专利名称：救心滴丸生产工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物生产工艺，特别涉及一种用于冠心病心绞痛的救心滴丸生产工艺。
背景技术：
冠心病严重危害人民健康的常见病，分为如下五种类型隐匿型，心绞痛型，心肌梗死型，心力衰竭型和猝死型；最常见的是心绞痛型，最严重的是心肌梗死和猝死两种类型。其中，管状动脉粥样硬化性心脏病心绞痛是中老年人的常见病，其发病率和死亡率高居首位。现有技术中的用于治疗冠心病心绞痛的药物疗效不理想；心绞痛的发作次数相对还是比较高，药物作用效果的持续时间短，并且用量较大。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供一种救心滴丸生产工艺，生产出的救心滴丸能够有效地减少心绞痛的发作次数，延长药物作用持续时间，并且用量较少。本发明的技术方案是这样实现的救心滴丸生产工艺，包括如下步骤(I)准备原料按照川芎、丹参和冰片三者的质量之比为川芎丹参冰片= (65-85) (40-60) (3-9)准备原料；(2)将川芎和丹参混合并加水分别煎煮两次，第一次煎煮2-3小时，第二次煎煮 I. 5-2. 5 小时；(3)将步骤⑵中两次煎煮后得到的溶液合并，浓缩至50°C时相对密度为 I. 20-1. 25 ；(4)向步骤(3)浓缩后得到的浓缩液中加入乙醇，所加乙醇的体积为浓缩液体积的O. 9-1. I倍，过滤并浓缩后得清膏；(5)取冰片，加乙醇至完全溶解，得增溶液；(6)取聚乙二醇-6000，加热熔融，聚乙二醇-6000与川芎的质量之比为聚乙二醇-6000 川芎=(40-60) (65-85)；(7)将步骤(4)中得到的清膏、步骤(5)中得到的增溶液和步骤(6)中的聚乙二醇-6000熔融物混合，并搅拌均匀后得中间体。上述救心滴丸生产工艺，在步骤(I)中按照川芎丹参冰片=75 : 50 : 6准备原料；在步骤(2)中第一次煎煮2. 5小时，第二次煎煮2小时；在(4)中所加乙醇的体积与浓缩液体积相等。上述救心滴丸生产工艺，包括如下步骤(I)准备原料川弯75克、丹参50克和冰片6克；(2)将川弯和丹参混合并加水分别煎煮两次,第一次煎煮2. 5小时,第二次煎煮2小时；(3)将步骤⑵中两次煎煮后得到的溶液合并，浓缩至50°C时相对密度为 I. 20-1. 25 ；(4)向步骤(3)浓缩后得到的浓缩液中加入等体积的乙醇，过滤并浓缩至70M1，得
清膏；(5)取冰片，加乙醇至完全溶解，得增溶液；(6)取50克聚乙二醇-6000，加热熔融；(7)将步骤(4)中得到的清膏、步骤(5)中得到的增溶液和步骤(6)中的聚乙二醇-6000熔融物混合，并搅拌均匀后得中间体。上述救心滴丸生产工艺，在步骤(7)之后还包括如下步骤将中间体在95°C时熔融，滴制，离心去油，4-6目筛选滴丸，利用电热风使滴丸在20°C _25°C干燥，包装，成品检验，入库。上述救心滴丸生产工艺，将原辅料首先利用紫外灯照射后使用。本发明的有益效果是利用本发明救心滴丸生产工艺生产的救心滴丸能够有效地减少心绞痛的发作次数，延长药物作用持续时间，并且用量较少。性状本品为淡红色的滴丸；气香，味微苦。功能与主治行气活血，通络，祛瘀止痛，迅速缓解心前区疼痛，胸闷、气短。用于冠心病、心绞痛。用法用量舌下含服，一次4-6粒，一日3次；急性发作时，一次 12-16粒。28天为一个疗程或遵医嘱。
