专利名称：一种治疗原发性高血压病之气血失调证的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种源于中药的治疗原发性高血压病之气血失调证的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
高血压病是以动脉血压增高为主要临床表现的疾病，属于中医眩晕、头痛等病症的范畴， 是临床上最常见的多发病，心脑血管病的重要危险因素。心脑血管疾病的发病与高血压有密 切的关系，故其危害甚大。
本病的病因多由情志失调，饮食不节，内伤虚损等引起机体阴阳平衡失调，气血升降失 常，血脉瘀阻而发病。如长期精神紧张或恼怒忧思，肝气内郁，肝失疏泄，郁久化火、动风、 生痰，上扰清窍而为头痛、眩晕；或过食肥甘厚味，或饮酒过度，以至痰浊内生，蕴久化热， 灼津生痰，痰浊阻塞脉络，上扰清窍而致头痛、眩晕；或劳伤过度，或素体阴虚，精气内伤， 肝失濡养，或肾水不足，风火上扰清窍而致头痛、眩晕。总属阳亢与阴虚互为因果。久病不 愈，可致阴损及阳，阴阳两虚，而脏腑阴阳平衡失调，必然会引起气血运行失常，气滞络瘀， 气升血逆。如《管见大全良方》在论述中风病时指出"皆因阴阳不调，脏腑气偏，荣卫失度， 气血错乱"。提示高血压发展至中风的病理基础为气血失调。从而为高血压病的气血失调证， 应用调气和血法，提供了理论依据。气血顺畅，经脉通达，则阴阳调和，血压自平。
中医对高血压病的认识，多为阴虚阳亢所致。阴虚以肝肾(心)阴虚为主，阳亢则主要 肝(心)阳偏亢，由此化火、生痰，日久阴损及阳、阴阳两虚。近代医家亦有认为是血经络 病变，把气血的失调作为高血压的基本病理之一，如张锡钝认为高血压系"气血上冲"所致， 这些病理之间变化存在着相互联系，并互为因果。"有诸内者，必形诸外"，人体内部的生理 功能失调，必然反映出各种临床表现。由于脏腑阴阳失调，可导致气血运行失调，主要表现 为气升血逆和气滞血瘀两个方面。因肝阳上亢，化火动风，冲激气血，则表现气升血逆的症 状，如头痛、头胀、或头部跳痛、头筋跃起、面赤烘热、目赤等。若迁延不已，病久入络；
或因肝气郁滞，失于疏利，或因肝风挟痰瘀阻经络；或因气血衰少，营运不调，都可造成气 滞血瘀，而见头痛如刺，肢体麻木，而色黯红，甚至胸痹心痛，舌见紫气瘀斑，脉细涩结代 等症。气血失调虽由脏腑阴阳失调所致，但又可加重脏腑阴阳的失衡，使阴阳之偏更甚，五 脏之功能乘违，正如《素问，调经论》所说"五脏之道，皆出于经隧，以行血气，血气不和， 百病乃变而生"。由此可见，脏腑阴阳平衡失调，与气血失调可互为因果，由此促进高血压病 的演变发展。针对高血压气血失调的病理变化釆用调气和血法治疗亦屡见报道。
CN01107092.7是用于治疗骨质疏松症的药物组合物，以天然药用原料补骨脂、牛膝和淫 羊藿的提取物为有效药用成分，和制药中允许使用的辅助添加性成分组成，各有效药用组分 提取物以相当于其提取所用的原料生药重量表示的重量组成为补骨脂l，牛膝2—20，淫羊 藿2_20，辅助添加性成分0—3。 CN200810084247.0是一种治疗高血压的中药，为解决现有 技术治疗效果差的问题而发明。其是由下述原料组成白术15g、甘草25g、羌活25g、防风 20g、当归20g、厚朴6g、柴胡25g、川芎15g、黄芪20g、苍术6g、石膏10g、半夏5g、胆 南星6g、青皮10g、连翘20g、决明子10g、木贼草20g、蒺藜20g、穿山甲5g、牛膝10g、 夏枯草15g、花粉15g、莱菔子10g、神曲10g、升麻15g、大黄10g、荆芥15g。