专利名称：治疗指甲疾病的局部杀真菌药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗由真菌引起的指曱疾病和用于指甲护理的无水局部施
用药物，所述药物含有乳酸的、苹果酸的、酒石酸的或柠檬酸的C1-C4烷基酉旨， 以及在适用的情况下，生理学上可接受的赋形剂。 本发明也涉及任何施用形式的杀真菌剂的用途。
背景技术：
申请PCT/CH99/0049描述了一种局部药物，其包括一种或多种活性物质以 及载体，包括酸酯和适用的情况下生理学上接受的赋形剂。
在现有技术中，已熟知乳酸的、苹果酸的、酒石酸的或柠檬酸的CI-C4烷 基酯的杀细菌作用。
例如，在GBP 1234297中，没有描述乳酸的、苹果酸的、酒石酸的或柠檬 酸的低级烷基酯的杀真菌作用，也没有描述与其它的活性物质组合的杀真菌作 用。也没描述可以作为杀细菌剂的各种乳酸酯。
在USP-3806513中，描述了作为载体的低级烷醇的乳酸酯有效地治疗座疮、 糠渗和油头(oleosa capitis)。没有提及杀真菌或抗霉菌效果，只是具有杀细 菌作用。这些酸酯在作为载体的醇溶液中与醇组合使用。
在GBP 1561475中，描述了抑菌溶液的制备，该抑菌溶液能够用作除臭剂， 在醇溶液中存在游离的乳酸。没有提到乳酸酯，但是提及到了这些酯的水解作 用，并得出存在平衡的结论。没有提到该溶液的杀真菌作用。怀疑其部分杀细 菌作用是由于使用的醇产生的。
USP-2005019355描述了减少手上的细菌的组合物，该组合物包括乳酸酯类， 特别具有有效的细菌抑制作用。这些乳酸酯类溶解于不同的溶剂中。根本没有 描述或甚至要求保护杀真菌作用。
WO2004032886描述了乳酸和柠檬酸盐作为杀细菌药物的用途。其具体地描 述了这些药物在皮肤上，尤其是用于头发的抗细菌的用途。没有提及也没有要求保护杀真菌作用。描述了使用表面活性剂和尤其是使用第二种酸是有益处的。 在上述的专利说明书中，没有一篇提及乳酸的、苹果酸的、酒石酸的或柠
檬酸的酯类的杀真菌作用，而这些酸的酯类适于治疗真菌感染造成的曱床疾病。
发明内容
令人惊奇的是，发现只包括乳酸的、苹果酸的、酒石酸的或柠檬酸的一种
Cl-C4烷基酯或它们的混合物而不含有其他的添加剂的药物非常适于治疗由真 菌性感染引起的指曱病。
令人惊奇的是，如果不添加另外的活性物和不加入另外的载体，这些局部 杀真菌药特别有效。
令人惊奇的是，Cl-C4烷基酯能够用作杀真菌活性物质，同时，如果需要的 话，也可以用作载体，这使得不需要任何其他的添加剂。
仍然不存在用于局部治疗由真菌引起的指甲疾病的满意的药物，该药物在
没有加入另外的载体或没有加入另外的活性物的情况下使用。乳酸的、苹果酸 的、酒石酸的或柠檬酸的CI-C4烷基酯类表现出令人惊奇的好的抗真菌作用， 同时其本身具有作为载体的良好性质，这保证了用于局部治疗指甲疾病的化妆 品长久治疗作用所需量的活性物质，即相应酸的Cl-C4烷基酯通过指甲运输到 其下面的曱床和甲根(基质)。
可同时用作活性物质和载体的Cl-C4烷基酯包括曱酯、乙酯、正丙酯、异 丙酯、正丁酯、仲丁酯、异丁酯和叔丁酯类。在多元酸的苹果酸、柠檬酸和酒 石酸的酯中，酯基团含有的Cl-C4烷基可以相同或不同。在前述的多元酸中， 全部或部分羧基可以被酯化。因此，除了苹果酸和酒石酸的Cl-C4烷基酯外， 相应的苹果酸和酒石酸的Cl-C4 二烷基酯和相应的苹果酸和酒石酸的单烷基酯 也可以考虑。
在柠檬酸的Cl-C4烷基酯中，相应的单烷基酯、二烷酯和三烷酯是适宜的。 优选的酯类是乙酯类。进一步优选的酯类是异丙酯。
优选的单个化合物是乳酸乙酯。进一步优选的单个化合物是苹果酸二乙酯 和苹果酸二异丙酯。同样，酒石酸单乙酯和柠檬酸单乙酯也是所述的优选化合 物。