具体实施例方式实施例I救心滴丸生产工艺，包括如下步骤(I)准备原料按照川芎、丹参和冰片三者的质量之比为川芎丹参冰片= 65 40 3准备原料；(2)将川芎和丹参混合并加水分别煎煮两次，第一次煎煮2-3小时，第二次煎煮 I. 5-2. 5 小时；(3)将步骤⑵中两次煎煮后得到的溶液合并，浓缩至50°C时相对密度为 I. 20-1. 25 ；(4)向步骤(3)浓缩后得到的浓缩液中加入乙醇，所加乙醇的体积为浓缩液体积的O. 9-1. I倍，过滤并浓缩后得清膏；(5)取冰片，加乙醇至完全溶解，得增溶液；(6)取聚乙二醇-6000，加热熔融，聚乙二醇-6000与川芎的质量之比为聚乙二醇-6000 川芎=(40-60) (65-85)；(7)将步骤(4)中得到的清膏、步骤(5)中得到的增溶液和步骤(6)中的聚乙二醇-6000熔融物混合，并搅拌均匀后得中间体；可以利用上述中间体分别制备救心滴丸 (4-6目筛选滴丸)。实施例2本实施例与实施例I的区别在于川芎、丹参和冰片三者的质量之比为川芎丹参冰片=85 60 9。
实施例3本实施例与实施例I的区别在于川芎、丹参和冰片三者的质量之比为川芎丹参冰片=70 45 7。实施例4本实施例与实施例I的区别在于川芎、丹参和冰片三者的质量之比为川芎丹参冰片=80 55 8。实施例5本实施例与实施例I的区别在于川芎、丹参和冰片三者的质量之比为川弯丹参冰片=75 50 6。实施例6救心滴丸生产工艺，包括如下步骤(I)准备原料川芎75克、丹参50克和冰片6克，利用紫外灯照射30分钟后使用；(2)将川弯和丹参混合并加水分别煎煮两次,第一次煎煮2. 5小时,第二次煎煮2 小时；(3)将步骤⑵中两次煎煮后得到的溶液合并，浓缩至50°C时相对密度为 I. 20-1. 25 ；(4)向步骤(3)浓缩后得到的浓缩液中加入等体积的乙醇，过滤并浓缩至70mL，得
清膏；(5)取冰片，加乙醇至完全溶解，得增溶液；(6)取50克聚乙二醇-6000，加热熔融；(7)将步骤(4)中得到的清膏、步骤(5)中得到的增溶液和步骤(6)中的聚乙二醇-6000熔融物混合，并搅拌均匀后得中间体。(8)将中间体在95°C时熔融，滴制，离心去油，4-6目筛选滴丸，利用电热风使滴丸在20°C _25°C干燥，包装，成品检验，入库。实施例I至实施例6中的救心滴丸对冠心病患者血液流变学的影响I 一般资料I. I病历选择为黑龙江省中医研究院门诊和住院患者共62例；其中住院38例，门诊24例，均符合WHO冠心病诊断标准。其中稳定型心绞痛36例(AP)，不稳定型心绞痛16例(UAP)，无痛性心肌缺血10例，伴有心律失常者22例。男性48例，女性14例；年龄42-69岁。I. 2 方法救心滴丸每次4-6粒，每日3次，含服，疗程I个月。观察治疗前后心绞痛发作情况、心电图、血液流变学、血小板聚集率等变化。I. 3统计学处理各种资料均以( ± s )表示，均值比较用t检验，率的比较用X2检验。2 结果2. I临床疗效观察心绞痛症状消失或减轻II级为显效；减轻I-II级为有效；症状改善< I级为无效；结果见表I。救心滴丸对稳定型心绞痛效果优于不稳定型心绞痛，总有效率分别为91. 30%和 75. 00%，组间比较 P < O. 01。表I心绞痛的疗效观察
