棘白菌素衍生物、其制备方法及其作为抗真菌剂的用途的制作方法

专利名称：棘白菌素衍生物、其制备方法及其作为抗真菌剂的用途的制作方法
棘白菌素衍生物、其制备方法及其作为抗真菌剂的用途本申请是申请号为CN98813413.6 (国际申请日为1998年12月9 日)、发明名称为"棘白菌素衍生物、其制备方法及其作为抗真菌剂 的用途"的进入国家阶段的PCT申请的分案申请。本发明涉及新的棘白菌素衍生物、其制备方法及其作为抗真菌剂 的用途。本发明的主题为任何可能的异构体形式的式(I)化合物以及其混合物其中Rl和R2彼此相同或不同，代表氢原子、羟基、含有多至8个碳 原子的线性、支链或环状的烷基，任选被氧原子间断并任选被囟原子、 羟基、b基团取代，a和b彼此相同或不同，代表氢原子或含有多至8 个碳原子的烷基，a和b任选与氮原子形成任选含有一个或几个另外 的杂原子的杂环，或者R1与带有基团 R2的桥环碳原子形成双键，或者R2代表XRa 基团，X代表氧原子或者NH或者含有多至8个碳原子的N-烷基，Ra 代表氢原子；线性、支链或环状的含有多至8个碳原子的烷基，该烷 基任选被一个或几个卣原子取代、任选被一个或几个羟基、羧基、 C02alc基团取代、任选被b'取代，a'和b'代表氬原子、含有多至8个碳原子的烷基，a，和 b'能形成任选含有一个或几个另外的杂原子的杂环，和/或任选被含有d、 / N—C-N、一个或几个杂原子的杂环取代；或者R2代表基团 e其中，d、 e、 f和g代表氮原子或含有多至S个碳原子的烷基，此 外，f和g可以代表含有多至8个碳原子的酰基，e和f也可以形成任 选含有一个或几个杂原子的环，R3代表氪原子、甲基或羟基， R4代表氬原子或羟基，R代表含有多至30个碳原子的线性或支链或环状链，任选含有 一 个或 几个杂原子， 一个或几个杂环，或含有多至30个碳原子的线性、支链 或环状的酰基> 任选含有一个或几个杂原子和/或一个或几个杂环， T代表氪原子、甲基、CH2CONH2、 CH2C三N基团、(CH2)2NTHb或 (CH2)2Nalc+X-基团，X为卣原子，alc代表含有多至S个碳原子的烷基，Y代表氬原子、羟基或卤原子或OS03H基团或该基团的盐之一W代表氬原子或羟基，Z代表氪原子或甲基，以及式(I)产物的酸的加成盐。在与所述酸的加成盐中，可以提到的有与下列无机酸形成的盐 氬氯酸、氬溴酸、硫酸或磷酸，或者与下列有机酸形成的盐像甲酸、 乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、 柠檬酸、莩酸、乙醛酸、天冬氛酸，烷基磺酸例如甲磺酸或乙磺酸， 芳基磺酸像苯磺酸盐或对甲苯磧酸。在取代基的定义中， -烷基、链烯基或炔基优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、 异丁基、叔丁基、癸基或十二烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔 基'、环丁基、环戍基或环己基， -卤素优逸为氟或氯或溴， -芳基优选为苯基，-杂环基优选为吡咯基、吡咯烷基、吡咬基、吡。秦基、P密啶基、咪咬 基、哌唤基、奎宁环基、唑基、异唑基、吗啉基、。引哚基、咪唑基(imidozoyl)、苯并味唑基、三唑基、噻唑基、吖丁啶基、吖丙啶基《 作为所述S03H基团的盐可以特別提及的是钠盐、钾盐乃至胺的可以特别提到的作为本发明的优选化合物有 -式(I)化合物，其中T代表氩原子， -式(I)化合物，其中Y代表氬原子， -式①化合物，其中W代表氢原子， -式①化合物，其中Z代表甲基， -式(I)化合物，其中R3代表甲基， -式(I)化合物，其中R4代表羟基， _式(I)化合物，其中R代表基团<formula>formula see original document page 13</formula>和尤其是其中R代表以下链的化合物或者其中R代表以下链的化合物 O-式(I)化合物，其中R1与帝有NR1R2基团的桥环碳原子形成双键， 特别是其中R2代表下式基团的那些化合物0(C恥NY，2其中，n代表！-S的整数(尤其是那些n代表2的化合物)，Y，代表氯 原子或含有多至8个碳原子的烷基，以及其中R2代表下式基团的那些 化合物NH—C—MH,本发明同样具有作为其主题的其中R2代表以下基团的式(I)化合物( ，其中，Y"代表氢原子或含有多至8个碳原子的烷基，p代表l-S的整数，特別是其中p代表2的化合物。本发明尤其具有作为其主题的其中Rl代表氬原子的化合物。 在本发明优选的化合物中，可以提到实施例S、 9、 n 、 13和M的产物。式(I)化合物显示显著的抗真菌性质；它们对于白假丝酵母 (Candida albicans)和其它假丝酵母菌如Candida glabrata 、克鲁斯假丝 酵母(krusei)、热帝假丝酵母(tropicaKs)、伪热帝假丝酵母(pseudotropicais)、近平滑假丝酵母(parapsilosis)和烟曲霉(Aspergillus flimigatus)、黄曲霉(Aspergillus flavus)、新型隐球酵母(Cryptococcus neofonnans)显示明显的活寸生.