专利名称：水飞蓟宾葡甲胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及水飞蓟宾葡甲胺的一种合成及精制方法。
(二)、背景技术水飞蓟宾为水飞蓟果的提取物，可提高肝细胞微粒体酶活性， 加快肝脏的解毒能力，有明显的保肝作用，但由于其难溶于水，吸收效果较差，制备成 水飞蓟宾葡甲胺复盐，可改善其水溶性，口服临床效果得到明显提高。 传统的水飞蓟宾葡甲胺合成方法是将水飞蓟宾及葡甲胺分别溶于无水乙醇或者 甲醇中，加热回流，减压除乙醇(甲醇)，干燥、粉碎、过筛即得。此方法制备的产品质 量不稳定，生产出的制剂溶出效果不理想，且水飞蓟宾葡甲胺含量只能达到90%左右， 制成片剂的溶出度仅为85%左右。 同时，因葡甲胺难溶于无水乙醇或者甲醇，反应条件变化会使其析出，从而使
反应不完全，同时生产的水飞蓟宾葡甲胺亦略溶于乙醇，易析出，高温下易受破坏。(三)、发明内容本发明所要解决的技术问题是，提供一种新的水飞蓟宾葡甲胺
的制备方法，使水飞蓟宾葡甲胺具有更高的纯度和更加稳定的质量。 为了解决上述技术问题，本发明采用了以下技术方案。 —种水飞蓟宾葡甲胺的制备方法，其特征在于按照以下步骤进行 1)、分别将水飞蓟宾溶于8 12倍的无水乙醇中，将葡甲胺溶于2 3倍的水
中，所说的倍数为质量体积之比； 2)、按照水飞蓟宾与葡甲胺的重量比例1 : 0.4，混合回流2 3小时；
3)、减压除去乙醇，干燥得粗品； 4)、将粗品溶于适量的水中，缓慢加入NaCl饱和溶液，过滤得晶体状水飞蓟宾 葡甲胺； 5)、将晶体状水飞蓟宾葡甲胺溶于乙醇中，再过滤，溶液减压蒸馏去除乙醇， 干燥。 本发明的积极效果是本发明将葡甲胺先溶于水中，然后再混合，使反应 在90%的乙醇中进行，这样就解决了葡甲胺的溶解问题，同时反应回流温度由原来的 78°C (乙醇)和64t:(甲醇)提高到8(TC以上，使反应更充分、完全。同时因反应完成 后，粗品中还存在未参加反应的水飞蓟宾及水飞蓟宁、异水飞蓟宾、水飞蓟丹等物，需 要进一步的去除，本发明采用先将粗品溶于水中，再加入饱和NaCl溶液中得黄色晶体析 出，将析出晶体再加入无水乙醇中溶解，除去NaCl，过滤蒸发后干燥，得高纯度的水飞 蓟宾葡甲胺精制品。 与原有方法相比，本发明反应更完全，产品质量更稳定，水飞蓟宾葡甲胺纯度 达到99%以上，大大高于药品标准。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述。
实施例一 将5kg水飞蓟宾溶于45L无水乙醇中，将2kg葡甲胺溶于4L水中。混合回流2 小时。减压除去乙醇，干燥得粗品6.9kg。将粗品溶于69L水中，缓慢加入69LNaCl饱和溶液，过滤得晶体状水飞蓟宾葡甲胺。将晶体状水飞蓟宾葡甲胺溶于103.5L乙醇中，再过滤，溶液减压蒸馏去除乙醇， 干燥即得精品水飞蓟宾葡甲胺5.2kg。 使用高效液相色谱法测定的水飞蓟宾葡甲胺纯度99.2% ;经紫外吸收法测定， 用本发明制备的精品水飞蓟宾葡甲胺制成的片剂，水飞蓟宾葡甲胺溶出度为94.9%。