本方具有去 痰通络，推陈出新，舒肝理气的功效，能排出肠内杂质或有毒杂质，使血压正常，从而走向 健康人生。CN200810025784.8是一种治疗高血压的中草药，它由如下重量份的原料药制成 葛根8 12份、丹参10 14份、川芎4 8份、黄柏4 8份、桑寄生10 14份、地胆草3 7份、钩藤13 17份、杜仲8 12份和白蒺藜6 10份。本发明各原料药的功效起协同作用， 能够迅速作用于血管，修复损伤的陈旧血管壁，恢复血管弹性，改善动脉硬化，全面调节人 体机能，从而能够预防和治疗高血压。CN200410040124.9是一种治疗高血压的中药，它是由 茵陈、瓜萎、山楂、野菊花、勾藤、草决明、白蒺藜、益母草、姜黄、蒲黄、芭蕉花、黄芪、 川芎、首乌、桑寄生、杜仲、白芍、淮牛膝、豨莶草、海风藤、地龙、莱菔子、车前草、银 杏叶、土鳖、三七、菊花配制而成，本发明以降压、解除危险因子，保护脏器即三位一体的 综合治疗，主利湿化痰，行气活血，滋阴潜阳，补溢肝肾，祛湿通络，对治疗高血压，具有 降压稳压，改善血粘度，改善微循环流量的作用。CN200310121005. l是一种治疗原发性高血 压的药物及制备方法，基于祖国医学对治疗原发性高血压病的认识及治疗原则，由下述重量
份配比制成的药剂粉葛根10-20、双钩藤10-20、夏枯草10-20、秦艽10-20、地龙8-16、 绵茵陈10-20，以及刺蒺藜8-16、黄苓8-16、车防风8-16、疗细辛2-10、羌活6-12、生地 6-12、苍术10-20中的至少一种，本发明治疗原发性高血压的药物有效率100%，治愈率93 %。
发明内容
本发明要解决的技术问题是研究一种对原发性高血压病之气血失调证标本兼治的药物组 合物，以调气和血，发挥活血化瘀、扩张周围血管、降低血压之功，且药味少而药力专，毒副 作用比化学药小、安全有效。本发明还包括所述药物组合物可工业应用的制备方法。
为解决上述问题本发明提供下述技术方案。
一种治疗原发性高血压病之气血失调证的药物组合物，其特征在于基本上由下列重量份 原料药制成蒺藜7-13份、牡丹皮6-12份、川芎7-13份、大蓟9-15份、片姜黄6-12份、 桑寄生9-15份、豨莶草7-13份。
所述药物组合物的制备方法，包括下列步骤
a) 称取各原料药蒺藜、牡丹皮、川芎、大蓟、片姜黄、桑寄生、豨莶草，备用；
b) 将原料药牡丹皮粉碎成粗粉，加水蒸馏，收集蒸馏液，水溶液A另器存放备用，蒸馏 液低温冷藏，滤过，得丹皮酚结晶，用P—CD包结，滤过，得包结物，干燥，粉碎成细粉B， 备用；
c) 将原料药川芎、片姜黄二味加水蒸馏，提取挥发油，蒸馏后的水溶液C另器存放备用，
药渣连同原料药蒺藜用乙醇回流提取，提取液减压回收乙醇并浓縮至成清膏D，放置备用； 挥发油用P"CD包结，滤过，得包结物，干燥，粉碎成细粉E，备用；
d) 将原料药大蓟、桑寄生、豨莶草连同牡丹皮的药渣加水煎煮，煎煮液静置，滤取上清
液，加入步骤b)水溶液A的上清液，步骤c)水溶液C的上清液，减压浓縮后加乙醇适量， 静置，取上清液，滤过，滤液减压回收乙醇并浓縮成清膏F，加入步骤c)清膏D，充分混匀，
减压干燥，粉碎，得清膏干粉G;
e) 清膏干粉G加入步骤b)细粉B、步骤c)细粉E及适量辅料，充分混匀，得本发明 药物组合物的活性组分。