除了一种或多种乳酸的、苹果酸的、酒石酸的或柠檬酸的Cl-C4烷基酯外， 根据本发明的局部施用的药物可以包括通常生理学上可接受的赋形剂。例如， 合适的赋形剂可以是萜或醇、酮、脂肪酸酯、多元醇、尿素、抗氧化剂和络合剂。
合适的萜类为无环萜、单环萜和双环萜以及含有这些萜的油类。无环萜的 实例为无环的碎烃，诸如，如月桂烯，无环萜醇如香茅醇和香叶醇以及无环的
薛醛和酮类，如柠檬醛、a-紫罗酮和(3-紫罗酮。单环薛的实例为单环碎烃如 a-薛、y-薛和芋烯，单环薛醇如百里盼、薄荷醇、桉树脑和香芽盼以及单环 辟酮如薄荷酮和香芽酮。
二环薛的实例为来自蒈烷基团的萜类，如蒈酮，来自蒎烷基团的萜类，如 a -蒗烯和P -蒗烯以及来自莰烷基团的薛类如樟脑和冰片。特别适宜的萜类是 单环碎醇，如百里酚和薄荷醇。适宜的含有辟类的油类的实例为薄荷油、小豆 蔻油、香叶油、玫瑰油、芋油和百里香油。特别适宜的油是薄荷油、薰衣草油、 茶树油、ABC油(澳洲蓝柏木油)和百里香油。
适宜的醇类是具有1-3个羟基和2-6个碳原子的支链或非支链醇，其中所 述羟基基团可以部分或全部醚化或酯化。特别适宜的醇是乙醇、正丙醇、2-丙 醇(异丙醇)、1,2-丙二醇(丙二醇)、2-苯基乙醇、正丁醇、乙二醇单曱基醚(曱 氧基乙醇)、乙二醇单苯基醚(苯氧乙醇)、1,2, 3-三羟基丙烷(甘油)、乙酸乙酯、 乙酸丁酯、二乙酸甘油酯(二醋精)和三乙酸甘油酯(三醋精)。
可以考虑的合适的酮类是，例如丙酮和甲基乙基酮(2-丁酮)。
含有8-21个碳原子的饱和与不饱和脂肪酸的、支链和非支链脂肪酸的酯类 是适宜的脂肪酸酯类，其中的醇组分包含具有1-6个碳原子的支链和非支链醇。 特别适宜的脂肪酸酯类是十三烷羧酸异丙酯、十四烷羧酸异丙酯(肉豆蔻酸异丙 酯)、十五羧酸曱酯和9-十八碳烯酸甘油单酯(甘油单油酸酯)。
适宜的聚二醇是，例如聚乙二醇400。
适宜的表面活性剂是，例如，非离子型表面活性剂。特别适宜的表面活性 剂是山梨糖醇酐的部分脂肪酸酯(Span)、聚氧乙烯山梨糖醇酐部分脂肪酸酯 (Tween)，聚氧乙烯的脂肪酸酯(Myrj),聚氧乙烯的脂肪醇酯(Br i j)。
合适的抗氧化剂是，例如丁羟曱苯(BHT)， 丁基-4-曱氧-苯酚(BHA)、生育 酚和抗坏血酸。
适宜的络合剂是，例如乙二胺四乙酸(EDTA)和乙二胺四乙酸二钠 (Na2-EDTA)。
被考虑为适宜的根据本发明的局部施用的制剂是，例如无水溶液、酊剂、 乳剂、凝胶、膏剂、霜和糊剂。优选的局部剂型是无水溶液。所获得溶液优选地直接用于局部施用。
然而，所获得的无水溶液也可以通过在另一局部剂型中通过溶解、掺入和 悬浮的常规方法加入另外的生理学接受的制剂助剂产生。
冲艮据本发明的用于局部用途的药物优选地以无水溶液的形式施用。
才艮据本发明的用于局部用途的优选药物包括1-99. 99°/。重量的一种或多种的 乳酸的、苹果酸的、酒石酸的或柠檬酸的Cl-C4烷基酯，和0-98. 99%重量的一 种或多种生理学接受的赋形剂。
如在上面所述，本发明涉及根据本发明的用于局部施用的药物在治疗、预 防、随访治疗或支持性治疗指曱疾病和曱周疾病以及指曱护理的用途。具体地 说，本发明涉及治疗真菌感染例如被白色念珠菌或须癣毛癣菌(trichophyton mentagroph)感染的指或趾曱。而且，根据本发明的药物也可以用于治疗宠物、 农场动物和圏养野生动物的蹄、脚和爪真菌感染。
通常用于局部施用并且包括所述酸的Cl-C4烷基酯的药物适于作为杀真菌 剂，例如用于
-治疗、预防和随访治疗由皮肤真菌、酵母或霉菌或混合感染引起的甲裤， -治疗、预防和随访治疗患有牛皮癣、糖尿病或AIDS的患者的指曱真菌感
染，