式(I)化合物可以用作人或动物药物以显著对抗消化、泌尿、阴道 5 或皮下念珠菌病，隐球菌病如神经脑膜、肺或皮下隐球菌病，支气管肺和肺曲霉病以及免疫減弱的侵害性曲霉病。本发明的化合物可以同样用于预防人类帝有先天性或获得性免 疫減弱的真菌病。本发明化合物不限于药用，它们同样可以用作除药物外的其它领 |0 域中的抗真菌剂。从而，本发明具有作为其主题的抗真菌化合物'式(I)化合物以及 它们与酸的加成盐。本发明同样具有作为其主题的作为药物的式(I)化合物。本发明尤其具有作为其主题的含有至少 一种式①化合物或一种其 15 与药学上可接受的酸的加成盐作为活性成分的药用組合物.这些化合物可以通过口、直肠、胃肠外途径或通过局部施加到皮 肤和粘膜上的局部途径给予，然而优选的途径是口服，它们可以是固体或液体，并以通常用于人类药物中的药用形式提 供，例如像普通片剂或糖衣片、胶囊，颗粒剂、栓刻、注射剂、骨剂、 20 霜剂、凝胶剂；它们可以按照通用方法制备。可以将所述活性成分掺入到通常用于这些药用組合物中的赋形剂例如滑石粉、阿拉伯胶、享L 糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、含水或非水介质、动物或植物来源的 脂肪类化合物、石蜡衍生物、二元醇、各种润湿剂、分散剂或乳化剂、 防腐剂》25 这些组合物同样可以以临用吋溶于合适的溶媒(例如无热原无菌水)中的粉末形式提供。根据所治疗的疾病、有关的患者、給药途径和所考虑的产品，可以改变給药量。例如成人每日的口服剂量为50-300mg实施例8 、 9 、11 、 13和14的产物。本发明同样具有作为其主題的制备式(I)化合物的方法，其特征在于使式(n)化合物经历下列物质的作用，式(n)如下5其中R 、 R3 、 R4 、 丁 、 W 、 Y和Z保留其前述的意义，经历胺或胺的衍生物作用可能导入基s其中，Rl和R2保留其前述的意义，如果需要可经历还原剂的作用和/或所述胺的官能化剂，和/或酸以便形成所得产物的盐，和/或所得不同异抅体的分离剂，从而将到目标式(I)化合物R1其中Rl 、 R2 、 T 、 W 、 Y 、 R和Z保留其在所有可能的异构体以 及其混合物和/或与所述酸的盐形式中的前述的意义。用作本发明方法的初始化合物的式(II)化合物为新的化合物，其本 身为本发明的主题，在实验部分给出的其制备方法以下用流程图表<formula>formula see original document page 18</formula>可以使用ISH;CH;03或任何其它Lewi's酸。制备式(n)化合物的 一 个详细实例在实验部分給出'本发明尤其具有作为其主题的新的化学产物I-[4-氧代-N2-(12-甲基-1 -氧代十四基)L-鸟氨酸]4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氨睃]-5-L-丝氨酸-棘白菌素B .相应于制备l的初始产物的产物(IV)为欧洲专利43S813中所述和 提出杈利要求的已知产物。下列实施例说明本发明，而不对其加以限制。本发明同样具有作为其主题的制备方法，其特征在于使式(iii)化<formula>formula see original document page 19</formula>其中各种取代基保留其前述意义，经历能用nhr代替NH2的试剂的 作用，r保留其前述意义，得到式(iv)化合物<formula>formula see original document page 19</formula>其中各种取代基保留前述意义，并受到碘化三甲基甲硅烷的作用，得到式(n)化合物。用作初始产物的式(iii)化合物为新的产物，它们本身是本发明的 主题，制备式(ni)化合物的实例在以后的实验部分给出。本发明尤其具有作为其主题的脱氧牟伦多菌素环，式(ni)化合物，其制备方法在以下实验部分中给出。除牟伦多菌素和脱氧牟伦多菌素外的以上所述的式(IV)化合物为 新产物，它们本身为本发明的主题.本发明尤其具有作为其主题的式(IV)化合物，其制备方法在此后 5 的实验部分给出.以下这些实施例说明本发明，而不对其进行限制。制备1 : l-[N2-(12-甲基-卜氧代十四基)-4-氧代-L-鸟氨酸]4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氨酸]-5-L-丝氨酸棘白菌素B，在磁力搅拌下、在氮气环境中，将lg的l-[(4R,5R)-4,5-二羟基. i () N2-(2-甲基--氧代十四基)-L-鸟氨酸]4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氨酸]-S-L-丝氨酸-棘白菌素B导入25ml乙腈中'加入455)^1碘化三甲基甲硅 烷。于55'C将其加热40.分钟。用3%的疏代硫酸钠溶液将其水解.搅 拌10分钟后，将其减压干燥，并通过魁交层析纯化，得到62%的目标 产物，15 CCM:汗=0.25(洗脱剂二氯曱烷-甲醇-水86 - 13 _ 1).