优选的药物组合物，其原料药的用量按重量份计为蒺藜9-ll份、牡丹皮8-10份、川 芎9-ll份、大蓟11-13份、片姜黄8-10份、桑寄生11-13份、豨莶草9-ll份。
最优选的药物组合物，其中原料药的用量按重量份计为蒺藜10份、牡丹皮9份、川芎 10份、大蓟12份、片姜黄9份、桑寄生12份、豨莶草10份。
本发明所述药物组合物含有药学上可接受的口服制剂辅料。
优选的制备方法中将步骤b)将原料药牡丹皮粉碎成粗粉，加水蒸馏，收集8-10倍量蒸 馏液，水溶液A另器存放备用，蒸馏液低温(5 8°C)冷藏过夜，滤过，得丹皮酚结晶，干 燥(40 45°C)，加少量乙醇溶解后，用7-9倍量的P^CD，包结，低温(5 8°C)冷藏过夜， 滤过，得包结物，干燥，粉碎成细粉B;步骤c)川芎、片姜黄二味加水蒸馏，提取挥发油 3-5小时，蒸馏后的水溶液C另器存放备用，药渣连同原料药蒺藜用65%-75%乙醇回流提取2 次，每次加8-12倍量乙醇，提取液减压回收乙醇并浓縮成相对密度为1.10 1.25 (95 100 °〇测)清膏D，放置备用，挥发油用用7-9倍量的e—CD，包结，低温(5 8°C)冷藏过夜， 滤过，得包结物，干燥，粉碎成细粉E;步骤d)大蓟、桑寄生、豨莶草连同牡丹皮的药渣加 水煎煮二次，煎煮液静置24小时，滤取上清液，加入步骤b)水溶液A的上清液、步骤c) 水溶液C的上清液，减压浓縮至相对密度为1. 10 1.25(95 100。C测)，加乙醇调含醇量至 65%_75%，静置24小时，取上清液，滤过，滤液减压回收乙醇并浓縮至相对密度为1.10 1.25(95 100'C测)的清膏F，加入步骤c)清膏D，充分混匀，减压干燥，粉碎，得清膏干 粉G;步骤e)将流浸膏E喷雾干燥，得细粉F; e)将清膏干粉G加入步骤b)细粉B、步骤 c)细粉E及适量糊精，充分混匀。
更优选的制备方法中将步骤b)将原料药牡丹皮粉碎成粗粉，加水蒸馏，收集9倍量蒸 馏液，水溶液A另器存放备用，蒸馏液低温(5 8°C)冷藏过夜，滤过，得丹皮酚结晶，干 燥(40 45°C)，加少量乙醇溶解后，用8倍量的e"CD， 80倍量水，在5(TC条件下搅拌包 结1小时，低温(5 8'C)冷藏过夜，滤过，得包结物，包结物45t:干燥，粉碎成细粉B; 步骤c)川芎、片姜黄二味加水蒸馏，提取挥发油4小时，蒸馏后的水溶液C另器存放备用， 药渣连同原料药蒺藜用70%乙醇回流提取2次，每次加10倍量乙醇，提取液减压回收乙醇并 浓縮成相对密度为1.15 1.20 (95 10(TC测)清膏D，放置备用，挥发油用用8倍量的P —
CD， 80倍量水，在30'C条件下搅拌包结1小时，低温(5 8°C)冷藏过夜，滤过，得包结物， 包结物5(TC干燥，粉碎成细粉E;步骤d)大蓟、桑寄生、豨莶草连同牡丹皮的药渣加水煎 煮二次，每次2小时，合并煎煮液，煎煮液静置24小时，滤取上清液，加入步骤b)水溶液 A的上清液、步骤c)水溶液C的上清液，减压浓縮至相对密度为1.15 1. 20 (95 100'C测)， 加乙醇调含醇量至70%，静置24小时，取上清液，滤过，滤液减压回收乙醇并浓縮至相对密 度为1.15 1.20 (95 100。C测)的清膏F，加入步骤c)清膏D，充分混匀，减压干燥，粉碎， 得清膏干粉G;步骤e)将流浸膏E喷雾干燥，得细粉F; e)将清膏干粉G加入步骤b)细粉 B、步骤c)细粉E及0.5倍量糊精，充分混匀。
