专利名称：水飞蓟宾滴丸生产方法
技术领域：
本发明涉及水飞蓟宾滴丸生产方法，其特征在于它是采用限径圆柱状凹面 型管口滴头滴制法生产水飞蓟宾滴丸的方法。
背景技术：
水飞蓟宾(silybin)是水飞蓟素的主要成分。水飞蓟素(silymarin)是由 菊科植物水飞蓟silybum marian咖L.果实中提取得到的难溶性黄酮类化合物。 20世纪60年代末，以H.Wagner为代表的德国药学家们发现了水飞蓟素。水飞 蓟素由水飞蓟宾(silybin)、水飞蓟宁(silidianin )、水飞蓟丁 ( silichristin) 3种同分异构体组成。水飞蓟宾尚有另 一种异构体，称异水飞蓟宾(isosilybin )。 这些同分异构体的分子式为C2孔A。，分子量约为482。水飞蓟宾由1分子紫杉 叶素(taxifoHn，类黄酮组分)和1分子松柏醇(coniferyl alcohol,木酚 素组分)构成。因此水飞蓟素又被取名为类黄酮木酚素(flavonolignans)。在 水飞蓟素中，水飞蓟宾异水飞蓟宾水飞蓟宁水飞蓟丁的组份比例为3:1: 1:1， 其中水飞蓟宾含量最多，活性也最高。临床应用结果表明，水飞蓟宾治疗急性黄疸型肝炎、慢性肝病、初期肝硬化、乙型肝炎、酒精性肝损害、解抗结核药 物肝毒性、脂肪肝效果显著。目前，水飞蓟宾的制剂主要有片剂、胶囊剂和注射剂。水飞蓟宾不溶于水， 且有引湿性，水飞蓟宾片剂和胶囊剂的溶出度及溶出速率低，稳定性和生物利 用度差。用水飞蓟宾与卵磷脂按1:2比例制成的软胶囊与硬胶囊相比虽然药代动力 学参数有所改善，但其生产工艺较复杂，生产成本提高，稳定性方面仍存在缺 陷。水飞蓟宾注射剂采用水飞蓟宾的衍生物制成，如葡N-甲胺盐、二乙胺盐、 N-二甲基甘氨酸盐、偏琥珀酸钠盐、邻苯二甲酸单酸钠盐等。但生产工艺和生 产成本高，使用不方便。目前国内外采用溶剂法、P-环糊精包合法、2-羟丙基-p-环糊精包合等方 法制备固体分散体改善水飞蓟宾溶出度和稳定性，但均未获得理想效果。采用熔融法将水飞蓟宾加入熔融的基质中，搅拌混匀，制成水飞蓟宾固体分 散体，滴制法以二甲硅油为冷却剂制备成水飞蓟宾滴丸。研究结果表明，水飞 蓟宾滴丸与片剂比较溶出度和溶出速率极明显提高，产品质量稳定，既可以吞 服也可以含服，特别适合儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用，依从 性好，生产工艺和设备简单，生产成本降低，克服了现有水飞蓟宾口服固体制 剂溶出度和溶出速率低、稳定性差的缺陷，使水飞蓟宾的治疗作用得到充分发 挥，社会效益和经济效益良好。但是，水飞蓟宾滴丸在生产过程中，当水飞蓟宾加入至聚乙二醇和/或十二 烷基硫酸钠混合熔融的基质中制成均匀的药液后，采用目前工业化生产广泛应 用的圆柱状平面管口滴头滴丸机生产滴丸时，由于滴管口径、滴管管壁厚度、 药液界面张力等因素的影响，使丸重差异和丸粒的圆整度不易控制，合格品率 低，而且不能生产丸重较大的滴丸。发明目的本发明针对现行滴丸机滴头存在的问题，采用限径圆柱状凹面型管口滴头， 使药液液滴与滴头管口的接触面积增大，增大界面张力，克服目前滴丸机使用 的圆柱状平面管口滴头管口与药液液滴接触面积小、界面张力小导致丸重差异 和丸粒圆整度不易控制的问题，提高合格品率，还可以增加丸重减少服用丸数。发明内容为达到上述目的，本发明釆用以下方法生产水飞蓟宾滴丸取1重量份水 飞蓟宾加入至2 ~ 5重量份聚乙二醇和/或0. 1 ~ 5重量份十二烷基硫酸钠熔融的 基质中，搅匀，制成均匀的药液，在75'C-95'C保温条件下用限径圆柱状凹面 型管口滴头滴制法滴制，用5(TC -5。C的二甲基硅油递度冷却，油丸分离，在 温度为3(TC 45。C、相对湿度为40%~60%条件下干燥60分钟，筛丸选丸，检 验，分装，即得。本发明所述的限径圆柱状凹面型管口滴头，如附图所示，包括螺紋丝柱l、 棱柱2、滴头柱3、药液料斗4、滴头管5和滴头凹面型管口 6，滴头凹面垂直 线与水平面的夹角a大于0'C小于180° 。本发明生产的水飞蓟宾滴丸具有以下有益效果1. 与现行滴丸机使用的圆柱状平面管口滴头比较，本发明可以有效控制丸 重差异和丸粒圆整度，提高合格品率。2. 可以生产50mg以下丸重的滴丸，还可以生产50mg以上150mg以下丸重 的滴丸。3. 溶散时限照中国药典2005年版一部附录I K检测，市售水飞蓟宾片或 胶囊的溶散时间分别为53分钟和66分钟，而本发明生产的水飞蓟宾滴丸的溶 散时间不超过5分钟，与巿售水飞蓟宾片或胶囊比较溶散时间显著缩短。4. 溶出度照溶出度测定法(中国药典2005年版药典二部附录X C第一法) 检测，市售水飞蓟宾片或胶囊的溶出度分别为20.1%和17. 