专利名称：钙拮抗剂西尼地平的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制备。具体涉及二氢吡啶类钙拮抗剂西尼地平的 制备方法。
背景技术：
随着社会经济的发展和人民生活水平的提高，饮食的结构的改 变，心血管疾病已成为影响广大人民群众身体健康和阻碍经济发展的 主要疾病之一，给社会、家庭带来了很大的压力和负担。据有关部门
统计，高血压在中国人口的患病率高达12%，且有逐步增高的趋势。 高血压如不加以控制，可能造成中风、心肌梗塞等严重的继发性病症， 使患者致残、致死。总之，高血压已成为威胁人类寿命的主要病种之 一。因此开发高血压药具有广阔的市场前景，以及巨大的社会效益和 经济效益。
西尼地平(化学名(±)-2,6-二甲基-4- (3—硝基苯基)一1， 4 二氢吡啶一二羧酸一2—甲氧乙基(E) —3苯基—2丙烯基双酯)是 一种兼具L型和N型钙通道阻滞作用的新型钙拮抗剂，1995年首次 获准上市用于治疗高血压。适应症为原发性高血压、严重高血压和伴 有肾损害的高血压。成人每天早餐后口服l次，剂量为5mg 10mg。 根据年龄和症状，剂量可有所增减。在不敏感情况下，剂量可增至 20mg。平均有效率达90%以上。副作用主要为头晕、头痛、外周浮 肿、面红、皮疹和牙龈增生等二氢吡啶类钙拮抗剂的常见副作用，症 状一般较轻，发生率低于10%。
本品的特点为(l)除了和大多数钙拮抗剂一样作用于L型钙通 道外，本品还能作用存在于交感神经末梢的N型钙通道，抑制交感 神经的激活，从而产生独有的临床特点-不增加原发性高血压病人的 心率并且能明显减少病人的心胸比率。临床有望用于预防交感神经活性反增诱发的高危心脏病发作。(2)具有较高的降压综合疗效和抗动脉 粥样硬化效应。本品降压活性虽与硝苯地平、尼卡地平相似，但起效 慢，作用维持时间长，每日仅需服药一次，不增加心率，对心肌抑制 较弱并且还有较强的扩张血管作用。这些综合降压效果均优于硝苯地 平等传统拮抗剂。临床还表明，本品在降压的同时，还能降低脂质过 氧化酶和致动脉粥样硬化指数，并显著增加超氧化歧化酶样活性，清 除超氧自由基和抗氧作用，提示本品还具有抗动脉粥样硬化性能。据 此意义，西尼地平是世界上第一个钙拮抗长效抗高血压药物,同时自 其问世之日就是新一代的钙通道拮抗剂。
西尼地平为典型的二氢吡啶类钙拮抗剂，其合成方法可用 Hantzsch縮合法。文献Drugs Fut.， 1996; 21 (3 ): 249-253和 Hypertension, 1999; 33: 1447-1452报道的方法以3-硝基苯甲醛为原 料，先与乙酰乙酸肉桂酯縮合制备2- (3-硝基亚苄基)乙酰乙酸肉桂 酯(2)，再与e-氨基巴豆酸2-甲氧乙酯(3)进行环合反应制得西尼 地平(1)，未报道收率。但是，该方法在制备过程中，很难获得较纯 的中间体2，而且，中间体2存在的杂质如不经分离直接与3反应， 就会给反应产物带来复杂的副产品，对后处理有较高的要求， 一般都 必须用柱层析进行分离，因而该方法很难进行工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，设计一条适 合工业化生产的西尼地平制备方法。
本发明提供了一种钙拮抗剂西尼地平的制备方法。
本发明的方法为在醇溶剂中用2- (3-硝基亚苄基)乙酰乙酸2-甲氧乙酯4与P -氨基巴豆酸肉桂酯5进行环合反应，得到西尼地平1 粗品，重结晶后得西尼地平l。
本发明方法的反应式"■^Nth 冊2
+ CH3C=CHCOOCH2CH=CH~(~^ CH3CH2OH
,COOCH2CH2OCH3
GH=C( ~t CH3OCH2CH2OOC\ zC00CH2CH。CH-
\C0CH3 e-氨基巴豆酸肉桂酯(5) 回流
CH广、z 、CH3
2- (3-硝基亚苄基)乙酰 C13H15N02 217.27 西fe地平(1)
乙酸2-甲氧乙酯(4) C27H28N207 492.53
C14H15N06 293.28
所述环合反应2- G-硝基亚苄基)乙酰乙酸2-甲氧乙酯4与3 -氨基巴豆酸肉桂酯5的摩尔比为1:1 1:1.8;醇为d C3的无水醇 无水甲醇、无水乙醇或无水异丙醇，含量99.5%-100%，用量为1.2 2.0摩尔比；反应回流2 5小时。西尼地平1粗品可用上述醇重结晶。
化合物4为尼莫地平的中间体，生产厂家较多，可以通过市售得到。
本发明的另一目的是提供了中间体e-氨基巴豆酸肉桂酯5的制 备方法，该方'法为在醇溶剂中，搅拌条件下乙酰乙酸肉桂酯与氨气反 应制得。所述氨气用量为1 5摩尔比，通氨温度0 5°C，时间为2 5小时；醇为Q C3的无水醇无水甲醇、无水乙醇或无水正丙醇， 含量99.5%-100%，用量为1.0 2.5摩尔比；反应温度为0 5。C，保 温5 8小时。
化合物5制备的反应式
CH3COCH2COOCH2CH=CH~/~^ +亂
\=/ 0~5°C
乙酰乙酸肉桂酯 氨气 C13H1403 218.26
H2
CH3C=CHCOOCH2CH=CH
e-氨基巴豆酸肉桂酯(5)
C13H15N02 217.27
本发明方法总收率(以乙酰乙酸肉桂酯计)达48%以上，所得产 品西尼地平1的理化性质与文献完全一致。
本发明具有反应周期短、后处理简便、合成路线简单、工艺条件 温和等优点，适合工业化生产。
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
具体实施例方式
实施例1
制备P-氨基巴豆酸肉桂酯(5)
乙酰乙酸肉桂酯(lOOg， 0.458mol)溶于无水乙醇(50ml)中， 搅拌下，冷却至0~5°C，通入氨气3h，保温(0~5°C) 6小时，减压 抽除未反应的氨气，冷却过夜，过滤得白色结晶5，重量为78.6g， 收率78.9%.