本发明药物根据中医理论的证候学调查结果，确立了调气和血的治疗原则，本方是由全 国著名老中医、博士生导师、原南京中医学院(现南京中医药大学)院长周仲瑛教授的临床 经验方，功能调气和血,主治原发性高血压病之气血失调证。症见头痛头胀，面色黯红，时 有烘热，胸部有紧压感或胸痛如刺，间有心悸，肢体窜痛或顽麻，妇女月经不调，口干，苔 薄，舌质偏黯或有紫斑、瘀斑，脉细弦或涩。方中蒺藜辛、苦、平，苦泄辛散，轻扬疏达， 既能平肝祛风，以治头目晕痛，又可疏肝解郁，行气活血而缓胸胁胀疼。《本草汇言》所言"刺 蒺藜祛风、下气、行水、化癥之药也"，所论堪称要言不繁。牡丹皮苦、辛，微寒，入心、肝、 肾诸经，其气清芬，苦寒能清血热，辛散可行瘀血，清芬又能透达，既能入血清热化瘀，又 善清透阴分郁火，凉血而不留瘀，活血而不动血，具清肝降火之功，可治头痛、目赤、面红 之症。以上二药，蒺藜行气以活血，丹皮凉血活血，合而用之，调气凉血，兼顾并治，切中 本方立论之宗旨，故并列为君。川芎辛散温通，入肝、心包经，既能活血，又能行气，故时 珍称其为"血中气药"，能上行头巅，下达血海，旁通四肢，善治血瘀气滞诸症，有散风止痛 作用，尤为治头痛之良药，协助君药调气和血，增强功效。大蓟甘、苦、凉，归心、肝经， 入血分而凉血化瘀，凉肝而平亢阳上逆，故《医林篡要*药性》称其能"去血热，泄逆气"， 与君药牡丹皮合用，既能助君药凉血活血以清肝，且可纠牡丹皮辛散之偏。片姜黄辛散、苦 泄、温通，入血分能活血行瘀，入气分能行散滞气，其辛散横行之性，长于行肢臂而通血脉， 故能活血行气，通络止痛，治疗血瘀气滞所致之胸胁及肩臂疼痛麻木，助君药增强行气活血 之力。故与川芎、大蓟共为臣药。桑寄生味苦、甘，性平，归肝、肾经，既能补肝肾，通脉
养血，又可祛风和络，入肾补血。《本草再新》称其"补气温中，治阴虚，壮阳道……补血和 血"。《湖南药物志》收载本品治阴虚阳亢之头昏目眩，四肢麻木酸痛等，与姜黄合用而效益 彰。豨莶草苦、辛、寒，入肝肾经，辛散苦燥，善祛风湿，性寒又可清热，能治四肢麻痹， 腰膝无力，筋骨疼痛，中风半身不遂等症。临床表明本品可平头昏、肢麻，而降血压。二药 并用可活血补血，祛风通络，故合为佐使。
全方诸药配伍，调气、行气而不耗气，和血、凉血而不动血，适用于高血压病的"气血 失调证"。临床适用于头痛头胀，面色黯红，时有烘热，胸部有紧压感或胸痛如刺，间有心悸， 肢体窜痛或顽麻，妇女月经不调，口干，苔薄，舌质偏黯或有紫斑、瘀斑，脉细弦或涩等症。
本发明药物组合物的药味少，因而不但药力专，且利于制备成现代化制剂，也利于工业 化生产的质量控制。本发明药物组合物的毒副作用比化学药小、安全有效。
本发明所述药物组合物的制备方法适于工业应用。所述药物组合物包括药学上适用的各 种口服制剂，例如颗粒剂、胶囊剂、片剂。本发明制备各种口服制剂的方法为药学上常用方
法，如常规压片、制粒、装胶囊等。本发明所适用的制备各种口服制剂的辅料有e-环糊精、 硬脂酸镁，本领域普通技术人员按常规常识根据需要还可选用药典常规辅料羟丙纤维素，羧
甲基淀粉钠，交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠；乳糖，微晶纤维素，糊精，淀粉，磷酸钙； 预胶化淀粉，聚维酮，羧甲基纤维素钠，羟丙甲纤维素；滑石粉，硬脂酸镁，微粉硅胶，氢 化植物油；十二烷基硫酸钠，吐温80;羟丙甲纤维素，乙基纤维素等。
具体实施例方式