3%，而本发明生产的 水飞蓟宾滴丸的溶出度大于90%，溶出速率和溶出度极显著优于巿售水飞蓟宾片 或胶囊。溶出度测定方法取样品，照溶出度测定法(中国药典2005年版药典二部 附录XC第一法)，以10V乙醇溶液400ml为溶出介质，转速为每分钟100转， 依法操作。经30min时，取溶液滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取经105 。C干燥至恒重的水飞蓟宾对照品约10迈g ，精密称定，置50 ml量瓶中，加甲 醇适量，超声处理(频率40KHZ，功率120W) 20 min使溶解，放冷，加甲醇稀 释至刻度，摇匀，精密吸取3ml，置50ml量瓶中，加10%乙醇溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取供试品溶液与对照品溶液，照分光光度法(中国药 典2005年版一部附录V A),在288 nm波长处测定吸收度，计算溶出量。
图l是限径圆柱状凹面型管口滴头的俯视图。图2是限径圆柱状凹面型管口的正视剖面图，图中标示1是限径圆柱状凹 面型管口滴头螺紋丝柱，图中标示2是限径圆柱状凹面型管口棱柱，图中标示3 是限径圆柱状凹面型管口滴头柱，图中标示4是限径圆柱状凹面型管口药液料 斗，图中标示5是限径圆柱状凹面型管口滴头管，图中标示6是限径圆柱状滴 头凹面型管口，图中标示a是滴头凹面型管口的凹面垂直切线与水平面的夹角。图3是限径圆柱状凹面型管口滴头的仰视图。
具体实施方式
实施例1取1重量份水飞蓟宾加入至5 ~ 10重量份熔融的聚乙二醇6000基质中，搅匀，制成均匀的药液，在8s。c-95x:保温条件下用限径圆柱状凹面型管口滴头滴制法滴制，用45'C~-S'C二甲基硅油递度冷却，油丸分离，在温度为30。C、 相对湿度为50%的条件下千燥60分钟，筛丸选丸，检验，分装，即得。与圆柱状平面管口滴头比较，本发明生产的产品丸重差异和丸粒圆整度合 格品率提高36%、溶散时间为3.5分钟、溶出度为104.7%。实施例2取1重量份水飞蓟宾加入至3 ~ 5重量份聚乙二醇6000与5 ~ 10重量份聚 乙二醇4000混合熔融的基质中，搅匀，制成均句的药液，在75"C 90'C保温条件下用限径圆柱状凹面型管口滴头滴制法滴制，用40。c or:二甲基珪油递度冷却，油丸分离，在温度为35'C、相对湿度为55%的条件下干燥60分钟，筛丸选 丸，检验，分装，即得。与圆柱状平面管口滴头比较，本发明生产的产品丸重差异和丸粒圆整度合 格品率提高28%、溶散时间为4分钟、溶出度为98.9%。实施例3取1重量份水飞蓟宾加入至2 ~ 6重量份熔融的聚乙二醇6000、 1 ~ 5重量 份聚乙二醇4000与0.1-5重量份十二烷基硫酸钠混合熔融的基质中，搅匀， 制成均匀的药液，在75'C 95'C保温条件下用限径圆柱状凹面型管口滴头滴制 法滴制，用50°C~-5'C二甲基硅油递度冷却，油丸分离，在温度为3(TC、相对 湿度为45%的条件下干燥60分钟，筛丸选丸，检验，分装，即得。与圆柱状平面管口滴头比较，本发明生产的产品丸重差异和丸粒圆整度合 格品率提高26%、溶散时间为5分钟、溶出度为99. 3%。
权利要求
1. 水飞蓟宾滴丸生产方法，其特征在于它是取1重量份水飞蓟宾加入至熔融的2～15重量份聚乙二醇和/或0.1～5重量份十二烷基硫酸钠基质中，搅匀，制成均匀的药液，在75℃～95℃保温条件下用包括螺纹丝柱(1)、棱柱(2)、滴头柱(3)、药液料斗(4)、滴头管(5)和滴头凹面型管口(6)、滴头凹面型管口的凹面垂直切线与水平面的夹角α大于0°小于180°的限径圆柱状凹面型管口滴头滴制法滴制，用50℃～-5℃二甲基硅油梯度冷却，油丸分离，在温度为30℃～45℃、相对湿度为40％～60％条件干燥60分钟，筛丸选丸后检验、分装制成水飞蓟宾滴丸的方法。
全文摘要
本发明采用限径圆柱状凹面型管口滴头滴制法生产的水飞蓟宾滴丸，与现行生产用圆柱状平面型管口滴头生产的水飞蓟宾滴丸比较丸重差异和丸粒圆整度合格品率显著提高，与市售水飞蓟宾片或胶囊比较溶散时间极显著缩短、溶出度和溶出速率极显著提高。采用本发明方法不但可以生产50mg以下丸重的滴丸，还可以生产50mg以上150mg以下丸重的滴丸。
文档编号A61P31/14GK101244058SQ20081008060
公开日2008年8月20日 申请日期2008年2月22日 优先权日2008年2月22日
发明者刘冬梅, 刘孝乐, 廖新华, 林亚伦, 穆正义, 进 钱, 琳 陶 申请人:南昌弘益科技有限公司