专利名称：：2′-羧基-4′-氟联苯杂螺环酮化合物及其制备和应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种2'-羧基-4'-氟联苯衍生物及其制备和应用，具体地说涉及一种2'-羧基-4'-氟联苯杂螺环酮化合物及其制备和应用。肾素-血管紧张素系统(RAS)中由于血管紧张素II(AngII)的存在导致其在血压的调节过程中起着相当重要的作用，因此被作为降压治疗的靶点受到广泛的研究。自1994年，Dupont小组研发了第一个非肽类且具有口服活性的血管紧张素II受体(ATI亚型)拮抗剂氯沙坦(Losartan)之后，一系列类似的血管紧张素II受体拮抗剂相继被开发上市。如1996年12月上市的缬沙坦(valsartan)、1997年9月和12月分别上市的伊贝沙坦(Ibersartan)和伊普沙坦(Eprosartan)、1998年6月和11月分别上市的坎地沙坦(Candesartan)和替米沙坦(Telmisartan)，2002年4月上市的(Olmesartan)等。氯沙坦结构大致可以分三部分组成联苯基、咪唑基以及四氮唑基团。这三部分基团在和受体的结合中起着不同的作用。而对于此类结构的大部分研究主要集中于对咪唑基的修饰，例如1997年上市的伊贝沙坦(irbesartan)。在伊贝沙坦(irbesartan)的结构中，采用了大体积的烷基代替氯沙坦结构中的氯原子，使药物与ATI受体结合时占据更大的疏水空间；同时在伊贝沙坦(irbesartan)结构中，咪唑环上的羰基类似于氯沙坦的CH2OH基团，同样能够与ATI受体相互作用形成氢键。另外，四氮唑在合成和代谢上存在一定的缺陷，如合成四氮唑需要用到毒性的易爆原料叠氮化钠；四氮唑在体内容易以葡萄糖苷酸的形式被代谢，从而导致药物在体内的存在时间縮短，因而需要采用别的基团来取代四氮唑基团。
背景技术：
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发明内容本发明的目的是提供一种2'-羧基-4'-氟联苯杂螺环酮化合物及其制备和应用。通过基于伊贝沙坦(Irbesartan)的结构，在结构中用羧基替代四氮唑基团，增加药物在体内的存在时间，同时羧酸取代的联苯原料易得，制备简单，可以大大降低成本，同时又可以保证了联苯邻位酸性基团的存在，不影响药物的活性。另外，在联苯环上又引入F原子，利用F原子的吸电子效应影响苯甲酸的酸性，增强生物活性。本发明的原理是利用氟原子强的吸电子作用影响联苯羧酸的酸性，同时含氟有机化合物具有较高的脂溶性和疏水性，能促进化合物在生物体内的吸收和增加传递速度，使其生理作用发生变化。本发明的2'-羧基-4'-氟联苯杂螺环酮化合物的制备方法，是通过Suzuki偶联合成2'-甲氧羰基-4，-氟-4-甲基联苯，然后用N-溴代丁二酰亚胺(NBS)溴代后和杂螺环酮反应，生成化合物I，具体反应方程式如下本发明的2'-羧基-4，-氟联苯杂螺环酮化合物，是2-正丁基-3-{[2，-羧基-4，-氟(1，1-联苯)-4-基]甲基}1,3-二氮杂螺环(4,4)壬-1-烯-4-酮，结构如下所示(I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>该化合物，是一类血管紧张素II受体拮抗剂，其熔点为158~160°C，易溶于二氯甲垸、氯仿、乙酸乙酯、甲苯等有机溶剂。本发明的2'-羧基-4'-氟联苯杂螺环酮化合物的制备方法，具体包括以下歩骤1)合成2'-甲氧羰基-4'-氟-4-甲基联苯反应瓶中加入2530mmol4-甲基苯硼酸、3035mmo12-溴-5-氟苯甲酸甲酯，和过量K2C03、催化量的Ph3P和Pd(OAC)2，同时加入140150mL体积比为4:1的1，4-二氧六环和水的混合溶剂，9511(TC加热回流1.52.5小时，分离有机相，浓縮后柱层析分离，得2'-甲氧羰基-4'-氟-4-甲基联苯；其中，K2C03与4-甲基苯硼酸的摩尔数比是68:1，催化剂Ph3P与4-甲基苯硼酸的摩尔数比是0.60.8:1，催化剂Pd(OAC)2与4-甲基苯硼酸的摩尔数比是0.40.6:1，柱层析分离中的填充剂为