实施例2
制备e-氨基巴豆酸肉桂酯(5)
乙酰乙酸肉桂酯(100g， 0.458mol)溶于无水甲醇(80ml)中， 搅拌下，冷却至0~5°C，通入氨气3h，保温(0~5°C) 6小时，减压 抽除未反应的氨气，冷却过夜，过滤得白色结晶5，重量为82.5g， 收率82.8%.
实施例3
制备P-氨基巴豆酸肉桂酯(5)
乙酰乙酸肉桂酯(100g， 0.458mol)溶于无水正丙醇(45ml)中， 搅拌下，冷却至0 5'C，通入氨气3h，保温(0 5°C) 6小时，减压 抽除未反应的氨气，冷却过夜，过滤得白色结晶5，重量为75.2g， 收率75.5%.
实施例4
制备西尼地平(I) 将4(44g,0.15mo1)、无水乙醇(176ml)和5 (35.8g， (U65mo1) 加入反应瓶中，回流3小时，冷却过夜，过滤，冷乙醇洗涤，无水乙 醇(130ml)重结晶得目的物l，为淡黄色晶体，重量为47.8g，收率 64.7%.mp 108~110°C (分解)；mp 109.5°C 。实施例5
制备西尼地平(I) 将4(44g,0.15mo1)、无水甲醇(200ml)和5 (35.8g， 0.165mol) 加入反应瓶中，回流3小时，冷却过夜，过滤，冷无水甲醇洗涤，无 水甲醇(130ml)重结晶得目的物l，为淡黄色晶体，重量为48.7g， 收率65.9。/。，mp 109~110°C (分解);mp 109.5°C 。
实施例6
制备西尼地平(I) 将4 (44g ， 0.15mol)、无水异丙醇(155ml)和5 G5.8g， 0.165mol) 加入反应瓶中，回流3小时，冷却过夜，过滤，冷无水异丙醇洗涤， 无水异丙醇(125ml)重结晶得目的物1，为淡黄色晶体，重量为49.3g， 收率66.7。/。.mp 108~110°C (分解)；mp 109.5°C 。
权利要求
1、一种钙拮抗剂西尼地平的制备方法，该方法为在醇溶剂中用2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸2-甲氧乙酯4与β-氨基巴豆酸肉桂酯5进行环合反应，得到西尼地平1粗品，重结晶后得西尼地平1；
2、 根据权利要求1所述的一种钙拮抗剂西尼地平的制备方法，其特征在于所述环合反应2- (3-硝基亚苄基)乙酰乙酸2-甲氧乙酯4 与e-氨基巴豆酸肉桂酯5的摩尔比为1:1 1丄8;醇为d C3 的无水醇，用量为1.2 2.0摩尔比；反应回流2 5小时。
3、 根据权利要求1所述的一种钙拮抗剂西尼地平的制备方法，其特征在于所述西尼地平1粗品用Q Cs的无水醇重结晶。
4、 根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于所述无水醇为无水甲醇、无水乙醇或无水异丙醇，含量99.5%-100%。
5、 根据权利要求1所述的一种钙拮抗剂西尼地平的制备方法，其特征在于所述中间体P-氨基巴豆酸肉桂酯5是通过在醇溶剂中， 搅拌条件下，乙酰乙酸肉桂酯与氨气反应制得的；<formula>formula see original document page 3</formula>乙酰乙酸肉桂酯 氨气 e-氨基巴豆酸肉桂酯(5)C13H1403 218.26 C13H15N02 217.27
6、 根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述氨气用量为1 5摩尔比，通氨温度0 5-C，时间为2 5小时；醇为d C3的无水 醇，用量1.0 2.5摩尔比；反应温度为0 5"C，保温5 8小时。
7、 根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述无水醇为无水甲醇、无水乙醇或无水正丙醇；含量99.5%-100%。
全文摘要
本发明提供了一种钙拮抗剂西尼地平的制备方法。该方法为在醇溶剂中用2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸2-甲氧乙酯4与β-氨基巴豆酸肉桂酯5进行环合反应，得到西尼地平1粗品，重结晶后得西尼地平1。本发明具有反应周期短、后处理简便、合成路线简单、工艺条件温和等优点，适合工业化生产。
文档编号A61P9/00GK101602709SQ20081003893
公开日2009年12月16日 申请日期2008年6月13日 优先权日2008年6月13日
发明者傅自勤, 初秀海, 黄君勤 申请人:上海医药科技发展有限公司