实施例1 :-[4-氨基-N2-(12-甲基--氧代十四基)-L-鸟氨酸]4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氨酸]-5-L-丝氨酸棘白菌素B(异构体B)的三氟乙 酸盐。在4 A的活化siliporite存在下，将50mg制备1的产物导入到2.5ml 2 甲醇中，于20'C下，加入15Sing乙酸铵.于50'C加热得到的溶液， 加入5.5mgNaBH3CN ,将其搅拌3小时15分。加入lml脱盐水并将 该溶液浓缩至干。得到166mg产物，将其经HPLC(C,8)純化，经乙腈 -水-三氟乙酸(5O-50-0.D2)洗脱，得到17mg目标产物。25 实施例2 :卜[4-[[2-二甲基氛基乙基-氨基-N2-(12-甲基-l-氧代十四基)-L-鸟氨酸]4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氨酸]-5-L-丝氨酸棘白菌素B (异构体a和b)的三氟乙酸盐.于20 'C下，在4 A的sihporite存在下> 将S0mg制备i的产物导入到含有lml甲醇、160m12-二甲基-氛基乙腔、8ml的lM盐酸的甲 醇溶液的溶液中。加入35mg氰基硼氪化钠，于20。C搅拌20小吋。 将其过滤，在甲醇中洗涤并浓缩至干，得到325mg产物，将其经HPLC (ds)純化，经乙膀-水-三氟乙酸(45-55-0.02)、然后乙腈-水-三氣 5乙酸(42-58-0.02)洗脱，得到8.1mg目标异构体A产物和9.4mg异抅体 B目标产物a质谱MH^ 1046MNa、画io 实施例3: l-[4-[(3-氨基丙基)氨基]-N2-(12-甲基-l-氧代十四基)-L-鸟氨酸]4-[4-(4-羟基笨基)-L-苏氨酸]-5-L-丝氛酸棘白菌素B (A和B 异构体)的三氟乙酸盐。于0 t:下，将30ml的1M的盐酸的甲醇溶液加入到含有200mg 的制备l的产物、2ml的甲醇和300W的二氛基丙烷的溶液中。于015' X:下将其搅拌15分钟，加入84mg95。/。的氰基硼氫化钠。于室温下将 其搅拌6小时，減压干燥。将所得的残留物在乙腈中制成糊状物、脱 水并減压干燥，得到312mg产物，将其通过HPLC(C,s)纯化，经乙腈 -水-三氟乙酸(45-55-0.02)洗脱，得到5mg异抅体A和10mg异构 体B 。20 质谱MH+= 1032 。实施例4 : (Z+E) l-[4-[(4,5-二氢-lH-咪唑-2-基)亚肼基]-N2-(12-甲 基小氧代十四基)-L-乌氛酸]4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氨酸]-S-L-丝氛酸 棘白菌素B的三氟乙酸盐。 25 将350mg制备1的产物、12ml甲醇和130mg的2-肼基2-咪唑啉氩溴酸盐于回流、搅拌下保持2小时。蒸发至千后'待到510mg产物， 将其经硅胶层析纯化，用混合的二氯甲烷-甲醇-水(86-13-l)洗脱' 然后经半制备HPLC (C^)純化，经混会的乙腈-水-三氟乙酸(55-45-0.02)洗脱《得到133mg目标产物。质谱MH"- 1056 。 画a十-画。5 实施例5 : (Z) l-[4-[(2-羟基乙氧基)亚氨基]-N2-(12-甲基-l-氧代十四基)-L-乌氨酸]4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氛酸]-5-L-丝氛酸棘白菌素B 和相应的E异构体。将36mg的0-(2-羟基乙基)羟胺、5ml乙醇、12yl吡啶、4^1纯 的乙酸和150mg制备1的产物的混合物于回流下保持4小时。通过硅 o 胶层析純化获得的205mg产物，用二氯甲烷-曱醇-水(86-13-l)洗 脱。分离到两种rf分别为0.2和0.25的产物(异抅体Z和异构体E)。 质谱 = 1033 。 MNa+= 1055 。n 实施例6 : (E)卜[4-(羟基亚氰基)^2-(12-甲基-1-氧代十四基)丄-鸟氛酸]4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氨酸]-5-L-丝氨酸棘白菌素B和相应的 Z异抅体。将含200mg制备1的产物、8ml乙醇、36mg兹胺盐酸盐的混合 物置于回流下l小时，同吋搅拌。将其干燥，通过HPLC(C,s)純化， 20 用乙腈-水(60-40)洗脱=得到72mg Z异构体和60mg E异构体。质借MH"-卿。 MNa+=011 。实施例7 : l-[4-(羟基氨基)-N2-(12-甲基-l-氧代十四基)-L-乌氛 25 酸]4-14-(4-羟基苯基)-L-苏氛酸]-5-L-丝氨酸棘白菌素B(异抅体A和异 构体B)的三氟乙酸盐将70mg在前述实施例中获得的E+Z肟的混合物、1 ml三氟乙 酸、12mg为95%的氰基硼氣化钠的混合物搅拌3小吋。将其減压干燥。通过HPLC (<:18)纯化，得到目标产物。质谱MNa+= 1013 。