硅胶H，洗脱剂为石油醚乙酸乙酯的混合溶剂，混合比例范围为150:1100:1;2)合成4，-氟-4-甲基联苯-2，-甲酸1015mmol2，-甲氧羰基-4'-氟-4-甲基联苯、3035mmo1氢氧化钠、甲醇2030mL、水1015mL，5565T加热回流4.55.5小时后，旋干甲醇，水相用乙醚萃取，弃去有机相，水相加质量浓度为2%4%稀盐酸中和，得白色物质4'-氟-4-甲基联苯-2'-甲酸；3)合成2'-叔丁氧羰基-4'-氟-4-甲基联苯反应瓶中加入8.08.5mmo1的4，-氟-4-甲基联苯-2，-甲酸和1520mL的CH2C12，冰浴下滴加草酰氯(1012mmoL)，室温搅拌34小时，旋干反应液，加入无水四氢呋喃2025mL，冰浴下滴加叔丁醇钾(8.08.5mmo1)，滴加完毕后室温搅拌12小时，将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥，柱层析分离得产物；柱层析分离中填充剂为硅胶H，洗脱剂为石油醚乙酸乙酯的混合溶剂，混合比例范围为120:卜150:1;4)合成2'-叔丁氧羰基-4'-氟-4-溴甲基联苯反应瓶中加入3.54.0mmo12'-叔丁氧羰基-4'-氟-4-甲基联苯、3.84.2mmo1N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、0.500.55mmo1偶氮二异丁腈(AIBN)、2030mL环己烷，7585'C加热回流34小时反应后，反应完全后，冷却，抽滤，固体用二氯甲垸洗涤，收集有机相，旋干后柱层析分离；柱层析分离，填充剂为硅胶H，洗脱剂为石油醚乙酸乙酯的混合溶剂，混合比例范围为150:1200:1;5)合成2-正丁基-3-{[2，-叔丁氧羰基-4'-氟(1,1-联苯)-4-基]甲基}1,3-二氮杂螺环(4,4)壬-1-烯-4-酮氮气保护下，2.62.7mmol的2-正丁基-l,3-二氮杂螺环(4,4)壬-l-烯-4-酮、质量浓度为60%的氢化钠67mmo1、无水四氢呋喃(THF)1020mL，4555"C搅拌0.5-1小时，冷却后滴加0.09-0.11mol/L2'-叔丁氧羰基-4，-氟-4-溴甲基联苯的四氢呋喃溶液20~25mL，滴毕，继续反应2.5~3.5小时后，将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥后柱层析分离；柱层析分离，填充剂为硅胶H，洗脱剂为石油醚乙酸乙酯的混合溶剂，混合比例范围为4:12:1;6)合成2-正丁基-3-{[2，-羧基-4'-氟(1,1-联苯)-4-基]甲基}1，3-二氮杂螺环(4，4)壬-1-烯-4-酮反应瓶中加入0.60.7mmo1的2-正丁基-3-{[2，-叔丁氧羰基-4，-氟(1,1-联苯)-4-基]甲基}1,3-二氮杂螺环(4,4)壬-1-烯-4-酮、12mLCF3COOH、24mL二氯甲烷，室温搅拌1.5-2.5小时，除去溶剂，加入乙醚，得白色2-正丁基-3-U2，-羧基-4，-氟(l,l-联苯)-4-基]甲基}1,3-二氮杂螺环(4,4)壬-1-烯-4-酮。本发明的2'-羧基-4'-氟联苯杂螺环酮化合物可用于制备预防或治疗高血压、冠心病、心脑肾血管疾病以及肺动脉高压等疾病的药物。有益效果1)结构中用羧基替代四氮唑基团，增加药物在体内的存在时间；2)羧酸取代的联苯原料易得，制备简单，可以大大降低成本，同时又可以保证了联苯邻位酸性基团的存在，不影响药物的活性；3)在联苯环上引入F原子，利用F原子的吸电子效应影响苯甲酸的酸性，增强生物活性；4)在自发性高血压大鼠实验中，初步发现该化合物具有一定的降压效果。图1是2-正丁基-3-{[2，-羧基-4，-氟(1，1-联苯)-4-萄甲基}1，3-二氮杂螺环(4，4)壬-1-烯-4-酮的iHNMR谱图；图2是2-正丁基-3-{[2，-羧基-4，-氟(1，1-联苯)-4-萄甲基}1,3-二氮杂螺环(4,4)壬-1-烯-4-酮的13CNMR谱图；图3是2-正丁基-3-{[2，-羧基-4，-氟(1,1-联苯)-4-基]甲基}1,3-二氮杂螺环(4,4)壬-1-烯-4-酮的质谱图。