以下通过试验例来进一步阐述本发明所述药物组合物的有益效果，这些试验例包括了药 效学试验和临床疗效观察试验。
本发明药物组合物所用原料药蒺藜、牡丹皮、川芎、大蓟、片姜黄、桑寄生、豨莶草均 为市售，且符合2005版药典相关项下标准。
本发明药物组合物所用口服制剂辅料均为市售，且符合药典相关项下标准。 本发明药物组合物临床前药效学研究结果能明显降低麻醉大鼠、清醒SHR大鼠及肾动 脉狭窄型高血压大鼠的血压。麻醉大鼠于给药后30分钟起效，而对心电图则无明显影响；SHR 大鼠于给药7天后，血压开始下降，连续给药21天后停药7天，大剂量(14g/kg)组能明显
延缓血压的回升；肾动脉狭窄型高血压大鼠于给药3天后血压开始下降，连续给药21天后停 药7天，中剂量(7g/kg)、大剂量(14g/kg)组能明显延缓血压的回升。
急性毒性实验结果表明小鼠经口服给药，LD50及95%可信限为409.98(366.59 458.50)g/kg。给药后多数小鼠于1天内死亡，死亡前均有不同程度的自发活动减少，呼吸困 难，抽搐等中毒症状，对死亡鼠尸检未发现脏器有任何明显的异常现象。
长期毒性试验委托南京医科大学临床药理研究所进行研究，经180天试验，结果未发 现有明显的毒性反应。
权利要求
1、一种治疗原发性高血压病之气血失调证的药物组合物，其特征在于基本上由下列重量份原料药制成蒺藜7-13份、牡丹皮6-12份、川芎7-13份、大蓟9-15份、片姜黄6-12份、桑寄生9-15份、豨莶草7-13份。
2、 权利要求l的药物，其中原料药的用量为蒺藜9-ll份、牡丹皮8-10份、川芎9-11 份、大蓟11-13份、片姜黄8-10份、桑寄生11-13份、豨莶草9-ll份。
3、 权利要求2的药物，其中原料药的用量为蒺藜10份、牡丹皮9份、川芎10份、大 蓟12份、片姜黄9份、桑寄生12份、豨莶草10份。
4、 权利要求l-3之一的药物组合物，其特征在于所述药物组合物含有药学上可接受的口 服制剂辅料。
5、 权利要求1-3之一的药物组合物的制备方法，包括下列步骤a) 称取各原料药蒺藜、牡丹皮、川芎、大蓟、片姜黄、桑寄生、豨莶草，备用；b) 将原料药牡丹皮粉碎成粗粉，加水蒸馏，收集蒸馏液，水溶液A另器存放备用，蒸馏 液低温冷藏，滤过，得丹皮酚结晶，用e—CD包结，滤过，得包结物，干燥，粉碎成细粉B， 备用；c) 将原料药川芎、片姜黄二味加水蒸馏，提取挥发油，蒸馏后的水溶液C另器存放备用， 药渣连同原料药蒺藜用乙醇回流提取，提取液减压回收乙醇并浓縮至成清膏D，放置备用；挥发油用e—cD包结，滤过，得包结物，干燥，粉碎成细粉E，备用；d) 将原料药大蓟、桑寄生、豨莶草连同牡丹皮的药渣加水煎煮，煎煮液静置，滤取上清液，加入步骤b)水溶液A的上清液，步骤c)水溶液C的上清液，减压浓縮后加乙醇适量， 静置，取上清液，滤过，滤液减压回收乙醇并浓縮成清膏F，加入步骤c)清膏D，充分混匀， 减压干燥，粉碎，得清膏干粉G;e) 清膏干粉G加入步骤b)细粉B、步骤c)细粉E及适量辅料，充分混匀，得本发明 药物组合物的活性组分。