5 实施例8 : (Z) l-[(S)-N2-(12-甲基-l-氧代十四基)4-[[(3-哌啶基)氧基]亚氛基]-L-乌氛酸]4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氛酸]-5-L-丝氰酸棘白菌 素B的盐酸盐。 阶段A :将M6mg制备l的产物和60)jl乙竣加入含有45mg苯基甲基的 o R-3-(氨基氧基)--哌啶羧酸自旨和2m甲醇的溶液中。于室溫下将其搅拌 2小吋。将其浓缩，通过硅胶层柝純化，用98-2 二氱甲烷-甲醇混合液 洗脱。得到目标产物。 质谱MH^=函》 15 MNa+= 1228 。 阶段B :将含有61mg在阶段A中制备的产物、20mg披钯炭和lml乙酸 的混合物置于氮气环境下，并剧烈搅拌5小吋。将其过滤并浓缩'得 到65%的目标产物。 20 质傳MH"- 1072 。实施例9 :卜[4-[(2-氛基乙基)氛基]-N2-(12-甲基-l-氧代十四基)-L-乌氨酸]4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氛酸]-5-L-丝氛酸棘白菌素B (异抅体 A和异抅体B)的三氟乙酸盐--25 在375〖l1的乙二胺存在下，向300mg制备l的产物的6ml甲醇溶液'中加入63ml的1M盐酸的甲醇溶液。搅拌5分钟后，加入氰基硼 氛化钠(NaBH;!CN)。搅拌该反应介质5小吋，过滤并千燥，经过HPLC (CiiO純化产物，用乙腈-水-三氟乙酸(40-60-0.02)的混合物洗脱，从而得到目标产物， 质谱 =1018 MNa十- 1040实施例10: (E)l-[4-[(2-溴代乙氧基)亚氨基]-N2-(12-甲基小氧代 十四基)-L-鸟氨酸]4-[4-(4-羟基笨基)-L-苏氨酸]-5-L丝氨酸棘白菌素 B和相应的Z异构体，将402mg溴代-2-乙氧基胺氬溴酸盐加入含有710mg制备1的产 物和28mi无水乙醇的溶液中，使所述混合物回流55分钟，将其减压 浓缩。通过硅胶快速层析纯化所纟寻的产物，用(9-l)二氯甲烷-甲醇的混 合物洗脱。得到目标产物异构体A : Rf = 0.54 ,异构体B : Rf = 0.47 。 质谱MH、095 MNa+ = 1]17实施例11 : (±)1-[4-[(氨基亚氨基甲基)亚肼基]-N2-(12-甲基-l-氧 代十四基)-L-乌氨酸]4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氨酸卜5-L-丝氨酸棘白菌 素B的三氟乙酸盐.将162mg氨基胍盐酸盐加入到含有260mg制备1的产物和10ml 正丁醇的溶液中，使反应介质回流2小时30分钟。将其减压浓缩，将 所得产物经半制备HPLC纯化，得到225mg为50/50的异构体的混合 物的产物 质谱 =030 ' MNa、 1052实施例12: (Z)l-[4-[卩(二甲氨基)乙氧基亚氛基]-N2-(U-甲基小 氧代十四基)-L-鸟氨酸]4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氨酸]-5-L-丝氨酸林白 菌素B和相应的E异构体，将S0.5mg实施例10的产物导入32ml 二甲胺的乙醇溶液中，使反应介质回流45分钟，将其浓缩，通过HPLC(Qs)(乙腈-水-三氟乙酸60-40-0.02)纯化所得的产物。从而得到目标产物。质谱 =10605 实施例13 : (E) l-[4-[(2-氨基乙氧基)亚氛基-N2-(12-甲基-l-氧代十四基)-L-鸟氨酸]4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氨酸]-5-L-丝氨酸棘白菌素 B和相应的Z异抅体，将50mg实施例IO产物导入氨中。在压力下将其搅拌16小时， 同时使其达到室溫。再次将反应介质置于(45-55)的乙腈-水混合物中， io 通过HPLC (C,8)純化。得到目标产物。 质谱 - 1032 。制备2:脱氧牟伦多菌素"环"将2g脱氧牟伦多菌素溶于20ml 二甲亚讽中。将该溶液倾入含有 15120g FH2264 Actinoplanes utahensis的悬浮液(在870ml磷酸二氢钾、 磷酸氩二钾(pH6.8)的緩沖液中)中。于30 'C下，将该反应混合物搅拌 70小时。过滤用磷酸盐緩沖液(pH:6.8)洗涤菌丝体。合并洗液和滤液。 所得产物经DIAIONHP20树脂层析，得到产物，将其直接用于以下， 实施例14 : l-[4-[(2-氛基乙基)氛基]-N2-[[4'-(辛基氣基)[]，r-联 20 苯H-基]羰基-L-鸟氨酸]-4-[4-(4-^基苯基)-L苏氨酸]-5-L-丝氨酸棘 白菌素B(异构体A)的三氟乙酸盐。