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。实施例12-正丁基-3-{[2，-羧基-4，-氟(1，1-联苯)-4-基甲基}-1,3-二氮杂螺环(4，4)壬-1-烯-4-步骤1:合成2'-甲氧羰基-4'-氟-4-甲基联苯250ml反应瓶中加入4-甲基苯硼酸(5g，25mmo1)，2-溴-5-氟苯甲酸甲酯(7.0g，30腿o1),过量K2C03(17.3g，0.175mol)，Ph3P(4.8g，O扁mol)和Pd(OAC)2(2.8g，0.013mol)，同时加入体积比为4:1的1,4-二氧六环和蒸馏水的混合溶剂150ml。100105'C加热回流2小时，分离有机相，浓縮后硅胶H柱层析分离(洗脱剂是石油醚乙酸乙酯=150:1100:1)，得2，-甲氧羰基-4，-氟-4-甲基联苯(纟)5.0g，产率82.60%。步骤2:合成4'-氟-4-甲基联苯-2'-甲酸50ml反应瓶中加入化合物2，-甲氧羰基-4，-氟-4-甲基联苯(2.69g，llmmol)，氢氧化钠(1.32g，33mmol)，甲醇20ml，蒸馏水10ml，6(TC加热回流5小时后，旋干甲醇，水相用乙醚萃取三次，弃去有机相，水相加质量分数为2%4%的稀盐酸中和，有白色物质酮(1))1.69g，产率66.62%。4'-氟-4-甲基联苯-2'-甲酸的图谱，如下iHNMR(400MHz，CDC13)S:7.67~7.12(m,7H,Ph-H),2.42(s,3H,Ph-CH3);MS(ESI)m/z:229.1[M-町。步骤3:合成2'-叔丁氧羰基-4'-氟-4-甲基联苯50ml反应瓶中加入4，-氟-4-甲基联苯-2'-甲酸(1.88g，8.17mmo1)禾卩CH2Cl215ml，冰浴下滴加草酰氯(0.86ml，lOmmol)，室温搅拌3小时，旋干反应液，加入无水THF20ml，冰浴下滴加叔丁醇钾(0.92g,8.19mmo1)，滴加完毕后室温搅拌1小时，将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥，硅胶H柱层析分离(洗脱剂是石油醚乙酸乙2'-叔丁氧羰基-4'-氟-4-甲基联苯的图谱，如下1HNMR(400MHz,CDC13)S:7.50-7.27(m,7H,Ph)，2.46(s，3H,PhCH2),1.32(s,9H,PhC00躍2);13CNMR(400MHz,CDC13)S:169.09,169.07,167.73，162,63，140.56，140.52,140.29,139.13，137.00，136.94,135.76，135.67,134.65,134.57,131.05，130.90,124.28,124.03，119.90,119.69,118.81,118.58,116.91，116.70,84.01,54.70,29.89,23.43。步骤4:合成2，-叔丁氧羰基-4，-氟-4-溴甲基联苯50ml反应瓶中加入2，-叔丁氧羰基-4，-氟-4-甲基联苯(lg,3.5mmol)，NBSC0.68g，3.8mmol)，AIBN(86mg，0.52mmol)，环己烷20ml，7585。C加热回流34小时，反应完全后，冷却，抽滤，固体用二氯甲烷洗涤，收集有机相，旋干后硅胶H柱层析分离(洗脱剂是石油醚乙酸乙酯=150:1200:1)，得产物(纟)0.84g，产率65.79%。2'-叔丁氧羰基-4'-氟-4-溴甲基联苯的图谱，如下'HNMR(400MHz,CDC13)S:7.52(dd，1H,J尸9.2Hz,Jf2.8Hz，Ph),7.43(d，2H,J=4.4HzPh),7.23~7.31(m,3H,Ph),7.15~7.22(m,1H，Ph),4.57(s,2H,PhCH2),1.25(s,9H,CH3);13CNMR(400MHz,CDC13)S:168.78,165.36,162.89,143.52,139.86,139.83,139.18，136.97,136.89,134.52,134.44,131.43,131.24,131.09，131.04，120.13,119.92,119.12,118.89,酯=120:1150:1)得产物(A)1.04g,产率44.22%。