-支持性治疗如甲沟炎念珠菌、白色念珠菌或须癣毛癣菌的甲周指曱感染。 如上面所述，根据本发明的药剂适于治疗指曱病以及趾和指的曱周病，也 可以用于治疗宠物、农场动物和圏养(动物园)野生动物的蹄、脚和爪真菌感染。 根据本发明的药物的施用频率取决于疾病的严重程度和部位。通常每天施用一 至三次是足够的。在这种情况下，无水溶液用移液器或送药器直接使用到发病 的指曱或蹄、脚或爪上，并且，如果需要，也同样可以施用到感染周围的皮肤 区域。
根据本发明的局部施用的药物具有这样的优点能够穿透发病指曱并能够 在几天内在甲床或甲根中发挥完全的作用。 具体实施方案 实施例1
指甲送药器包含乳酸乙酯，其是纯的不含有添加剂。
实施例2
指曱送药器包含苹果酸二乙酯 70%
乙醇 30% 不含有另外的添加剂
实施例3
指甲送药器包含 柠檬酸三乙酯 50% 异丙醇 50% 不含有另外的添加剂
实施例4
指甲送药器包含 酒石酸二乙酯 40% 乙醇 30% 丙二醇 30% 不含有另外的添加剂
例如，以下的物体可以用作可能的送药器
1) 基于毛细管系统的送药器，相当于由合适抗性的材料如聚丙烯组成的纺 织内衬，如在DE3202435C1和USP 4. 973. 181中所述。
2) 具有自动簧片关闭盖子或旋转关闭盖子的拭子瓶，如纽约弗农山的 Dab—0—Matic Corp生产的Dab—O—Mat ic,或
3) 通常的玻璃或塑料酊瓶，其盖子具有内置刷子或吸 管。
权利要求
1.局部施用的无水药物，其用于治疗由真菌引起的指甲病和用于指甲护理，其包括a)一种或，如果需要的话，多种乳酸的、苹果酸的、酒石酸的或柠檬酸的C1-C4烷基酯；b)如果需要的话，生理学上接受的赋形剂。
2. 根据权利要求1的局部施用的无水药物，其包括作为杀真菌药物的乳酸的、苹果酸的、酒石酸的或柠檬酸的乙酯。
3. 根据权利要求1的局部施用的无水药物，其包括作为杀真菌药物的乳酸的、苹果酸的、酒石酸的或柠檬酸的异丙酯。
4. 根据权利要求1的局部施用的无水药物，其包括作为杀真菌药物的乳酸乙酯。
5. 根据权利要求1的局部施用的无水药物，其包括作为杀真菌药物的苹果 酸二异丙酯。
6. 根据权利要求1-5之一的局部施用的无水药物，其包括选自以下的 一种或多种赋形剂萜或含有薛的油，醇、酮、脂肪酸酯、聚二醇、表面活性剂、尿素、抗氧化剂和络合剂。
7. 根据权利要求l-6之一的局部施用的无水药物，其包括1-99. 99%重量的乳酸的、苹果酸的、酒石酸的或柠檬酸的Cl-C4烷基酯，和0-98. 99%重量的赋形剂。
8. 制造根据权利要求1-7之一的局部施用的无水药物的方法，其包括均一地混合和搅拌一种或多种的乳酸的、苹果酸的、酒石酸的或柠檬酸的Cl-C4烷基酯，和如果需要的话， 一种或多种赋形剂，如果需要的话，进行加热，直到获得均相溶液。
9. 根据权利要求1-7之一的局部施用的无水药物在用于治疗、预防、随访治疗或支持性治疗指曱病和曱周病的用途。
10. 根据权利要求1-7之一的局部施用的无水药物在用于指曱护理的用途。
11. 根据权利要求l-7之一的局部施用的无水药物在用于治疗宠物、农场动物和圈养野生动物的蹄、脚和爪真菌感染的用途。
全文摘要
本发明涉及用于治疗由真菌引起的指甲问题和用于指甲护理的无水局部施用药物，所述药物含有至少一种乳酸的、苹果酸的、酒石酸的或柠檬酸的C1-C4烷基酯以及生理学上相容的辅助物质。根据本发明的药物也能够用于治疗宠物、役用动物和圈养野生动物的蹄、脚和爪真菌感染的药物。
文档编号A61K31/225GK101686958SQ200880011710
公开日2010年3月31日 申请日期2008年4月3日 优先权日2007年4月20日
发明者汉斯·梅尔 申请人:瑞士商拜欧伊果公司