专利名称：水飞蓟宾复合物及其制法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂和高分子领域，具体说是一种水飞蓟宾复合物及其制备方法和应用。
背景技术：
水飞蓟宾(silybin)是从植物药水飞蓟(SilybumMarianumL S. L)果实中提取的有效成分，是一种肝细胞膜稳定剂，能有效保护及增强肝细胞黏膜。临床上主要用于治疗急慢性肝炎、肝硬变、脂肪肝、酒精引起的肝损害、代谢中毒性肝损伤、胆结石和脾脏病等。由于药效高、毒性低，水飞蓟宾从发现至今一直备受关注，但其水溶性、脂溶性均很差，口服吸收差，有较大的首过效应，且体内的半衰期短这些性质严重削弱了水飞蓟宾口服制剂药效的发挥。树状聚合物(dendrimers)是一种人工合成的大分子物质，最早由美国化学家 Tomalia博士于20世纪80年代初发明合成，因其呈树枝状而得名。树状聚合物(dendrimers)由中心核、内层重复单元和表面端基3部分组成。与传统的线性大分子相比有以下特点(1)有确切的分子量和结构规则，分子体积、形状结构和功能基本都可在分子水平精确控制；(2) —般由核心出发，不断向外分支，代数 (generation，树状聚合物在合成过程中，反应每循环1次，就在原聚合物基础上增加一代， 记为GO、Gl. . . Gn)较低时，一般为开放的分子构型，随代数增加增加，分支增多，分子由松散状态转变为外紧内松的球形三维结构，分子内部具有广阔的空穴，分子表面官能团密度较大；C3)有较大的反应活性及包容能力，在分子中心核分子表面可导入大量功能基团。自1985年聚酰胺-胺树状聚合物首次出现以来，有关聚酰胺-胺树状聚合物的研究工作十分活跃，尤其是近10年来，关于聚酰胺-胺树状聚合物合成和应用研究的报道更是快速增长，随着树状聚合物研究的深入，人们的注意力已经从合成各种不同类型的树状聚合物逐步扩展到树状聚合物的功能化及其应用开发上。许多药物由于水溶性很差而无法得到有效的应用，如采用乳剂、环糊精包合物、脂质体等等，取得了一定的成果，但是其系统本身存在着稳定性不足等缺点。而聚酰胺-胺树状聚合物是聚电解质，在水中末端基的伯胺和内腔中的次级胺均可质子化，质子化的程度取决于溶液的PH，聚电解质的质子化程度强烈地影响其构象。Chen等人研究发现在5. 5 <pH< 10. 0时，PAMAM树状聚合物与5- 二甲氨基-1-萘磺酸(DNS)发生静电结合作用。 Milhem等人将树状聚合物(G4. 0)用作脂溶性弱酸性药物布洛芬的增溶剂，研究发现与传统的增溶剂十二烷基硫酸钠(SDS)相比具有更强的增溶效果。Watkins等人也证明了 PAMAM 树状聚合物在PH = 7时，对染料nile red的结合量最大。
发明内容
发明目的针对现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供一种水飞蓟宾复合物，以使其具有水溶性大、易吸收、生物利用度高等特点。
本发明的另一目的是提供一种上述水飞蓟宾复合物的制备方法，以实现使该复合物可直接制备或二次加工制备得到固体和液体剂型。本发明还有一目的是提供一种上述水飞蓟宾复合物的应用。技术方案为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为一种水飞蓟宾复合物，包括水飞蓟宾和聚酰胺-胺树状聚合物。一种制备水飞蓟宾复合物的方法，包括以下过程取水飞蓟宾溶于乙醇，后加入聚酰胺-胺树状聚合物，搅拌均勻；蒸发除去乙醇；在剩余物质中加入双蒸水，搅拌，混合物溶液过滤后取滤液冻干即得所述水飞蓟宾复合物。一种包含水飞蓟宾复合物的制剂，所述制剂包括液体制剂和固体制剂，其中液体制剂可以为口服液、注射剂，固体制剂可以为缓释片、胶囊。一种水飞蓟宾复合物口服液，其组成为水飞蓟宾-聚酰胺-胺复合物10-40份， 柠檬酸15份，小苏打5份，食用糖100份。