察并记录引喘潜伏期。结果见表3。表3本发明提供的治疗哮喘病的药物对豚鼠平喘试验的影响(x±s，n-8)组别剂量(dosag)/gkg"潜伏期(latentperiod)/s对照组—80.6±18.6高剂量组6.51155.4士91.0"中剂量组3.255164.6士87.1"低剂量组1.628144.8±94.5*小青龙组0.628146.9±93.5*氨茶碱组0.0465232.4士136.9"与对照组比较*P<0.05,"P<0.01结果表明，本发明提供的治疗哮喘病的药物高、中、低剂量组，小青龙胶囊组和氨茶碱片组均能显著延长豚鼠引喘潜伏期，与空白对照组比较有显著性差异，具有明显的平喘作用。2.4离#^~豚鼠气管蠊旋条法取体重350500g的豚鼠，雌雄各半，按文献方法[1][61,用木锤猛击豚鼠后脑致昏死，迅速剪开颈部皮肤，分离气管，剪下整条气管(从甲状软骨下至气管下端分叉处)，立即放入盛有克氏营养液的培养皿中，剥离气管周围的结缔组织，将气管剪成2mm左右宽，8个气管环长的螺旋条。在螺旋条两端各用缝针穿一根线，其中一端系在L形通气管的钩上，轻轻放入盛有营养液的麦氏浴槽中，保持恒温(37士rc),恒温供气(95%02和5%(:02)约20个气泡/min，将L形通气管的另一端固定在铁支架上。调节前负荷为2g，标本平衡60min，在此期间换液35次，待标本稳定后依次加入本发明提供的治疗哮喘病的药物、小青龙胶囊和氨茶碱片，并以生理盐水为对照，加药后接触10min,记录气管条张力变化。按下式求出受试药的解痉百分率。结果见表4("-"表示松弛)。再次平衡标本待稳定后先加入致痉剂组胺使浴槽内浓度达到1.67xl0'6g/ml,当气管平滑肌收縮处于稳定状态后，依次加入本发明提供的治疗哮喘病的药物、小青龙胶囊和氨茶碱片，并以生理盐水为对照，加药后接触10min，记录气管条张力变化。按下式求出受试药的解痉百分率。结果见表5。解痉百分率(％)==(给药前曲线高度-给药后曲线高度)/给药前曲线高度xlO()c/0表4本发明提供的治疗哮喘病的药物对豚鼠离体气管平滑肌的影响(丁is,n-lO)组别剂量/g.kg'1气管长度/mm对照组--0.05±0.55高剂量组13.336.00±1.05**中剂量组6.674.25士0.75"低剂量组3.332.80±0.79**小青龙组6.673.10il.43"氨茶碱组0.256.40±1.49"与对照组比较*P<0.05，"P<0.01结果表明，本发明提供的治疗哮喘病的药物高、中、低剂量组，小青龙胶囊组和氨茶碱片组均能显著舒张豚鼠离体气管平滑肌，与空白对照组比较有显著性差异(P<0.01)。表5本发明提供的治疗哮喘病的药物对加有组胺的豚鼠离体气管平滑肌的影响(T±s，n=10)组别药物浓度/g'L'1曲线高度给药前给药后解痉百分率对照组-11.45±2.7110.65±3.128.8±10.10高剂量组13.339.85±3.66-.25±2.2196.9±5.74"中剂量组6.679.85±3.663.25±2.8969.65±18.58"低剂量组3.339.85±3.666.00±3.7544.51±24.54"小青龙组6.6710.95±2.903.45±5.0665.67±34.94"氨茶碱组0.2511.15±2.67-1±1.9199.28±2.26"与对照组比较*P<0.05,**P<0.01结果表明，本发明提供的治疗哮喘病的药物高、中、低剂量组，小青龙胶囊组和氨茶碱片组均能明显对抗组胺所致豚鼠离体气管平滑肌收縮，与空白对照组比较有显著性差异(P<0.01)。3结论通过对本发明提供的治疗哮喘病的药物的动物实验，结果显示本发明提供的治疗哮喘病的药物可降低氨水引咳小鼠咳嗽次数，延长咳嗽潜伏期，从而能显著改善哮喘咳嗽、喘息的临床症状，减轻呼吸道阻力。本药还能增加气管酚红的排泌量，即通过气管分泌黏液量的增加稀释痰液从而起到祛痰作用。另外平喘试验中本发明提供的治疗哮喘病的药物显示出与氨茶碱相似的药理作用，可延长组胺一乙酰胆碱喷雾引起豚鼠哮喘潜伏期，对正常豚鼠离体气管条及加有磷酸组胺的豚鼠离体气管条有舒张作用,表明其对豚鼠离体气管平滑肌痉挛性收縮有非常显著的松弛作用，说明本方能够缓解气管平滑肌痉挛，舒张气管平滑肌。以上试验为该制剂临床用药和进一步开发研制提供了一定的药理学依据。参考文献[l]李仪奎，等.中药药理实验方法学[M].第二版.上海:上海科技出版社，2006,428.433.446.443.[2]陈瑶明，李金田，刘永琦,等.平喘灵冲剂治疗支气管哮喘的药效学研究[J].中医研究，2005，18(7):8-9.[3]曾晓会，周瑞玲，陈玉兴，等.花椒超临界萃取物治疗哮喘的药效学研究.中药材，2005，28(2):132-134.[4]赵学军，李卫民，熊天琴，等.温肾咳喘片组分的正交法优选及其主要药效学实验研究[J].成都中医药大学学报，2O05，28(l):56-59.〖5]黄永军,马涛.龙香平喘胶囊止咳平喘药效学实验研究[J].中华医学实践杂志,2006,5(3):244-247.[6]宋康，等.