临床类型例数显效率(％)有效率(％)总有效率(％ )AP4660. 8730. 4391. 30*UAP1631. 2543. 7575. 00与UAP 组相比较:*P < O. 01同时还观察了 13例患者用救心滴丸迅速止痛效果(以含药3min内止痛为有效)， 有效率可达76. 92%。2. 2心电图改善情况2. 4. I治疗前静息心电图有缺血性ST-T改变者46例，治疗后ST-T改善> 50%为有效。46例中24例有效，有效率为52. 17% .其中无痛性心肌缺血50. 00%有效。2. 4. 2伴有心律失常者22例，治疗后心律失常消失或减少> 50%为有效。22例中有效10例，总有效率为45. 45%。2. 3血液流变学变化情况测定前停用阿司匹林、潘生丁及一切抗凝药物。血小板聚集测定采用ADP为诱导剂，使用北京普利生仪器公司生产的血小板聚集率测定仪(LBY-NJ2);血液粘度测定采用旋转式血液粘度计(R80A，北京世帝科学仪器公司生产)，结果见表2。救心滴丸对血小板聚集率和血液粘度有明显的改善作用。表2对血小板聚集率和血液粘度的影响(η = 62)
观察指标治疗前治疗后血小板聚集率(％ )79. 60±15. 7359. 96±15. 11*全血粘度高切值7. 39±1. 225. 11±1. 27*血浆粘度2. 22±0. 761.99±0. 81*红细胞压积44. 5±5. 0141. 99±4. 46红细胞聚集率8. 89±1. 236. 59±3. 06*纤维蛋白原5. 06±1.603. 2±1. 58*与治疗前比较*Ρ < O. 053 讨论救心滴丸由川芎、丹参、冰片组成，其主要成分川芎活血化瘀、行气止痛，具有心血管方面的药理作用。本研究62例冠心病患者应用救心滴丸治疗，对稳定型心绞痛显效率 60. 87 %，总有效率91. 30 %，对不稳定型心绞痛总有效率75 %。同时用于快速止痛13例中，
610例能在含药3min内有效缓解胸痛，有效率可达76. 92%。对静息心电图缺血型ST-T改变者心电图改善率为52. 17%。本研究证实，救心滴丸对降低血小板聚集功能，降低血粘度的明显效果。治疗前后除红细胞压积变化无显著性意义外，对血小板聚集率、全血粘度高切值、血浆粘度、红细胞聚集虑、纤维蛋白原等均有明显作用(P <0.05)。与以往研究结果相一致。具有抗心绞痛、 改善心肌缺血、降低血小板聚集率、降低血液粘度及消退动脉粥样硬化斑块的作用，且具有耐受性好等优点，对冠心病、心绞痛有确切的疗效，可广泛用于临床，对急救、治疗及预防冠心病据有关阔的前景。实施例I至实施例6中的救心滴丸对冠心病患者回圈内皮组织的内皮素基因表达的影响一、资料与方法I临床资料70例均为门诊患者，按WHO “缺血性心脏病的命名和诊断标准”诊断为稳定型劳累性心绞痛。随机分成两组，治疗组35例中，男28例，女7例；年龄50-82岁，平均57. 2岁；病程14天-16年，其中1-5年占60. 4%。对照组35例中男26例，女9例；年龄54-80岁，平均58. 3岁；病程20天-14年，1_5年占62. 1%。两组临床资料经统计学处理无显著性差异，具有可比性。另择健康对照组30名，男25名，女5名，年龄50-80岁，平均58岁。2给药方法治疗组用救心滴丸，每次4-6粒，每日三次。对照组服二硝酸异山梨醇酯(消心痛片，山东博山制药厂生产，批号9803041) 10mg，每日3次。两组均于用药前及用药I个月后做有关检查，然后追踪观察心绞痛症状及心电图变化3个月。3实验室测定方法3. I范本RNA提取取全血ImL加入溶血试剂(NH4CL 3. 59，NH4CO3 35mg, 二蒸或三蒸水500ml混匀即成)，然后采用异硫氰酸胍(Serva产品)-酚-氯仿一步法提取RNA，其吸收光密度(IOD) 260nm/280nm比例在I. 