阶段A : i-[(4R,5R)-4,5-二径基-N2-[[4，-(辛基氧基)[l,l'-联苯H-基l羰基]-L-鸟氨酸]-4-[4-(4-羟基笨基)-L-苏氛酸]-5-L-丝氨酸棘白菌素 B25 1-所述能的制备将632g的2，3,4,5:6五氟苯酚的695mgN，N'-二环己基碳二亚胺液 加入到lg的4'-辛基氧基-[l,],-联苯]4-羧酸的22ml四氬呋喃溶液中' 于宣温下搅拌22小吋，过滤'减压除去溶剂'将残留物溶于乙秘中'于约35'C下搅拌，过滤，蒸发溶剂，将其干燥，得到l,46g预期的产 物，可直接使用， 2-偶合将677mg在制备2中得到的脱氧牟伦多菌素 <环>导入到16ml 5 二曱基甲酰胺中，搅拌所得到的溶液5分钟，加入793mg以上得到的 五氟笨基4'-(辛基氣基)-[l，r-联笨-4-羧酸齒旨.将所述反应混合物在搅拌和氮气下保持24小时，将其过滤并浓 缩。残留物置于乙醚中，研磨，才觉拌25分钟，脱水，用乙酸洗涤，经 珪胶层析，用(86/13/1),然后(80/20/l)二氯甲烷/甲醇/水的混合物洗脱， io 从而得到目标产物，收率730/0。阶段B : !-|>12-[14'-(辛基氣基)-[1,]，-联笨]-4-基羰基]-4-氣代-L-乌氨酸]-4-[4-(4-鞋基苯基)-L-苏氨酸I-5-L-丝氨酸棘白菌素B将31,ul ^化三甲基甲硅烷加入到含有809mg阶段A的产物和 19ml乙腈的悬浮液中。于6(TC、氮气下将该反应混合物搅拌5分钟， 15 将该混合物倾入疏代硫酸钠的饱^n容液中.蒸发> 所得到的残留物经 硅胶层析，用86/13/1的二氯曱烷/曱醇/水的混合物洗脱，得到目标产 物，收率55%.阶段C : l-[4-[(2-氨基乙基)氨基]-N2-l[4'-(辛基氧基)-[,]，-联 笨-4-基]羰基]-L-鸟氨酸]-4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氨酸j-5-L-丝氨酸棘 20 白菌素B(异构体A)的三氟乙酸盐将56(Hi1乙酸加入到含有900mg前一阶段产物、16ml甲醇和 25(^1乙二胺的溶液中。将其搅拌15分钟，加入64mg氰基硼氢化钠， 将其攬拌！8小时，过滤并浓缩。将残留物置于水介质中，研磨，脱水 并经制备性HPLC纯化，用乙腈/水/三氟乙酸(55/45/0.2)洗脱，得到目 25标产物。收率26%.画R谱(CDCh)9.07 (m宽的)1H; 8.48 (dl,J = 8)]H;8.00(dl,J = S)2H;7.%(dl, J - 8.5) 2H; 7.71 (dl,J = 8.5) 2H; 7.64 (dl, J = 8.5) 2H; 7.60 (dl, J = 9)1 H; 7.37 (dl, J = 9.5) 1H; 7.02 (dl, J 。 8.5) 2H; 6.97 (d 1, J = 8.5) 2H; 6.65 (dl， J = 8.5)2H; 4.90 (m) 1H; 4.77 (m) 1H; 4.66 (m) 1H; 4.45 (m) 1H; 4.42 (m)lH; 4.39 (m) 1H; 4.34 (s)1H;4.26(m) 1H;4.22(m) 1H;4.08 (m) 1H; 4.01 (t, J - 6.5) 2H; 3.S8 (m) 3H; 3.70 (m) 2H; 3.5(ra) 2H， 3.48 (m) 5 1H;3.31 (m)2H; 3.28 (m) 1H; 3.16 (m)2H; 2.53 (dd,J = 6和13.5)1H; 2.44 (dd> J = 7.5和13.5) 1H;2.27 (m) ]H,2.25(m) 1H;2.15 (m)2H; 1.94(m"H; 1.74 (m)2H; 1.44 (m)2H;l.22-1.40 (m)SH; 1.13 (d,J 。 6) 3H; 0.99 (d,J = 6.5) 3H; 0.88 (t,J = 7) 3H 。实施例15: l-[4-[(氨基亚氨基甲基)hydrano]-N2-[[4-[4-[4-(戊氧 io 基)-笨基]-l-哌嗪基]苯基]羰基]-L-鸟氨酸]-4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氨 酸卜5-L-丝氨酸棘白菌素B阶段A : l-[(4R,5R)-4，5-二羟基-N2-[[4-[4-[4-(戊氧基)苯基]小哌 嗪基l苯基]羰基]-L-鸟氨酸]-4-14-(4-羟基笨基)-L-苏氨酸]-5-L-丝氨酸 棘白菌素B15 1-所述酯的制备将55mg的五氟笨酚和61mg N,N'-二环己基碳二亚胺加入到 100mg [4-[4-[4-(戊氣基)笨基]-l-哌唤基]苯基]羧酸和3ml四氢呋喃的混 合物中。于20'C下将该反应混合物搅拌6小时，过滤，用四氬呋喃 洗涤并浓缩至干，将其置于乙醚中，过滤，洗涤并浓缩。得到71mg 20 产物，2-偶合将含有7 lmg上速的@旨、70mg如以上制备2得到的脱氧牟伦多茵 素<环>、2.5ml 二曱基甲酰胺的悬浮液在4人活化的siliporite存在下， 于20'C搅拌一夜，将其浓缩，将所得产物置于乙醚中并过滤。所得产 25 物经砬胶层析，用乙讀7水/三氟乙酸混合物(60/40/0.02)洗脱，得到30mg 目标产物.