6、 权利要求5药物组合物的制备方法，其中 将步骤b)将原料药牡丹皮粉碎成粗粉，加水蒸馏，收集8-10倍量蒸馏液，水溶液A另 器存放备用，蒸馏液低温(5 8°C)冷藏过夜，滤过，得丹皮酚结晶，干燥(40 45°C)，加 少量乙醇溶解后，用7-9倍量的e"CD，包结，低温(5 8'C)冷藏过夜，滤过，得包结物， 干燥，粉碎成细粉B;步骤c)川芎、片姜黄二味加水蒸馏，提取挥发油3-5小时，蒸馏后的 水溶液C另器存放备用，药渣连同原料药蒺藜用65%-75%乙醇回流提取2次，每次加8-12倍 量乙醇，提取液减压回收乙醇并浓縮成相对密度为1.10 1.25 (95 10(TC测)清膏D，放置 备用,挥发油用用7-9倍量的e-"CD，包结，低温(5 8'C)冷藏过夜，滤过，得包结物，干 燥，粉碎成细粉E;步骤d)大蓟、桑寄生、豨莶草连同牡丹皮的药渣加水煎煮二次，煎煮液 静置24小时，滤取上清液，加入步骤b)水溶液A的上清液、步骤c)水溶液C的上清液， 减压浓縮至相对密度为1.10 1. 25(95 10(TC测)，加乙醇调含醇量至65%-75%，静置24小 时，取上清液，滤过，滤液减压回收乙醇并浓縮至相对密度为1.10 1.25(95 100'C测)的 清膏F，加入步骤c)清膏D，充分混匀，减压干燥，粉碎，得清膏干粉G;步骤e)将流浸 膏E喷雾干燥，得细粉F; e)将清膏干粉G加入步骤b)细粉B、步骤c)细粉E及适量糊精， 充分混匀。
7、权利要求6药物组合物的制备方法，其中将步骤b)将原料药牡丹皮粉碎成粗粉，加水蒸馏，收集9倍量蒸馏液，水溶液A另器 存放备用，蒸馏液低温(5 8°C)冷藏过夜，滤过，得丹皮酚结晶，干燥(40 45°C)，加少 量乙醇溶解后，用8倍量的e^CD， 80倍量水，在50'C条件下搅拌包结1小时，低温(5 8 °C)冷藏过夜，滤过，得包结物，包结物45'C干燥，粉碎成细粉B;步骤c)川芎、片姜黄 二味加水蒸馏，提取挥发油4小时，蒸馏后的水溶液C另器存放备用，药渣连同原料药蒺藜 用70%乙醇回流提取2次，每次加10倍量乙醇，提取液减压回收乙醇并浓縮成相对密度为 1.15~1.20 (95 10(TC测)清膏D,放置备用，挥发油用用8倍量的P —CD， 80倍量水，在 30'C条件下搅拌包结1小时，低温(5 8°C)冷藏过夜，滤过，得包结物，包结物50'C干燥， 粉碎成细粉E;步骤d)大蓟、桑寄生、豨莶草连同牡丹皮的药渣加水煎煮二次，每次2小时， 合并煎煮液，煎煮液静置24小时，滤取上清液，加入步骤b)水溶液A的上清液、步骤c) 水溶液C的上清液，减压浓縮至相对密度为1.15 1.20 (95 100'C测)，加乙醇调含醇量至 70%，静置24小时，取上清液，滤过，滤液减压回收乙醇并浓縮至相对密度为1. 15 1. 20 (95 IO(TC测)的清膏F，加入步骤c)清膏D，充分混匀，减压干燥，粉碎，得清膏干粉G;步骤 e)将流浸膏E喷雾干燥，得细粉F; e)将清膏干粉G加入步骤b)细粉B、步骤c)细粉E 及0.5倍量糊精，充分混匀。
全文摘要
一种治疗原发性高血压病之气血失调证的药物组合物，原料药为蒺藜、牡丹皮、川芎、大蓟、片姜黄、桑寄生、豨莶草，适于治疗原发性高血压病之气血失调证，症见头痛头胀，面色黯红，时有烘热，胸部有紧压感或胸痛如刺，间有心悸，肢体窜痛或顽麻，妇女月经不调，口干，苔薄，舌质偏黯或有紫斑、瘀斑，脉细弦或涩。本发明功在调气和血，具有活血化瘀、扩张周围血管、降低血压之效，药味少，药力专，安全有效，可制成各种口服制剂。
文档编号A61P9/12GK101391081SQ20081023491
公开日2009年3月25日 申请日期2008年11月11日 优先权日2008年11月11日
发明者江亚东, 王秋霜, 蒋维新 申请人:南京同仁堂药业有限责任公司