84.39,35.55,32.03,29.90。步骤5:合成2-正丁基-3-{2，-叔丁氧羰基-4，-氟(1，1-联苯)-4-基甲基}1，3-二氮杂螺环(4，4)壬-1-烯-4國酮50ml反应瓶中加入2-正丁基-l,3-二氮杂螺环(4,4)壬-l-烯-4-酮(0.58g，2.63mmo1)，质量浓度为60%的氢化钠(0.25g，6.25mmo1)，氮气保护下加入无水THF15ml，5(TC搅拌半小时，冷却后滴加2，-叔丁氧羰基-4'-氟-4-溴甲基联苯(0.80g，2.2mmo1)的THF2025mL溶液滴毕，继续反应3小时后，将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，收集有机相，、干燥后硅胶H柱层析分离(洗脱剂是石油醚乙酸乙酯=4:12:l)得产物(纟)0.33g，产率30.65%。2-正丁基-3-{[2，-叔丁氧羰基-4，-氟(1,1-联苯)-4-基]甲基}1,3-二氮杂螺环(4,4)壬-1-烯-4-酮的图谱，如下'丽MR(400MHz,CDC13)5:7.47(dd，1H，力-9.2Hz，J产2.8Hz，Ph)，7.14~7.27(m，6H，Ph),4.72(s，2H，PhCH2)，2.35(t，2H，J:7.6Hz，-CH2CH2CH2CH3)，2.01~1.79(m，8H，CH2CH2CH2CH2)，1.61(quint，2H，力7.6Hz，-CH2CH2CH2CH3)，1.35(sext，2H，J=7.6Hz，-CH2CH2CH2CH3)，1.25(s，9H，3CH3)，0.89(t，3H，J=7.6Hz，-CH2CH2CH2CH3);MS(ESI)m/z:479.2[M+H]+。步骤6:合成2-正丁基-3-{[2，-羧基-4，-氟(1，1-联苯)-4-基]甲基}1，3-二氮杂螺环(4，4)壬-1-烯-4-酮50ml反应瓶中加入2-正丁基-3-{[2，-叔丁氧羰基-4，-氟(1,1-联苯)-4-基]甲基}1，3-二氮杂螺环(4,4)壬-l-烯-4-酮(0.30g，0.63mmo1)，2mlCF3COOH，2ml二氯甲烷，室温搅拌2f丫OH小时，减压蒸除溶剂，加入乙醚，可见白色晶体析出，抽滤后干燥得产物(I)0.26g，产率99.3%。2-正丁基-3-{[2，-羧基-4，-氟(1，1-联苯)-4-基]甲基}1,3-二氮杂螺环(4，4)壬-1-烯-4-酮的图谱，如下iHNMR(400MHz，DMSO)S:9.08(s，1H,PhCOOH),7.66(dd,1H,/尸8.8Hz，J产2.8Hz，Ph),7.23~7.33(m,6H,Ph),4.81(s,2H,PhCH2),2.67(t，2H，J=7.6Hz,Qi2CH2CH2CH3),1.99~2.15(m,8H，CH2CH2CH2CH2)，1.56(quint,2H,J:7.6Hz,CH2Qi2CH2CH3)，1.29(sext,2H,^7.6Hz,CH2CH2CH2CH3),0.86(t,3H，J^7.6Hz，N=CCH2CH2CH2Qi3);13CNMR(400MHz，DMSO)S:170.91,164.99,162.55,161.23,142.10,139.59，137.47,136.92,135.46,131.63，129.33,120.66,120.45,118.67,118.44,76.09,45.82,39.55，30.08，29.12,28.08，24.24,16.21;MS(ESI)m/z:423.1[M+H]+。实施例2降压药物活性筛选实验实验动物自发性高血压大鼠(SHR)30只，健康，芈$各半(雌性未孕)，购自上海必凯实验动物有限公司，合格证号沪动合证证字第152号；受试药品降压活性化合物2-正丁基-3-{[2'-羧基-4'-氟(1,1-联苯)-4-基]甲基}1,3-二氮杂螺环(4，4)壬-l-烯-4-酮(化合物I)阳性对照药氯沙坦，临床用量为50mg/kg，设人体重为60kg，人用剂量为5/6mg/kg，换算为大鼠剂量5mg/kg，氯沙坦分子量为461，换算成摩尔浓度为1.86mol/L，阳性对照药相当于药效实验中剂量(低、中、高剂量之比为l:2:4)，设定为3.72mol/L。