阶段B :卜[N2-[[4-[4-[4-(戊氧基)苯基]-l-哌嗪基]-苯基]-拔基]-4-氧代-L-鸟氨酸卜4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氨酸]-5-L-丝氛酸棘白菌素B1-所述酯的制备将1 g阶段A的产物、25ml乙腈的混合物在4人活化的siliporite 存在下加热至55 'C,加入430ml -典化三甲基硅烷，将其搅拌45分钟， 然后加入150jal的30%硫代疏酸钠的水溶液。亍20 C,将其搅拌40 5分钟并浓缩，将所述干燥的提取物置于水中，于20'C下搅拌1小时， 脱水并洗涤，所得产物经硅胶层^f,用86/13/1的二氯甲烷/甲醇/水的 混合物洗脱.得到497mg目标产物，收率42%,阶段c : l-[4-[(氨基亚氨基曱基)亚肼基]-N2-[[4-[4-[4-(戊氧基)笨 基]-l-哌嗪基]笨基]羰基]-L-鸟氨酸]-4-[4-(4-羟基笨基)-L-苏氨酸]-5-L-k> 丝氨酸棘白菌素B将含有400nrig阶段B的产物、4,8ml正丁醇和221mg氨基胍盐酸 盐的悬浮液于130'C加热3小时.将其浓缩，得到705mg产物，将其 经硅胶层析，用二氯甲烷/曱醇混合物(85/l5)洗脱，然后通过半制备 HPLC (kromasiC18)纯化，用(40/60/0.02)乙腈/水/三氟乙酸混合物洗 15 脱。得到64mg目标产物.KMR谱(CDCb)10.75 (s) 0.66H; 10.45 (s) 0.33H; 8.39 (d, J = 8) 0.33H; 8.34 (m) 1H; 8,0(d,J = 7.5) 0.66H; 8.08 (d，J = 8) 0.33H; 7.99 (d， J = 8.5) 0.66H; 7.74 (d,J = 8.5) 1.33H; 7.71 (d,J - 8.5) 0.66H; 7.60 (d, J = 8.5) 0.66H; 7.50 (m) 1.33H;7.00(m)6H;6.86(d, J - 8.5) 2H; 6.65 (d, J = 8)2H>5.08 (dt, J = 2和]1.5) 0細;4,94 (m) 1H; 4.88 (m) 0,33H, 4.75 (dm， J = 8) 0.33H; 4.67 (dd, J = 3和7.5) 0.66H; 4.43 (m)〗H; 4.38 (m).66H; 4.33 (m) 0.66H; 4.26-4.20 (大量的)2.33H; 4.12 (d,J = 9) 0.66H; 4.00-3.68 (大量 的)7.33H, 3.卯(t, J = 7) 2H; 3.62 (d, J - i2) 0.33H; 3.43 (s宽的)2H; 25 3.30-3.20 (m) IH; 3.20 (s宽的)2H; 2,91 (d, J = 14) 0.66H, 2.86 (m)0.33H, 2.76 (m)0.33H; 2.63 (dd,J = 14和12.5) 0.66H， 2.52 (dt,J - 6和 13) 1 H; 2.44 (dd, J = 8和13) 1H; 2.35 (m) 0.33H; 2.25 (m) 1.66H, 1.93 (t 宽的，J = 13) 1H; 1.69 (m)2H; 1.42-1.30 (大贵的)4H; 1.15 (d,J = 6).98H; I.IO(, J = 6)0.99H; 0.98 (d, J 。 6.5) 3H; O.卯(t， J = 7) 3H .实施例16 : l-[4-[(2-氨基乙基)氨基]-N2-[4-[4,'-(戊氧 基)[1,1，:4，,1'>-联三苯]-4-基]羰基]-L-鸟氨酸]-4-[4-(羟基苯基)-L-苏氨 酸-5-L-丝氨酸棘白菌素B(异构体A和异构体B). 3 同前搡作，由按制备2中所述制备的脱氧牟伦多菌素<环〉开始>通过得到1-[(411,5&)-4,5-二羟基^2-[[4"-(戊氧基)[1,〗，:4，,1"-联三苯]-4-基]羰基]-L-鸟氨酸]-4-[4-(4-羟基笨基)-L-苏氨酸]-5-L-丝氨酸棘白菌 素B和相应的4-氧代衍生物作为中间体产物，最终得到目标产物。 NMR谱(CDC3)") 9.00 (宽的)1H; 8.37 (dl,J = S.5)〗H; 8.28 (m) 1H; 8.10 (dl, Jf - 6)1H;8.02(d1, J = 8) 2H; 7.82 (m) 4H; 7.73 (dl, J = 8) 2H; 7.66 (dl, J = 8)2H;7,3S(d1, J = 9) !H; 7.32 (dl, J = 9) 1H;7.03 (dl,J = 8.5) 2H, 6.96 (dl, J = 8)2H;6.66(d1, J = 8) 2H; 5,03 (m) lH;4.S4(m) ]H;4.67(m) 1H; 4.45 (m)2H; 4.36 (dd,J = 7.5禾口 10,5) 1H; 4.23 (m) 2H; 4.18 (sl) 1H;4.0413 (m) !H; 4.02 (t, J ° 6.5) 2H; 4.00 (in) }H; 