专利名称：千层塔片及其制造方法
技术领域：
本发明属于医药领域，具体涉及一种千层塔片及其制备方法。
背景技术：
千层塔提取物是从我国中草药石杉科植物千层塔(Huperzia serrata (Thimb.)Trev等植物中提取的中草药制剂，主要含有石杉碱甲、石杉碱乙、黄酮 等药物成分，而其中石杉碱甲是一种高效，高选择性的中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂， 对真性乙酰胆碱酯酶具有选择性抑制作用，易通过血脑屏障，作用时间长，具有 促进记忆再现，增强记忆保持的作用，1970年我国药物工作者开始研究石杉科植 物对胆碱酯酶的抑制作用，1986年唐希灿等首次报到石杉碱甲有提高大鼠学习记 忆的功效，1995年国内首先开发石杉碱甲片剂，应用于治疗老年痴呆，良性记忆 障碍等病症，石杉碱乙也有类似石杉碱甲的药理作用。临床评价表明与同类药物 相比，石杉碱甲具有起效快，易透过血脑屏障，作用时间长，可方便口服应用等 优点。目前市场销售主要有石杉碱甲片剂，由于石杉碱甲不溶于水，有引湿性， 主药剂量极少，传统方法制备的石杉碱甲片和胶囊时使用气流粉碎法或微粉化后 等量递加法制备。目前市场上现有药品和保健食品类制剂，还没有含石杉碱甲、 石杉碱乙的纯中草药的制剂，特别是片剂这种高效、生物利用度高的中药制剂。 开发千层塔片对当前进入老年社会的医药市场来说，具有新颖性和实用性。
本发明是通过应用溶剂分散及固体分散技术制成千层塔片，改正和克服制造石杉 碱甲片剂、胶囊剂时的一些缺陷，本发明的千层塔片体积小，可口服，特别是给 儿童和老年病人提供了很大方便，应用本发明制备的千层塔片具有高效、及生物 利用度高的特点。
发明内容
本发明通是过应用溶剂分散法及固态分散技术制成千层塔片，具有均匀释放，溶 出度和溶出速率稳定，质量稳定特点。由于千层塔片剂体积小，携带和服用方便， 可口服，并且该片剂生物利用度高。相对与制造普通石杉碱甲片剂、胶囊剂，本 发明的片剂辅料用量少，无需微粉化等复杂、昂贵设备，生产条件和生产设备简 单，减少污染，降低劳动强度，降低生产成本，显示本发明特点。
本发明所选用的辅料均符合药用要求的药用辅料，通过大量试验总结，得出结果，
该药物组分组成包括千层塔提取物、适量辅料，其中辅料包括填充性辅料和具
有增塑性辅料，填充性辅料有聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、硬脂酸聚烃氧(40) 酯、聚山梨酯80、木糖醇、甘露醇、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、滑石粉、碳酸氢 钠、磷酸氢钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钠、虫蜡、蜂蜡、硬脂醇、鲸蜡醇、 羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素钠(HPC-Na)、
乙基纤维素、聚乙烯吡咯垸酮、增塑性辅料有明胶，桃胶，阿拉伯胶，玉米淀粉、
糊精、海藻酸，氨基葡萄糖。最佳的本发明基质辅料为羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤 维素钠(HPC-Na)、微晶纤维素、聚乙二醇与乳糖，重量之比为l: 0.3—1: 2。木 糖醇与淀粉的重量之比为1: 0.3—1: 0.5，或山梨醇与淀粉的重量之比为1: 0.2 一l: 0.5。本发明的药物组合物中千层塔提取物与辅料的重量之比为1: 20—1:
800。
优选的本发明药物组合物中药物与辅料之比为1: 60—1: 700。 最佳的本发明药物组合物中药物与辅料之比为1: 80—1: 600。
本发明制剂中药物的含量以石杉碱甲计算，为0. 03—1%(重量比)，或50—1000Pg/ 片。
本发明药物组合物的辅料和药物的用量之比，均是药剂学及药典允许范围内，千 层塔提取物参照中华人民共和国药典2005版二部石杉碱甲项下的规定，测定主要 成分石杉碱甲含量，通过计量投料，使每片千层塔片中的石杉碱甲含量达到药典 规定的要求(50^—800Pg /片)。本发明所制备的千层塔片具有制备简便、质量 稳定，临床给药方便，可口服的特点。
本发明基于溶剂溶解法和固态分散法技术，将1重量份千层塔提取物与20至100 重量份溶剂经溶解成均匀溶液，加入适量表面活性剂，通过分散喷加的相分散方 法加入到60至800重量份的基质中，搅拌均匀，按湿法制粒法在制粒机中制粒， 干燥，混合，压片，包衣，干燥，制成千层塔片。或将1重量份千层塔提取物与 20至100重量份溶剂经溶解成均匀溶液，加入适量表面活性剂，搅拌均匀，加入 已经熔融搅拌均匀的基质中，搅拌均匀，冷却，粉碎，成千层塔固体分散物，添 加适量的辅料，按湿法制粒法在制粒机中制粒，干燥，混合，压片，包衣，干燥， 制成千层塔片。