实验方法选用30只自发性高血压大鼠(SHR)模型，分为空白组，阳性对照组，化合物l给药组，用小动物无创伤血压换能器经载波放大之后连至MPA-HBBS型清醒自由活动动物血压记录分析系统(上海，奥尔科特)，四肢皮下插入针形电极，连接到交流放大器用于监测标准二导联心电图。尾袖发测量清醒大鼠尾动脉平均动脉压(MAP)，收縮压(SAP)，舒张压(DAP)，心率(HR)及心电图(ECG)。试验时将化合物1配制成浓度为3.72mol/L的水溶液。阳性对照药氯沙坦片，试验时配制成浓度为3.72mol/L的水溶液。各组动物每天按上述剂量灌胃给药1次，空白组给同体积的生理盐水，连续用药2周。血压测定釆用无创测量大鼠血压的尾动脉搏动法，所有大鼠分别于给药前及给药后1个月各测血压1次，每次血压取3次测量的平均值。血浆内皮素(ET)、NO的测定采用2ml，注入含10%的EDTA二钠30和抑肽酶40的试管中，混匀，4'C，3000r/min离心10min，分离血浆，放一2(TC的冰箱内保存。测定前使样本置于室温中复融，再次4X:，3000r/min离心5mn，取上清测定，然后按个自试剂说明书严格操作。数据处理所有实验数据均以均数士标准差(S士SD)表示，用药后各组间血压、NO及ET比较用完全随机设计的方差分析，如各组总体均数不等，再用多个样本均数建的多重比较，即q检验进行处理。实验结果血压结果以治疗前血压差值作为变量，各组均值比较有显著差异(P<0.01)，再经多样本均数的q检验证明，化合物l组及阳性对照与空白组比较有显著差异(P<0.01)，化合物1组与阳性对照组比较无显著差异(P<0.01)，说明化合物1具有明显的降压作用，活性与氯沙坦相当。一氧化氮(NO)结果用药后NO值经方差分析(P〈0.05)，说明各组之间比较有显著差异，再经多样本均数q检验证明，化合物l组明显优于其他组(P<0.05)内皮素(ET)结果用药后ET值经方差分析(P〈0.01)，说明各组之间比较有极显著差异，再经多样本均数的q检验证明，化合物l组明显优于其他组(P〈0.01)。表l实验后各组血压、一氧化氮(NO)及内皮素(ET)值比较(x±N=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注与空白组比较**PO.01;与阳性对照组比较#P<0.05，##P<0.0权利要求1.一种2’-羧基-4’-氟联苯杂螺环酮化合物，其特征在于该化合物是2-正丁基-3-{[2’-羧基-4’-氟(1，1-联苯)-4-基]甲基}1，3-二氮杂螺环(4，4)壬-1-烯-4-酮，其结构为id="icf0001"file="A2008100405860002C1.tif"wi="53"he="52"top="43"left="31"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其熔点为158～160℃。2.2'-羧基-4'-氟联苯杂螺环酮化合物的制备方法，包括以下步骤1)合成2'-甲氧羰基-4'-氟-4-甲基联苯反应瓶中加入2530mmol4-甲基苯硼酸、3035mmo12-溴-5-氟苯甲酸甲酯，和过量K2C03，催化量的Ph3P和Pd(OAC)2，同时加入140150mL体积比为4:1的1,4-二氧六环和水的混合溶剂，95110。C加热回流1.52.5小时，分离有机相，浓縮后柱层析分离，得2'-甲氧羰基-4，-氟-4-甲基联苯，其中，K2C03与4-甲基苯硼酸的摩尔数比是68:1，催化剂Ph3P与4-甲基苯硼酸的摩尔数比是0.60.8:1,催化剂Pd(OAC)2与4-甲基苯硼酸的摩尔数比是0.40.6:1;2)合成4'-氟-4-甲基联苯-2'-甲酸反应瓶中加入1012mmo12，-甲氧羰基-4，-氟-4-甲基联苯、3035mmo1氢氧化钠、甲醇2030mL、水1015mL，5565。