3.87 (dl, J = 9.5) 1H; 3.76 (m) 1H; 3.72 (m) 2H; 3.55 (m) ]H; 3.44 (m) IH; 3.35 (m) 2H; 3.30 (m) 1H; 3.19 (m) 2H; 3.12 (m) 1H; 2.53 (m) 1H; 2.45 (m) 1H， 2.12-2.30 (m) 3H; 1.90-2.05 (m)2H; 1.74(m)2H; 1.30-1.55 (in) 4H, 1.20 (d,J - 5.5) 3H; 0.96(d,J = 6.5) 3H; 0.91 (t, J = 7)3H.20 实施例E:药用組合物Clienioilier 35, 99-103: 1991)。将22.5pg膜蛋白在体积为100pl的2Mm制备含有下列成分的片剂-实施例14的产物................................-赋形剂q.s.p.......................................(具体的赋形剂为淀粉、滑石粉、硬脂酸镁)。 药理学研究A-抑制白假丝酵母的葡聚糖合成。150mg .....lg的14C-UDP葡萄糖(比活性- 0.34 mCi,/mmo)、50兆的a -淀粉酶、 lMm的二疏苏糖醇(DTT)、 lMmEDTA、 100MmNaF、 7jaM的 GTP个S 、 1M的蔗糖和50Mm的Tris-HCl (pH7.8)的混合物中瞎育， 将所述培养基于25 'C下孵育小时，通过加入TCA至终浓度为5%终止 5 反应。将该反应培养基转移至预湿润的玻璃纤维滤膜中，洗涤该滤膜， 干燥并计数其放射活性。使用牟伦多菌素作为阳性对照。采用同样量的1%二甲亚砜进行溶媒对照试验。所得结果显示本发明产物在本试验中具有良好活性尤其是实施例9 、 1 ]和14的产i() 物.B-对于烟曲霉的活性根据Beaiilieii等的方法制备所述酶(Antimicmb. Agents Clienother 38， 937-944， 1994).所用的方案与以上所述用于白假丝酵母酶的方案相同，除了在反15 应混合物中不使用二硫苏糖醇，所述产物在本试验中显示良好的活性。
权利要求
1.所有可能的异构体形式的式(I)化合物以及其混合物其中R1和R2彼此相同或不同，代表氢原子、羟基、含有多至8个碳原子的线性、支链或环状的烷基，任选被氧原子间断并任选被卤原子、羟基、基团取代，a和b彼此相同或不同，代表氢原子或含有多至8个碳原子的烷基，a和b可任选与氮原子一起形成任选含有一个或几个另外的杂原子的杂环，或者R1与带有基团的桥环碳原子形成双键，或者R2代表XRa基团，X代表氧原子或者NH或者含有多至8个碳原子的N-烷基，Ra代表氢原子；线性、支链或环状的含有多至8个碳原子的烷基，该烷基任选被一个或几个卤原子取代，任选被一个或几个羟基、羧基、CO2alc基团取代，任选被取代，a’和b’代表氢原子、含有多至8个碳原子的烷基，a’和b’能形成任选含有一个或几个另外的杂原子的杂环，和/或任选被含有一个或几个杂原子的杂环取代；或者R2代表基团其中，d、e、f和g代表氢原子或含有多至8个碳原子的烷基，此外，f和g可代表含有多至8个碳原子的酰基，e和f也可形成任选含有一个或几个杂原子的环，R3代表氢原子、甲基或羟基，R4代表氢原子或羟基，R代表含有多至30个碳原子的线性或支链或环状链，任选含有一个或几个杂原子、一个或几个杂环，或含有多至30个碳原子的线性、支链或环状的酰基，任选含有一个或几个杂原子和/或一个或几个杂环，T代表氢原子、甲基、CH2CONH2、CH2C≡N基团、(CH2)2NH2或(CH2)2Nalc+X-基团，X为卤原子和alc代表含有多至8个碳原子的烷基，Y代表氢原子、羟基或卤原子或OSO3H基团或该基团的盐之一，W代表氢原子或羟基，Z代表氢原子或甲基，以及式(I)产物的酸的加成盐。
2.权利要求1所述的式(I)化合物，其中T代表氢原子，
3.权利要求l或2所述的式(I)化合物，其中W代表氢原子。
4. 权利要求l-3中任一项所述的式(I)化合物，其中Z代表甲基.
5. 权利要求1-4中任一项所述的式(I)化合物，其中Y代表氢原子.
6. 权利要求1-5中任一项所述的式(I)化合物，其中R3代表甲基，
7,权利要求1-6中任一项所述的式(I)化合物，其中R4代表羟基。
8.权利要求l-7中任一项所述的式(I)化合物，其中R代表以下基团<formula>formula see original document page 4</formula>
9.权利要求8中所述的式(I)化合物，其中R代表以下链: <formula>formula see original document page 5</formula>
10.权利要求8中所述的式(I)化合物，其中R代表以下链 <formula>formula see original document page 5</formula>
11.权利要求1-10中任一项所述的式(I)化合物，其中FU与带有NR1R2基团的桥环碳原子形成双4建.