一种水飞蓟宾复合物注射液，其制备方法为将水飞蓟宾-聚酰胺-胺复合物溶于注射用水，调节PH6. 0-6. 5，过滤，灌封，灭菌。一种水飞蓟宾复合物肠溶缓释片，其片芯处方包括水飞蓟宾-聚酰胺-胺复合物5mg、微晶纤维素15-20mg、乳糖5_8mg、甘露醇5_8mg、羟丙甲纤维素65_75mg、硬脂酸镁 2-5mg、粘合剂 3-5mL。一种水飞蓟宾复合物肠溶缓释片的制备方法，包括以下步骤(1)按处方量称取水飞蓟宾-聚酰胺-胺复合物、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、羟丙甲纤维素，混合均勻，加入粘合剂制软材，过M目标准筛制粒，于50°C鼓风干燥2小时，过 20目筛整粒，加入硬脂酸镁，混勻，用小7mm浅凹冲模于单冲压片机上压片，即得片芯；(2)将制备好的片芯喷上肠溶包衣液包衣，即得。水飞蓟宾复合物在制备治疗急、慢性肝炎及脂肪肝的肝功能异常的恢复的药物中的应用。有益效果本发明所得水飞蓟宾复合物显著增加药物水飞蓟宾的水溶解度，在一定条件下能调节水飞蓟宾的释放，促进水飞蓟宾在小肠的吸收，提高水飞蓟宾的生物利用度。
具体实施例方式实施例1水飞蓟宾-聚酰胺-胺复合物的制备取50mg水飞蓟宾溶于IOml乙醇，加入5mg G2代聚酰胺-胺。搅拌过夜后，旋转蒸发除去乙醇，蒸发后剩余物质真空干燥，以完全去除乙醇。在剩余物质中加入IOml双蒸水， 混合物溶液搅拌12小时以提取水飞蓟宾-聚酰胺-胺复合物，后混合物溶液通过0. 22 μ m 纤维素膜过滤，滤液冻干即得水飞蓟宾-聚酰胺-胺聚合物。实施例2水飞蓟宾-聚酰胺-胺复合物口服液的制备本水飞蓟宾-聚酰胺-胺口服液的组分及含量为水飞蓟宾-聚酰胺-胺复合物 log、柠檬酸15g、小苏打5g、葡萄糖100g。将各组分混合均勻，用蒸馏水溶解即得。实施例3水飞蓟宾-聚酰胺-胺复合物口服液的制备
本水飞蓟宾-聚酰胺-胺口服液的组分及含量为水飞蓟宾-聚酰胺-胺复合物 40g、柠檬酸15g、小苏打5g、葡萄糖100g。将各组分混合均勻，用蒸馏水溶解即得。实施例4水飞蓟宾-聚酰胺-胺复合物口服液的制备本水飞蓟宾-聚酰胺-胺口服液的组分及含量为水飞蓟宾-聚酰胺-胺复合物 20g、柠檬酸15g、小苏打5g、葡萄糖100g。将各组分混合均勻，用蒸馏水溶解即得。实施例5水飞蓟宾-聚酰胺-胺复合物注射液的制备在配置容器中，加SOOmL注射用水，通二氧化碳至饱和，加入2. Og水飞蓟宾_G2聚酰胺-胺复合物，搅拌30min使充分溶解，调节pH至6. 0-6. 5，添加二氧化碳饱和的注射用水至IOOOmL,用垂熔玻璃滤器与膜滤器过滤，并在二氧化碳气流下灌封，最后于100°C流通蒸汽15min灭菌。实施例6水飞蓟宾-聚酰胺-胺复合物肠溶缓释片的制备称取水飞蓟宾-聚酰胺-胺复合物5mg、微晶纤维素15mg、乳糖5mg、甘露醇5mg、 羟丙甲纤维素65mg，混合均勻，加入3mL粘合剂制软材，过M目标准筛制粒，于50°C鼓风干燥2小时，过20目筛整粒，加入硬脂酸镁ang，混勻，用小7mm浅凹冲模于单冲压片机上压片，即得片芯。用包衣锅对片芯喷上肠溶包衣液，增重8%，包衣完毕后在烘箱中40°C固化 1 1，即得。实施例7水飞蓟宾-聚酰胺-胺复合物肠溶缓释片的制备称取水飞蓟宾-聚酰胺-胺复合物5mg、微晶纤维素20mg、乳糖8mg、甘露醇8mg、 羟丙甲纤维素75mg，混合均勻，加入5mL粘合剂制软材，过M目标准筛制粒，于50°C鼓风干燥2小时，过20目筛整粒，加入硬脂酸镁5mg，混勻，用小7mm浅凹冲模于单冲压片机上压片，即得片芯。用包衣锅对片芯喷上肠溶包衣液，增重8%，包衣完毕后在烘箱中40°C固化 1 1，即得。实施例8水飞蓟宾-聚酰胺-胺复合物肠溶缓释片的制备称取水飞蓟宾-聚酰胺-胺复合物5mg、微晶纤维素18mg、乳糖7mg、甘露醇7mg、 羟丙甲纤维素70mg，混合均勻，加入4mL粘合剂制软材，过M目标准筛制粒，于50°C鼓风干燥2小时，过20目筛整粒，加入硬脂酸镁:3mg，混勻，用小7mm浅凹冲模于单冲压片机上压片，即得片芯。