C加热回流4.55.5小时后，旋干甲醇，水相用乙醚萃取，弃去有机相，水相加稀盐酸中和，得4'-氟-4-甲基联苯-2'-甲酸；3)合成2'-叔丁氧羰基-4'-氟-4-甲基联苯反应瓶中加入8.08.5mmo1的4，-氟-4-甲基联苯-2，-甲酸和1520mL的CH2C12，冰浴下滴加1012mmoL草酰氯，室温搅拌34小时，旋干反应液，加入2025mL无水四氢呋喃，冰浴下滴加8.08.5mmol叔丁醇钾，滴加完毕后室温搅拌12小时，将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥，柱层析分离得产物；4)合成2'-叔丁氧羰基-4'-氟-4-溴甲基联苯反应瓶中加入3.54.0mmo1的2，-叔丁氧羰基-4，-氟-4-甲基联苯、3.84.2mmo1N-溴代丁二酰亚胺、0.500.55mmol偶氮二异丁腈、2030mL环己烷，7585。C加热回流3~4小时反应后，冷却，抽滤，固体用二氯甲烷洗涤，收集有机相，旋干后柱层析分离；其熔点为158~160°C。5)合成2-正丁基-3-{[2，-叔丁氧羰基-4，-氟(1，1-联苯)-4-基]甲基}1,3-二氮杂螺环(4，4)壬-1-烯-4-酮氮气保护下，2.62.7mmol的2-正丁基-l，3-二氮杂螺环(4,4)壬-l-烯-4-酮、质量浓度为60°/。的氢化钠67mmo1、无水四氢呋喃1020mL，4555'C搅拌0.5-1小时，冷却后滴加0.090.11mol/L2'-叔丁氧羰基-4'-氟-4-溴甲基联苯的四氢呋喃溶液20~25mL，滴毕，继续反应2.5~3.5小时后，将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥后柱层析分离；6)合成2-正丁基-3-{[2，-羧基-4，-氟(1，1-联苯)-4-萄甲基}1,3-二氮杂螺环(4,4)壬-1-烯-4-酮反应瓶中加入0.60.7mmo1的2-正丁基-3-{[2，-叔丁氧羰基-4，-氟(1,1-联苯)-4-基]甲基}1,3-二氮杂螺环(4,4)壬-1-烯-4-酮、12mL的CF3COOH、24mL的二氯甲烷，室温搅拌1.5~2.5小时，除去溶剂，加入乙醚，得2-正丁基-3-{[2，-羧基-4，-氟(1,1-联苯)-4-萄甲基}1，3-二氮杂螺环(4,4)壬-1-烯-4-酮。3.根据权利要求2所述的2'-羧基-4'-氟联苯杂螺环酮化合物的制备方法，其特征在于所述步骤l)中，柱层析分离中的填充剂为硅胶H，洗脱剂为石油醚乙酸乙酯的混合溶剂，混合比例范围为150:1100:1。4.根据权利要求2所述的2'-羧基-4'-氟联苯杂螺环酮化合物的制备方法，其特征在于所述步骤2)中，稀盐酸的质量浓度是2%4%。5.根据权利要求2所述的2'-羧基-4'-氟联苯杂螺环酮化合物的制备方法，其特征在于所述步骤3)中，柱层析分离中的填充剂为硅胶H，洗脱剂为石油醚乙酸乙酯的混合溶剂，混合比例范围为120:1150:1。6.根据权利要求2所述的2'-羧基-4'-氟联苯杂螺环酮化合物的制备方法，其特征在于所述步骤4)中，柱层析分离中的填充剂为硅胶H，洗脱剂为石油醚乙酸乙酯的混合溶剂，混合比例范围为150:1200:1。7.根据权利要求2所述的2'-羧基-4'-氟联苯杂螺环酮化合物的制备方法，其特征在于所述步骤5)中，柱层析分离中的填充剂为硅胶H，洗脱剂为石油醚乙酸乙酯的混合溶剂，混合比例范围为4:12:1。8.—种2'-羧基-4'-氟联苯杂螺环酮化合物应用于制备预防或治疗高血压、冠心病、心脑肾血管疾病以及肺动脉高压疾病的药物。全文摘要本发明涉及一种2′-羧基-4′-氟联苯杂螺环酮化合物及其制备和应用，结构通式为右式(I)；制备通过Suzuki偶联合成2′-甲氧羰基-4′-氟-4-甲基联苯，然后用N-溴代丁二酰亚胺溴代后和杂螺环酮反应，生成化合物I。应用该类化合物可用于制备预防或治疗高血压、冠心病、心脑肾血管疾病以及肺动脉高压等疾病的药物，是一类血管紧张素II受体拮抗剂。本发明的药物增加了在体内的存在时间；增强了生物活性；制备简单，成本降低。文档编号A61P9/12GK101318934SQ20081004058公开日2008年12月10日申请日期2008年7月15日优先权日2008年7月15日发明者筠孙,张丹萍,张薇莉,杨晓霞,娟田,婷辛,骊郄,陈志龙,丽高申请人:东华大学