具体实施方法 一， 实例1
处方
千层塔提取物2g
羟丙甲基纤维素15g
甲基纤维素40g
硬酯酸镁0. 5g
聚山梨酯800. lg
50厘泊羟丙甲基纤维素5—8g
乙醇20 ml
制成1000片
制法将千层塔提取物溶解于乙醇中充分溶解，加入聚山梨酯80，搅拌均匀，成 为千层塔提取物的分散乙醇液，加入已混合均匀的羟丙甲基纤维素、甲基纤维素
组成的辅料中，充分搅拌至均匀，以含羟丙甲基纤维的乙醇溶液适量搅拌18目制 粒，60—8(TC下干燥，整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣，即得。 二，实例2 处方
千层塔提取物 2g羟丙甲基纤维素 15g
甲基纤维素 30g
磷酸氢钙 10g
聚乙烯吡咯烷酮 5g
聚山梨酯80 0. lg
乙醇 20ral 制成1000片
制法将千层塔提取物溶解于乙醇中。充分溶解，加入聚山梨酯80，搅拌均匀， 成为千层塔提取物的分散乙醇液，喷加入已混合均匀的羟丙甲基纤维素、甲基纤 维素，磷酸氢钙中，充分搅拌至均匀，以聚乙烯吡咯垸酮乙醇溶液制粒，6(TC下 干燥，整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣，即得。
三，实例3， 处方
千层塔提取物 2g
羟丙甲基纤维素 8g
甲基纤维素 20g
乳糖 25g
聚山梨酯80 0. lg
乙醇 20ml
硬酯酸镁 0.5g
50厘泊羟丙甲基纤维素 5—8g 制成1000片
制法将千层塔提取物溶解于乙醇中充分溶解，加入聚山梨酯80，搅拌均匀，成 为千层塔提取物的分散乙醇液，加入已混合均匀的羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、 乳糖、组成的基质中，充分搅拌至均匀，以含50厘泊羟丙甲基纤维素的乙醇溶液 适量搅拌，18目制粒，60—8(TC下干燥，整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压片，包 衣，即得。 四，实例4 处方
千层塔提取物2g
聚乙二醇400020g
硬脂酸聚烃氧(40)酯5g
羟丙甲基纤维素5g
乳糖25g
硬酯酸镁0. 5g
聚山梨酯800. lg
50厘泊羟丙甲基纤维素2—5g
乙醇20 ml
制成1000片
制法将千层塔提取物溶解于乙醇中，充分溶解，加入聚山梨酯80,搅拌均匀，
成为千层塔提取物的分散乙醇液，加入已80。C下熔融的聚乙二醇4000、硬脂酸聚 烃氧U0)酯组成的基质中，充分搅拌至均匀，冷却，成为千层塔固体分散物，粉
6碎并加入已混合均匀的羟丙甲基纤维素、乳糖、组成的辅料中，充分搅拌至均匀， 以含50厘泊羟丙甲基纤维的乙醇溶液适量搅拌18目制粒，6(TC下干燥，整粒，
加硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣，即得。
实例5，
处方
千层塔提取物4g
羟丙甲基纤维素10g
微晶纤维素20g
乳糖20g
硬酯酸镁0. 5g
聚山梨酯800. lg
50厘泊羟丙甲基纤维素5—8g
乙醇20 ml
制成1000片
制法将千层塔提取物溶解于乙醇中充分溶解，加入聚山梨酯80，搅拌均匀，成 为千层塔提取物的分散乙醇液，加入已混合均匀的羟丙甲基纤维素、微晶纤维素、 乳糖、组成的辅料中，充分搅拌至均匀，以含羟丙甲基纤维的乙醇溶液适量搅拌
18目制粒，6(TC下干燥，整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣，即得。 六，实例6，
处方-
千层塔提取物4g
羟丙基纤维素24g
乳糖30g
聚乙烯吡咯烷酮2g
聚山梨酯800. lg
乙醇20ml
硬脂酸镁0. 5g
制成1000片
压片，包衣，制法将千层塔提取物溶解于乙醇中。充分溶解，加入聚山梨酯80， 搅拌均匀，成为千层塔提取物的分散乙醇液，喷加入已混合均匀的羟丙基纤维素、
乳糖，充分搅拌至均匀，以聚乙烯吡咯垸酮乙醇溶液制粒，6(TC下干燥，整粒， 加硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣，即得。
七，实例7
处方
千层塔提取物 2g
羟丙基纤维素 15g
乳糖 30g
磷酸氢钙 10g
聚乙烯吡咯烷酮 3g
聚山梨酯80 0. lg