用包衣锅对片芯喷上肠溶包衣液，增重8%，包衣完毕后在烘箱中40°C固化 1 1，即得。实施例9水飞蓟宾-G2聚酰胺-胺复合物大鼠体内药动学研究取雄性SD大鼠12只，随机分为2组，按照Umg/kg分别口服给予水飞蓟宾混悬液和水飞蓟宾-PAMAM 复合物溶液。于 Omin、5min、lOmin、15min、30min、60min、120min、 180min、240min、360min、420min、480min、720min 眼眶后静脉丛取血约 300 μ L，置于肝素化离心管中，以4000r/min的速度离心lOmin，分离血浆。采用高效液相色谱法，对12只大鼠体内血药浓度进行了实际测定，结果显示水飞蓟宾、水飞蓟宾-G2聚酰胺-胺复合物口服给药的 Cmax 分别为(134. 2士 17. 6)ng/mL,和(182. 4士37. 3)ng/mL, AUCchoo分别为(654. 6士 120. 7) (ng h)/mL 和(1298. 7士206. 4) (ng h)/mL，两者的相对生物利用度为 178% ；聚酰胺-胺能够提高水飞蓟宾口服给药的生物利用度。
权利要求
1.一种水飞蓟宾复合物，其特征在于所述水飞蓟宾复合物包括水飞蓟宾和聚酰胺-胺树状聚合物。
2.一种制备权利要求1所述的水飞蓟宾复合物的方法，其特征在于，包括以下过程取水飞蓟宾溶于乙醇，后加入聚酰胺-胺树状聚合物，搅拌均勻；蒸发除去乙醇；在剩余物质中加入双蒸水，搅拌，混合物溶液过滤后取滤液冻干即得所述水飞蓟宾复合物。
3.一种包含权利要求1的水飞蓟宾复合物的制剂，其特征在于所述制剂包括液体制剂和固体制剂，其中液体制剂可以是口服液、注射剂，固体制剂可以是缓释片、胶囊。
4.一种如权利要求3所述的水飞蓟宾复合物口服液，其特征在于，其组成为水飞蓟宾-聚酰胺-胺复合物10-40份，柠檬酸15份，小苏打5份，食用糖100份。
5.一种如权利要求3所述的水飞蓟宾复合物注射液，其特征在于，其制备方法为将水飞蓟宾-聚酰胺-胺复合物溶于注射用水，调节PH6. 0-6. 5，过滤，灌封，灭菌。
6.一种如权利要求3所述的水飞蓟宾复合物肠溶缓释片，其特征在于，其片芯处方包括水飞蓟宾-聚酰胺-胺复合物5mg、微晶纤维素15-20mg、乳糖5_8mg、甘露醇5_8mg、羟丙甲纤维素65-75mg、硬脂酸镁2-5mg、粘合剂3_5mL。
7.根据权利要求6所述的水飞蓟宾复合物肠溶缓释片，其特征在于，其制备方法包括以下步骤(1)按处方量称取水飞蓟宾-聚酰胺-胺复合物、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、羟丙甲纤维素，混合均勻，加入粘合剂制软材，过M目标准筛制粒，于50°C鼓风干燥2小时，过20 目筛整粒，加入硬脂酸镁，混勻，用小7mm浅凹冲模于单冲压片机上压片，即得片芯；(2)将制备好的片芯喷上肠溶包衣液包衣，即得。
8.权利要求1所述的水飞蓟宾复合物在制备用于治疗急、慢性肝炎及脂肪肝的肝功能异常的恢复的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种水飞蓟宾复合物及其制备方法和应用，该水飞蓟宾复合物包括水飞蓟宾和聚酰胺-胺树状聚合物，其制备方法为取水飞蓟宾溶于乙醇，后加入聚酰胺-胺树状聚合物，搅拌均匀，蒸发除去乙醇，在剩余物质中加入双蒸水，搅拌，混合物溶液过滤后取滤液冻干即得所述水飞蓟宾复合物。水飞蓟宾复合物显著增加药物水飞蓟宾的水溶解度，在一定条件下能调节水飞蓟宾的释放，促进水飞蓟宾在小肠的吸收，提高水飞蓟宾的生物利用度。
文档编号A61K47/34GK102266322SQ20111016553
公开日2011年12月7日 申请日期2011年6月20日 优先权日2011年6月20日
发明者吴正红, 顾琳, 黄欣 申请人:中国药科大学