8-2. O之间。同时以血管内皮细胞株的培养细胞 (上海胸科医院肿瘤研究室提供)作为对照组。3. 2RT-PCR 检测(I) cDNA合成(RT):取范本RNA I μ g加入寡聚去氧胸苷酸(Qligo-dt, Sigma公司产品)，去氧核三磷酸(dNTP，Promega公司)，乌髓母细胞增生病毒(AMV)逆转录酶和第一链互补DNA (cDNA)缓冲液，总反应体积20 μ L，在42°C保温30min，95°C变性3min。(2)PCR反应ET-I基因引物由美国Cybesyn公司合成,序列如下Primer_l (引物 I), 5’ CGT TGC TOC TGC TOC TOC TTG ATG G_3’。Primer-25J AAG ATC CCA GOC AGC ATG GAG AGC G-3’。反应体系 Cdna 4μ L, dNTP, Primerl. 2，10 X Taq 缓冲液，Taq DNA 聚合酶 (耐热的DNA聚合酶，华美公司)，总体积25 μ L0并按以下参数在PCR扩增仪(MJ. Reseanch, INC7USA)上进行；94°C变性lmin，60°C退火lmin，72°C延伸Imin，回圈35次，回圈终末72°C 加热lOmin，终止反应。同时β -actin引物取代ET-I因物进行PCR反应。(3)PCR产物分析取PCR产物10mL，加溴酚蓝指示剂进行2%琼脂糖凝胶(含
O.5mg/L溴化乙锭)电泳，在电压100V通电30min。电泳结束后，紫外灯光下观察到546bp 的条带即为阳性。本组监测以β-actin为内参照，以血管内皮细胞株为对照组。对阳性条带照相后用图像分析仪(VDS Image Sepstem)检测ET-PCR产物吸收光密度(IOD)。
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4统计学方法计量资料用均数土标准差(X 土 s )表示，治疗前后，各组间比较用t 检验。计数资料用X2检验。二、结果I心绞痛的疗效观察疗效评定按文献标准。心绞痛症状共有IV级(轻、中、较重、 重)。疗效分级显效为症状消失或减轻2级；有效为症状减轻I级或< 2级,无效为症状减轻< I级或无改善。治疗组(30例)心绞痛显效12例(40% )，有效16例(50% )总有效率90%;对照组(30例);心绞痛显效12例(40% )，有效15例(50% ),总有效率90%, P〉O. 05。2治疗前后心电图的改善治疗组心电图显效9例(30% )，有效9例(30% )，总有效率60% ;对照组心电图显效8例(27%)，有效8例(27%)，总有效率54%，P >0.05。3冠心病心绞痛患者内皮细胞ET-ImRNA的表达70例患者予治疗前从内皮细胞 mRNA反转录后经35次回圈扩增后，测得ET-I基因表达，其中有59例出现546bp的阳性条带。69例中，治疗组为29例，对照组30例，经统计学处理，P > O. 05。而健康者30名中， 无一名阳性，与治疗组及对照组比较有显著性差异。4救心滴丸对内皮细胞ET-ImRNA表达的影响经两种药物治疗后，分别对两组中出现阳性条带的患者重复测定ET-I基因。救心滴丸治疗组29例中有6例未检测到阳性条带。 而对照组无一例变化，与治疗组比较，P < O. 05。5两组治疗前后ET-IPCR产物的相对量(吸收光密度值，I0D)比较见表I。经救心滴丸治疗后，ET-IPCR产物的吸收光密度与治疗前及经消心痛治疗后比较，明显减少(P
