一种2,3-脱氢水飞蓟宾衍生物及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明属于新化合物的制备领域，具体提供了一种2,3-脱氢水飞蓟宾衍生物及其制备方法和用途，结构如通式Ⅰ所示。其中R1与R2分别独立的选自氢，碳原子数1-6的直链或支链的烷基、环烷基或不饱和的烷基；R1R2N为吗啡啉基、哌啶基或吡咯基；R3、R6、R7、R8分别独立地选自氢、碳原子数1-6的饱和或不饱和烷基、酰基；R4、R5彼此独立地选自氢、碳原子数为1-6的烷氧基、碳原子数为1-6的烷基、卤素原子、硝基、碳原子数为1-6的卤代烷基、碳原子数1-6的烷基或不饱和烷基、羟基、酰基、胺基、酰氨基、酯基；其中n为0、1、2或3。本发明还提供了2,3-脱氢水飞蓟宾衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物方面的应用。（Ⅰ）
【专利说明】一种2, 3-脱氢水飞蓟宾衍生物及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及水飞蓟宾的结构衍生物，特别是涉及在2，3-脱氢水飞蓟宾相关结构母核芳环上引入含氮的氨基侧链和它们的盐，其制备方法及用于抗肿瘤等方面的用途。
【背景技术】
[0002]水飞蓟素(silymarin)为菊科草本植物水飞蓟的果实或种子中分离得到的一种黄酮木脂素类化合物，主要由水飞蓟宾(silibinin, siIybin)、异水飞蓟宾(isosilybin)、水飞蓟宁(silydianin)和水飞蓟亭(silychristin)等7种化合物组成。在水飞蓟素中，水飞蓟宾含量最高，是主要活性成分。天然的水飞蓟宾是由等量的两种立体异构体水飞蓟宾A (2R, 3R, 10R, I IR)和水飞蓟宾B (2R, 3R, 10S, 11S)所组成的混合物。水飞蓟宾有广泛的生物活性，如清除活性氧、抗脂质过氧化作用、预防和治疗心血管疾病、预防脑缺血、抑制前列腺癌、肺癌、结肠癌、膀胱癌等癌症的作用，但水飞蓟宾水溶性差，生物利用度低，致使它在药品领域中的应用受到限制。
【权利要求】
1.一种2，3-脱氢水飞蓟宾衍生物及其药学上可接受的盐，结构如通式I所示:
2.根据权利要求1所示2，3-脱氢水飞蓟宾衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1与R2分别独立的选自碳原子数1-6的烷基；或R1R2 N为吗啡啉基、哌啶基或吡咯基；R3> R6、R7、R8分别独立选自氢；R4和R5为氢、其中η为O或I。
3.根据权利要求1所示2，3-脱氢水飞蓟宾衍生物及其药学上可接受的盐，包括下列化合物: 7- (2-吗啉基)乙氧基-2，3-脱氢水飞蓟宾； 7- (2- (1-哌啶基))乙氧基_2，3-脱氢水飞蓟宾； 7- (2- (1-二乙基胺基))乙氧基-2，3-脱氢水飞蓟宾； 7- (2- (1-二甲基胺基))乙氧基_2，3-脱氢水飞蓟宾； 7- (3-吗啉基)丙氧基-2，3-脱氢水飞蓟宾； 7- (3- (1-喊卩定基))丙氧基-2，3_脱氧水飞劁宾。
4.权利要求1-3之一所述2，3-脱氢水飞蓟宾衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，具体步骤为:以取代或未取代的水飞蓟宾为原料，加入二卤代烷烃，得到含卤原子的烷氧基侧链化合物，即中间体；然后将中间体和胺反应，得到通式I化合物中的2，3-脱氢水飞蓟宾衍生物。
5.根据权利要求4所述2，3-脱氢水飞蓟宾衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，具体步骤为: (1)将取代或未取代的水飞蓟宾溶于溶剂，加入卤代烷烃，在-10°C到200°C的反应温度下搅拌2小时-48h，反应结束后，旋去溶剂，加入水，有机溶剂萃取1-3次，合并萃取液，加入干燥剂干燥，旋干溶剂得粗产物，经硅胶柱层析分离纯化得到中间体； (2)将中间体溶于溶剂中，加入胺，在10°C到100°C的搅拌2-15小时，TLC监测反应，反应结束后加入水，有机溶剂萃取1-3次，合并萃取液，加入干燥剂干燥，旋干溶剂得粗产物，经硅胶柱层析分离纯化得到产物；所述溶剂是指常用的质子性与非质子性溶剂，如乙醇、甲醇、石油醚、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、氯仿或N，N-二甲基甲酰胺；所述胺是指二甲胺、二乙胺、三乙胺、吗啡啉、吡咯或哌啶；干燥剂是指无水硫酸钠或无水氯化钙。
6.权利要求1-3之一所述2，3-脱氢水飞蓟宾衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物方面的应用。
7.根据权利要求6所述应用，其特征在于，所述肿瘤选自肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、淋巴癌、白血病、胰腺癌、骨细胞癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌、子宫颈癌、基底细胞癌、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、肾癌、松果体瘤、成血细胞癌、直肠癌、纤维 肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌瘤、软骨肉瘤、精原细胞癌、恶性血管内皮细胞瘤或骨肉瘤。
【文档编号】A61P35/00GK103450165SQ201210179444
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2012年6月4日 优先权日:2012年6月4日
【发明者】刘苏友, 罗志勇, 马大友, 曾江, 黄景嘉, 皮朝琼, 金芳, 刘丽君, 陈湘晖 申请人:中南大学