专利名称：一种制备阿尼芬净的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备棘白菌素类抗真菌药物的方法，具体涉及一种制备阿尼芬净的方法。
背景技术：
棘白菌素类药物是新型的半合成抗真菌药物，其通过抑制β-1，3_葡聚糖合成酶的活性从而抑制真菌细胞壁的合成，具有低毒性和良好的动力学性质。阿尼芬净(Anidulafungin)第三代棘白菌素类抗真菌药物,商品名Eraxis, 2006年12月在美国上市，用于以下真菌感染:I)念珠菌血症及其他类型的念珠菌感染(腹腔脓肿、腹膜炎);2 )食管念珠菌。阿尼芬净的结构如下所示:
权利要求
1.一种制备阿尼芬净的方法，该方法包括下述步骤: (1)由Fmoc-P-OH与2-CTC树脂反应得到得到Fmoc-P-树脂，其中P-OH代表结构如下的带有保护基的非天然氨基酸:
2.权利要求1的方法，其中步骤(0)中的Fmoc-P-CTC树脂是在碱性条件下将Fmoc-P-OH 与替代度为 0.2-1.lmmol/g,优选 0.4-1.0mmol/g,更优选 0.7mmol/g 的 2-CTC 树脂反应制备的；其中所述碱为DIPEA或TMP，优选DIPEA。
3.权利要求1的方法,其中Fmoc-P-OH是从化合物Boc_4-烯-L-鸟氨内酰胺出发，通过Sharpless不对称双羟基化反应、内酰胺水解反应及加乙酰基保护基的方法制备。
4.权利要求1的方法，其中步骤(2)和步骤(4)在偶联剂的存在下进行，所述偶联剂为DIP⑶I和化合物A的组合物或DIPEA和化合物A和化合物B的组合物，其中化合物A为HOBt或HOAt，化合物B为PyBOP、PyAOP, HATU, HBTU或TBTU ;步骤(2)中的偶联剂为DIPCDI和A的组合物，其中偶联剂中各成分的比例以摩尔比计为DIP⑶1:A=L 2:1.1 ;步骤(4)中的偶联剂为DIPEA和PyBOP和HOAt的组合物，其中偶联剂中各成分的比例以摩尔比计为DIPEA:PyBOP:H0At=2.0:1.1:1.00
5.权利要求1的方法,其中在步骤(2)中的非天然氨基酸(4S)-N-Fmoc-4-乙酰氧基-4-(4’ -乙酰氧基基)苯基-L-苏氨酸从化合物对苄氧基苯甲醛出发，通过醛和叶立德的缩合反应、Sharpless不对称双羟基化反应、内酰胺水解反应及加乙酰基保护基的方法制备。
6.权利要求1的方法，其中步骤(3)在裂解液的存在下进行，所述裂解液为TFE和DCM的混合溶液，其中各成分的比例以体积比为TFE:DCM=1: 4。
7.权利要求1的方法，其中步骤(5)中，脱除Boc保护基所用试剂为TFA或HCl与PhOMe或DCM的混合溶液，优选TFA与PhOMe的混合溶液，其中各成分的比例以体积比为TFA:PhOMe=97:3。
8.权利要求1的方法，其中步骤(7)中脱除保护基的反应可在碱性条件下进行，所述碱性条件为 NaOMe 和 MeOH、NaOEt 和 MeOH、NaOMe 和 EtOH、NaOEt 和 EtOH，优选 NaOMe 和 MeOH，其中NaOMe和MeOH的含量为每100ml MeOH含15_25g NaOMe，优选含16_19gNa0Me，更优选含 17g NaOMe。
9.权利要求1-8中任一项的方法，还包括阿尼芬净的纯化步骤。
10.权利要求9的方法，其中纯化步骤采用反相高压液相色谱法，包括:以反相十八烷基硅烷为固定相，以 0.2%醋酸水溶液/乙腈为流动相，收集目的峰馏分，浓缩冻干。
全文摘要
本发明涉及制备阿尼芬净的固相-液相全合成方法，所述方法包括以Fmoc-P-树脂为载体，采用固相多肽合成方法从C端到N端逐一偶联上带有Fmoc保护基的氨基酸，再通过裂解、分子内反应、液相缩合，脱除保护基得到阿尼芬净。本发明的方法收率高且后处理方便，为阿尼芬净的工业规模生产提供了一种新的思路。
文档编号C07K7/56GK103145809SQ20121055706
公开日2013年6月12日 申请日期2012年12月20日 优先权日2012年12月20日
发明者韦畅勇, 刘建, 马亚平, 袁建成 申请人:深圳翰宇药业股份有限公司