<O. 05 =，说明救心滴丸能抑制血管内皮细胞表达ET-lmRNA。表I两组治疗前后ET-IPCR产物的相对量比较(又土 s )
权利要求
1.救心滴丸生产工艺，其特征在于，包括如下步骤a)准备原料按照川芎、丹参和冰片三者的质量之比为川芎丹参冰片= (65-85) (40-60) (3-9)准备原料；(2)将川芎和丹参混合并加水分别煎煮两次，第一次煎煮2-3小时，第二次煎煮I.5-2. 5 小时；(3)将步骤(2)中两次煎煮后得到的溶液合并，浓缩至50°C时相对密度为I.20-1. 25 ；(4)向步骤(3)浓缩后得到的浓缩液中加入乙醇，所加乙醇的体积为浓缩液体积的0.9-1. I倍，过滤并浓缩后得清膏；(5)取冰片，加乙醇至完全溶解，得增溶液；(6)取聚乙二醇-6000，加热熔融，聚乙二醇-6000与川芎的质量之比为聚乙二醇-6000 川芎=(40-60) (65-85)；(J)将步骤⑷中得到的清膏、步骤(5)中得到的增溶液和步骤(6)中的聚乙二醇-6000熔融物混合，并搅拌均匀后得中间体。
2.根据权利要求I所述的救心滴丸生产工艺，其特征在于，在步骤(I)中按照川芎 丹参冰片=75 50 6准备原料；在步骤(2)中第一次煎煮2. 5小时，第二次煎煮2 小时；在(4)中所加乙醇的体积与浓缩液体积相等。
3.根据权利要求I所述的救心滴丸生产工艺，其特征在于，包括如下步骤(1)准备原料川弯75克、丹参50克和冰片6克；(2)将川芎和丹参混合并加水分别煎煮两次，第一次煎煮2.5小时，第二次煎煮2小时；(3)将步骤(2)中两次煎煮后得到的溶液合并，浓缩至50°C时相对密度为I.20-1. 25 ；(4)向步骤(3)浓缩后得到的浓缩液中加入等体积的乙醇，过滤并浓缩至70M1，得清(5)取冰片，加乙醇至完全溶解，得增溶液；(6)取50克聚乙二醇-6000，加热熔融；(7)将步骤⑷中得到的清膏、步骤(5)中得到的增溶液和步骤(6)中的聚乙二醇-6000熔融物混合，并搅拌均匀后得中间体。
4.根据权利要求1-3任一所述的救心滴丸生产工艺，其特征在于，在步骤(7)之后还包括如下步骤将中间体在95°C时熔融，滴制，离心去油，4-6目筛选滴丸，利用电热风使滴丸在20°C _25°C干燥，包装，成品检验，入库。
5.根据权利要求1-3任一所述的救心滴丸生产工艺，其特征在于，将原辅料首先利用紫外灯照射后使用。
全文摘要
本发明公开救心滴丸生产工艺，包括如下步骤(1)准备原料川芎∶丹参∶冰片＝(65-85)∶(40-60)∶(3-9)准备原料；(2)将川芎和丹参混合并加水分别煎煮两次；(3)将步骤(2)中两次煎煮后得到的溶液合并，浓缩；(4)向步骤(3)浓缩后得到的浓缩液中加入乙醇，过滤并浓缩后得清膏；(5)取冰片，加乙醇至完全溶解，得增溶液；(6)取聚乙二醇-6000，加热熔融；(7)将步骤(4)中得到的清膏、步骤(5)中得到的增溶液和步骤(6)中的聚乙二醇-6000熔融物混合，并搅拌均匀后得中间体。本发明救心滴丸生产工艺生产出的救心滴丸能够有效地减少心绞痛的发作次数，延长药物作用持续时间，并且用量较少。
文档编号A61K36/537GK102579572SQ20121003616
公开日2012年7月18日 申请日期2012年2月17日 优先权日2012年2月17日
发明者李晓云 申请人:李晓云