乙醇 20ml
硬脂酸镁 0.5g
7制成1000片
制法将千层塔提取物溶解于乙醇中。充分溶解，加入聚山梨酯80，搅拌均匀， 成为千层塔提取物的分散乙醇液，喷加入己混合均匀的羟丙基纤维素、乳糖，磷 酸氢钙中，充分搅拌至均匀，以聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制粒，6(TC下干燥，整 粒，加硬脂酸镁混合均匀，即得。
权利要求
1.一种千层塔片及其制备方法其特征在这于将1重量份千层塔提取物与20至100重量份溶剂经溶解成溶液，然后按以下步骤A.通过分散喷加的方法加入60至800重量份基质中，搅拌均匀，按湿法制粒法制粒，干燥，压片，包衣，即得。B.通过制备固体分散物的方法加入20至200重量份熔融的基质中，冷却，粉碎，制成固体分散物，再加入20至200重量份基质中搅拌均匀，按湿法制粒法制粒，干燥，压片，包衣，即得。
2. 根据权利要求1所述的千层塔提取物，其主要药用成分为石杉碱甲和石杉碱乙 及黄酮类化合物，其中石杉碱甲的分子式为dsHi8N20 ,分子量为242 .32。石杉碱 乙的分子式为C16 H2qN2 0，分子量为248.32。千层塔提取物中主要的石杉碱甲含 量为1—29%，石杉碱乙含量为1—20%，总黄酮含量为10—90%。它们都具有很强 的抑制胆碱酯酶活性和提高学习、记忆效率的功能，其中石杉碱甲经临床使用证 明对重症肌无力、特别是老年性健忘症和老年痴呆症有效，对少儿记忆提高有效。 石杉碱乙具有石杉碱甲相类似的药理作用。
3. 根据权利要求1所述的溶剂包括但不限于稀盐酸、乙醇、甘油、丙二醇、丙酮 等。
4. 根据权利要求1所述的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚 乙二醇1500、硬脂酸聚烃氧(40)酯、聚乙烯吡咯垸酮、聚山梨酯80、木糖醇、 甘露醇、乳糖、蔗糖、玉米淀粉、糊精、微晶纤维素、滑石粉、碳酸氢钠、硬脂 酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钠、虫蜡、蜂蜡、硬脂醇、鲸蜡醇、羟丙基甲基纤维素 (HPMC)、乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素钠(HPC-Na)、聚乙烯吡咯烷酮、明胶， 桃胶，阿拉伯胶，海藻酸，甲壳素及氨基葡萄糖。
5. 根据权利要求1—4所述的千层塔片，其特征在于辅料与千层塔提取物的重量 之比为20: l—800: 1。其中制剂中以石杉碱甲的含量计算为30—500Pg/片。
6. 根据权利要求1—4所述的千层塔片，其特征在于溶剂与千层塔提取物的重量 比之为20: 1—100: 1。
7. 根据权利要求1—4所述的千层塔片，其特征在于千层塔固体分散物是使用千 层塔提取物通过加适量溶剂溶解后，加入熔融的基质中，搅拌均匀冷却，粉碎， 制成均匀的固体分散物。
8. 根据权利要求1—4所述的千层塔片，其特征在制备方法包括以下步骤(1) 精确称取千层塔提取物、各种辅料备用。(2) 将溶剂滴加入千层塔提取物，搅拌并溶解均匀，再加入适量表面活性剂， 搅拌均匀，备用。(3) A:将千层塔提取物溶液喷加入辅料组成的混合物中，分散搅拌均匀，时间为20—120分钟，待千层塔提取物分散均匀后，添加粘合剂、溶剂适量，搅 拌均匀制软材并过18目制粒，于30—8(TC温度下干燥，18目筛整粒，即得千层 塔颗粒。B:将千层塔提取物溶液加入已经熔融的基质中分散搅拌均匀，冷却，粉 碎，使成千层塔固体分散物，加入辅料组成的混合物中，分散搅拌均匀，时间为 20—120分钟，待千层塔提取物分散均匀后，添加粘合剂、溶剂适量，搅拌均匀， 制软材并过18目制粒，于30—60'C温度下千燥，18目筛整粒，即得千层塔颗粒。(4) 取千层塔颗粒，加0.5—1%润滑剂，混合均匀。(5) 取混合均匀的千层塔颗粒，压片，干燥24小时。(6) 将千层塔片包衣，干燥，即得千层塔片。
9.权利要求8所述的千层塔片的制备方法，其特征在于辅料混合物颗粒干燥温度 为30—8(TC。包衣采用合适的丙烯酸树脂类聚合物，以适量的溶剂溶解使成含聚 合物3—8%的溶液。
全文摘要
本发明涉及一种千层塔片及其制备方法，将千层塔提取物用适当溶剂溶解，再通过分散喷加，搅拌均匀，或制备成固体分散物，粉碎后，加入基质中，搅拌均匀，加粘合剂制粒，干燥，压片，包衣。
文档编号A61K36/36GK101658543SQ20081013092
公开日2010年3月3日 申请日期2008年8月30日 优先权日2008年8月30日
发明者谢金生 申请人:谢金生