椒枝软胶囊的药效实验研究[J].渐江中医学院学报，2005，27(4):6265.一种治疗哮喘病的药物的临床实验针对支气管哮喘发作期之冷哮证的治疗取得了明显疗效，辽宁中医药大学附属第二医院呼吸内科在2005-2007年应用本方治疗冷哮患者80例，取得了较好的疗效，如下l一般资料选择我院呼吸内科发作期支气管哮喘辨证属冷哮的患者160例，其中男性96例，女性64例，年龄最小的17岁，最大者68岁，平均年龄42岁；病程最短者半年，最长者23年。随机分为治疗组与对照组各80例，两组病例的诊断均参照第二届全国哮喘会议修订的《支气管哮喘防治指南》(支气管哮喘的定义、诊断、治疗、疗效判断标准用教育和管理方案)和2002年版《中药新药临床研究指导原则》，全部病例均在治疗前进行胸片(或胸透)、变态反应、肺功能检査，并结合临床症状进行诊断，两组患者在病程、病情严重程度、年龄、性别、体重等方面无显著差异性(P>0.05)。2治疗方法对照组口服小青龙颗粒(吉林罗邦药业有限公司生产，13g/袋)每次一袋每日三次连服10天。治疗组本发明药物制成汤剂100ml日三次口服，连服10天。方药组成炙麻黄9g、穿山龙15g、地龙15g、五味子9g、甘草10g两组病例10日后复査肺功能，统计资料用平均数、标准差、和T检验分析。3治疗结果3.l临床疗效判断根据1997年全国哮喘会议修订的支气管哮喘疗效判定标准评定。临床控制喘息症状及肺部哮鸣音消失，或不足轻度者；显效喘息症状及肺部哮鸣音明显好转(+++—+);好转喘息症状及肺部哮鸣音改善(+++—++或++—+);无效喘息症状及肺部哮鸣音无好转或加重。3.2两组患者疗效比较治疗组80例，临床控制12例，显效48例，好转16例，无效4例，总有效率95%;对照组80例，临床控制4例，显效32例，好转24例，无效20例，总有效率75%见表1;两组症状体征比较治疗组患者的喘息症状、肺部哮鸣音的消失较对照组差异有显著性意义(P<0.05)，肺部湿罗音的消失较对照组差异有非常显著性的意义(PO.Ol)，见表2。表l两组综合疗效比较<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>4结论本发明治疗哮喘病的药物通过规范化临床观察，并与上市多年，应用广泛，疗效确切的中成药一"小青龙颗粒"进行对照研究后，发现在"临床控制"病例数方面，治疗组是对照组的3倍；总有效率对比，两者存在非常显著的差异；在症状消除和体征改善方面，经统计学处理发现也存在着显著性差异；治疗组的肺功能改善率亦明显优于对照组。本发明的优点本发明提供的治疗哮喘病的药物属于中药制剂，经药效实验和临床实验证明，具有标本兼治、起效快、疗效好、无毒副作用的特点，服用、携带方便。图1一种治疗哮喘病的药物制备工艺路线图具体实施例方式取原料药炙麻黄9g,穿山龙9g,地龙9g，五味子6g，甘草9g。其中取五味子粉碎，用60%乙醇提取2次，每次1.5小时，滤过，药渣留用，合并滤液，回收乙醇，浓縮，备用；另取炙麻黄、地龙、穿山龙、甘草以及五味子醇提后的药渣，水提取2次，第一次加7倍水，第二次加6倍水，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液浓縮至相对密度为1.08，加入含醇量达70%乙醇沉淀，滤过，上清液回收乙醇，与上述五味子醇液合并，继续浓縮至相对密度1.35的清膏，加糖粉和糊精制粒即得，具体工艺路线见图1。权利要求1、一种治疗哮喘病的药物，其特征在于由炙麻黄、穿山龙、地龙、五味子、甘草组成，其中原料药炙麻黄5～10g，穿山龙5～15g，地龙5～15g，五味子5～9g，甘草5～15g。2、一种如权利要求1所述的治疗哮喘病的药物的制备方法，其特征在于取五味子粉碎，用5070%乙醇提取，提取13次，每次提取时间为13小时，滤过，药渣留用，合并滤液，回收乙醇，浓縮，备用；另取炙麻黄、地龙、穿山龙、甘草以及五味子醇提后的药渣，水提取1~3次，加水5~10倍，滤过；合并滤液，滤液浓縮，加入乙醇沉淀，上清液回收乙醇，与上述五味子液合并，继续浓縮成清膏，加糖粉和糊精制粒。3、按照权利要求2所述的治疗哮喘病的药物的制备方法，其特征在于所述的加入乙醇沉淀的含醇量达50~80%。4、按照权利要求2或3所述的治疗哮喘病的药物的制备方法，其特征在于所述的清膏相对密度为1.08-1.35。全文摘要一种治疗哮喘病的药物，由炙麻黄、穿山龙、地龙、五味子、甘草组成，其中原料药炙麻黄5～10g，穿山龙5～15g，地龙5～15g，五味子5～9g，甘草5～15g。本发明提供的治疗哮喘病的药物属于中药制剂，经药效实验和临床实验证明，具有标本兼治、起效快、疗效好、无毒副作用的特点，服用、携带方便。文档编号A61P11/06GK101549015SQ20081001080公开日2009年10月7日申请日期2008年3月31日优先权日2008年3月31日发明者乔世举,于国强,于雪峰,君刘,包玉龙,周淑梅,莉孟,宏张,颖张,张雅凤,朱希卓,李明飞,李玉英,岩焦,祺王,王月敏,雨甘,石绍顺,赵秋阳,郭振武,进马申请人:辽宁省中医药研究院