实施例二 将5kg水飞蓟宾溶于40L无水乙醇中，将2kg葡甲胺溶于6L水中。混合回流 2.5小时。减压除去乙醇，干燥得粗品6.9kg。 将粗品溶于69L水中，缓慢加入69LNaCl饱和溶液，过滤得晶体状水飞蓟宾葡 甲胺。将晶体状水飞蓟宾葡甲胺溶于103.5L乙醇中，再过滤，溶液减压蒸馏去除乙醇， 干燥即得精品水飞蓟宾葡甲胺5.2kg。 使用高效液相色谱法测定的水飞蓟宾葡甲胺纯度99.0% ;经紫外吸收法测定， 用本发明制备的精品水飞蓟宾葡甲胺制成的片剂，水飞蓟宾葡甲胺溶出度为92.0%。
实施例三 将5kg水飞蓟宾溶于60L无水乙醇中，将2kg葡甲胺溶于5L水中。混合回流3 小时。减压除去乙醇，干燥得粗品6.9kg。 将粗品溶于69L水中，缓慢加入69LNaCl饱和溶液，过滤得晶体状水飞蓟宾葡 甲胺。将晶体状水飞蓟宾葡甲胺溶于103.5L乙醇中，再过滤，溶液减压蒸馏去除乙醇， 干燥即得精品水飞蓟宾葡甲胺5.2kg。 使用高效液相色谱法测定的水飞蓟宾葡甲胺纯度99.1% ;经紫外吸收法测定， 用本发明制备的精品水飞蓟宾葡甲胺制成的片剂，水飞蓟宾葡甲胺溶出度为94.5%。
权利要求
一种水飞蓟宾葡甲胺的制备方法，其特征在于按照以下步骤进行1)、分别将水飞蓟宾溶于8～12倍的无水乙醇中，将葡甲胺溶于2～3倍的水中，所说的倍数为质量体积之比；2)、按照水飞蓟宾与葡甲胺的重量比例1∶0.4，混合回流2～3小时；3)、减压除去乙醇，干燥得粗品；4)、将粗品溶于适量的水中，缓慢加入NaCl饱和溶液，过滤得晶体状水飞蓟宾葡甲胺；5)、将晶体状水飞蓟宾葡甲胺溶于乙醇中，再过滤，溶液减压蒸馏去除乙醇，干燥。
2. 如权利要求1所述的水飞蓟宾葡甲胺的制备方法，其特征在于其中第l)步中， 水飞蓟宾溶于9倍的无水乙醇中，葡甲胺溶于2倍的水中。
3. 如权利要求1所述的水飞蓟宾葡甲胺的制备方法，其特征在于其中第l)步中， 混合回流2小时。
4. 如权利要求1所述的水飞蓟宾葡甲胺的制备方法，其特征在于其中第4)步所说 的适量的水指粗品与水的质量体积比1 : 10。
5. 如权利要求1所述的水飞蓟宾葡甲胺的制备方法，其特征在于其中第4)步中， 粗品与加入的NaCl饱和溶液的质量体积比1 : 10。
6. 如权利要求1所述的水飞蓟宾葡甲胺的制备方法，其特征在于其中第5)步中， 晶体状水飞蓟宾葡甲胺溶于乙醇中，按粗品计，两者的质量体积比l : 15。
全文摘要
本发明是一种水飞蓟宾葡甲胺的制备方法，将水飞蓟宾溶于8～12倍的无水乙醇中，将葡甲胺溶于2～3倍的水中；按水飞蓟宾葡甲胺1∶0.4混合回流2～3小时。减压除去乙醇，干燥得粗品。将粗品溶于适量水中，缓慢加入适量NaCl饱和溶液，过滤得晶体状水飞蓟宾葡甲胺。将晶体状水飞蓟宾葡甲胺溶于乙醇中，再过滤，溶液减压蒸馏去除乙醇，干燥即得精品水飞蓟宾葡甲胺。与原有方法相比，本发明反应更完全，产品质量更稳定，水飞蓟宾葡甲胺纯度达到99％以上，大大高于药品标准。
文档编号C07D407/04GK101691365SQ20091021044
公开日2010年4月7日 申请日期2009年11月3日 优先权日2009年11月3日
发明者孙卫波, 尹国民, 郑朝霞, 齐红革 申请人:烟台只楚药业有限公司