12. 权利要求ll中所述的式(I)化合物，其中R2代表以下基团0(CH》nNY'2其中，n代表1-8的整数，Y'代表氩原子或者含有多至8个碳原子的 id 烷基。
13. 权利要求12中所述的式(I)化合物，其中n代表2。
14. 权利要求S中所述的式(I)化合物，其中R2代表以下基团<formula>formula see original document page 5</formula>，
15. 权利要求1-10中任一项所述的式(1)化合物> 其中R2代表以 ]5下基团 (CH》pNY"其中，Y"代表氢原子或者含有多至8个碳原子的烷基，p代表l-8的 整数，
16. 权利要求1-10和15中任一项所述的式(I)化合物，其中R1代 表氢原子.2()
17.权利要求15中所述的式(I)化合物，其中p代表2 。
18.权利要求I中所述的式(I)化合物，其名称如下1-[(S)-N2-(12-甲基小氧代十四基)4-[[(3-哌P嫂)氧基]亚氨基]-L-鸟氨 酸j4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氳酸]-5-L-丝氨酸棘白菌素B , H4-[(2-氨基乙基)氨基]-N2-(12-甲基-l-氧代十四基》L-鸟氨酸]4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氨酸]-5-L-丝氨酸;T車白菌素B (异构体A和异构体B》 5 l-[4-[(氨基亚氨基甲基)亚肼基]-N2-(12-曱基-l-氧代十四基)-L-鸟氨 酸]4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氨酸-5-L-丝氨酸棘白菌素B , I -[4-[(2-氨基乙氧基)亚氨基I-N2-( 12-甲基-1 -氧代十四基)-L-鸟氨酸]4-[4-(4-羟基笨基)-L-苏氨酸-5-L-丝氨g臾棘白菌素B和相应的Z异构 体，io-[4-[(2-氨基乙基)氨基-N2-l[4，-(辛基氧基)-U'-联笨]-4-基]羰基]-L-鸟氨酸j-4-[4-(4-羟基笨基)-L-苏氨酸]-5-L-丝氨酸棘白菌素B(异构体A) 及其与酸的加成盐.
19.制备权利要求1-18中任一项所述的式(I)化合物的方法，其特 征在于使式(II)化合物经历下列物质的作用，式(II)如下<formula>formula see original document page 6</formula>其中R、 R3、 R4、 T、 Y、 W和Z保留其前述的意义，经历胺或 胺的衍生物作用可能导入基团<formula>formula see original document page 6</formula>其中Rl和R2保留其前述的意义，如果需要，经历还原剂作用和/或所述胺的官能化剂， 和/或酸以便形成所得产物的盐， 和/或所得不同异构体的分离剂，从而得到目标式(I)化合物其中R1、 R2、 R3、 R4、 T、 Y、 W、 R和Z保留其前述的意义' 然后如果需要，使式(I)化合物经历酸的作用以便形成盐，如果需要， 分离得到的不同的异构体，
20.在权利要求19中所述的式(II)化合物作为新的化学产物.
21. 作为权利要求中所述的新的化学产物，式(fl)化合物的名 称如下1 -[4-氣代-N2-(12-甲基-1 -氧代十四基)L-乌氨酸]4-[4-(4-羟基苯基)丄-苏 氨酸]-5-L-丝氨酸-棘白菌素B,l-[N2-[[45-(辛基氣基HU'-联苯-4-基]羰基]-4-氧代-L-鸟氨P產-4-[4-(4-鞋基笨基> L-苏氨酸]-5-L-丝氨酸棘白菌素 B , 1-^2-[[4-[4-[4-(戊氧基)苯基]-〗-哌"秦基]-笨基1-羰基]-4-氧代-L-鸟氨 酸]-4-[4-(4-雍基苯基)-L-苏氨酸]-5-L-丝氨酸棘白菌素B .
22. 根椐权利要求19的方法，其特征在于使式(IH)化合物<formula>formula see original document page 8</formula>(III)
23.
24.其中各种取代基保留其前述的意义，经历能用NHR代替NH2的试剂 的作用，R保留其前迷意义，以便得到式(IV)化合物<formula>formula see original document page 8</formula>(IV) 使其经历碘化三甲基甲硅烷的作用以便得到相应的式(II)化合物:HO
25. 除了牟伦多菌素和脱氧牟伦多菌素外，权利要求22中所述的 式(IV)化合物作为新的化学产物，
26. 权利要求1-18中任一项所述的式(I)化合物及其与酸的加成盐 作为抗真菌化合物。
27.药用组合物，它含有作为药物的至少 一种权利要求1 -18中任一项所述的式(I)化合物及其与药学上可接受的酸的加成盐.
全文摘要
本发明涉及棘白菌素衍生物、其制备方法及其作为抗真菌剂的用途。为式(I)化合物，其中R1和R2为氢、羟基、任选取代的烷基，或者NR1与带有NR1R2的碳原子形成双键，R2为XRa，X为O、NH或N-烷基，Ra为H、任选取代的烷基；R为含有多至30个碳原子的链，任选含有一个或几个杂原子、一个或几个杂环；T＝H、CH₂、CH₂CONH₂、CH₂C≡N、(CH₂)₂NH₂；Y＝H、OH、卤素；W＝H、OH；Z＝H或CH₃。所述产物具有抗真菌性质。
文档编号A61K38/00GK101333249SQ20081013052
公开日2008年12月31日 申请日期1998年12月9日 优先权日1997年12月10日
发明者A·马库斯, D·梅隆芒格尔, J·-M·米歇尔, L·施奥, O·库尔坦, P·福沃 申请人:诺夫谢尔公司