专利名称：用于甲真菌治疗的组合物和方法
技术领域：
本发明涉及局部巯氧吡啶抗微生物剂组合物和将这些组合物用于治疗甲微生物 感染的方法。
背景技术：
甲真菌感染，称为甲真菌或甲癣，它是一种影响大约10至14%北美人口的常见病 患。在全球范围内，据报告1至2%人口罹患该病患。该甲真菌疾病表现在甲床下并且导致 对甲的实质性损伤。该疾病的症状是裂口的、增厚的、硬化的和粗糙的甲板，是由酵母有机 体(须毛藓菌(Trichophyton mentagrophytes),禾口红色毛藓菌(Trichophyton rubrum)) 引起的。一般地，真菌感染通过局部涂敷抗真菌药试剂和/或口服给予药物来治疗。由于与某些口服治疗方案有关的潜在副作用，希望局部地治疗该疾病。然而，甲真 菌疾病的局部治疗目前是有问题的。其中一个问题是较厚的甲板阻止局部抗真菌药试剂渗 透甲从而达到感染位置。甲癣治疗的靶标位点位于甲板，甲床和甲基质。而甲板坚硬、致密 并且是阻止药物得以以治疗上需要量渗入的强大屏障。尽管甲物质类似衍生自表皮的皮肤 角质层，它主要由高度二硫化物-连接性的硬角蛋白构成，并且比角质层厚大约100-倍。为 了递送足量药物至甲板内，理想地活性药物应有利地是足够可溶于水的以使得甲板可被药 物渗透。已知某些甲治疗配制剂，其含有各种水可溶的抗真菌药试剂。比如说，美国专利 6，846，837公开抗真菌药试剂与皮肤_渗透增强有效量的一种或多种无机氢氧化物一起的 用途。由于上述原因，皮肤渗透促进剂可能不能有效提供甲渗透增强作用。该‘837专利公 开巯氧吡啶钠和环吡酮胺，还列出了其它抗真菌药试剂。巯氧吡啶钠容易被光降解，而其具 有的水溶解度超过希望。因此甲真菌治疗人群需要又一种具有更高的稳定性和抗真菌药效 力特征的杀真菌化合物。本发明提供响应该需要的物质。发明目的本发明的目的是制备用于甲真菌感染的有效局部巯氧吡啶抗微生物组合物和治疗。又一目的是制备抗微生物剂组合物，其含有溶剂化的能够与角蛋白相互作用形成 二硫化物键的金属巯氧吡啶配合物，由此通过甲床并以消除真菌感染的治疗充足量围绕皮 肤。本发明更具体的目的是提供用于甲真菌的局部组合物，其包含溶剂化的巯氧吡啶 锌配合物，穿透增进剂，和成膜剂。该局部组合物提供对抗甲真菌的持续性益处。参阅下述发明详述后，将清楚上述目的和其它目的。发明概要本发明提供运用局部组合物来治疗甲真菌感染(甲癣)的配制剂和方法，该局部 组合物包含巯氧吡啶锌，巯氧吡啶锌的增溶剂，成膜剂，和挥发性溶剂。该配制剂优选是涂 膜剂形式。巯氧吡啶锌配合物可以在组合物中存在的量为约0. 01%至约2%，优选0. 01%至约1%，更优 选约0. 5%，增溶剂的量为约1至约20%，成膜剂的量为约1至约20%和挥 发性溶剂的量为约1至30%，全部百分比都基于组合物的总重量。任选地，局部组合物还可 以包括甲渗透促进剂，比如含有氢硫基(SH)基团的化合物，萜和角质层分离剂，其量为约1 至约20重量％。任选地，组合物除巯氧吡啶锌中的锌所提供的金属之外含有额外的金属以 便增强巯氧吡啶的抗真菌活性。该额外的金属，如果使用，则选自铜，银，锌及其组合而其量 为1至约20%。根据本发明的方法或治疗，将含有金属巯氧吡啶配合物的组合物局部施用至感染 的甲，优选作为可以用滴管、棉签等施用至患病的甲表面的甲抛光剂或涂膜剂。一天可以完 成至少两次治疗，而治疗过程持续数周至数月，或者直到获得治愈或实现感染的显著减少。优选实施方式详述与其它局部抗真菌药相比，在用于治疗甲真菌有机体中巯氧吡啶锌是非常有效的 抗真菌药添加剂。然而，巯氧吡啶锌的低水溶解度限制了它渗透甲以便接触甲真菌并提供 希望的生物利用度水平的能力。为了应对该限制，本发明提供除了渗透促进剂还含有巯氧 吡啶锌的增溶剂的组合物，以便改善巯氧吡啶锌的甲穿透性以及其位于甲下的甲真菌位置 的生物利用度。从而，本发明组合物包含溶剂化的金属巯氧吡啶抗真菌活性物，其抑制导致 甲感染的酵母有机体(须毛藓菌(Thrichophyton mentagrophytes)，和红色毛藓菌 (Trichophyton rubrum))的生长。本发明的方法和组合物运用在成膜载体中的溶剂化巯氧 吡啶多价金属盐，其在局部施用时能够穿透甲以针对导致感染的真菌。按照本发明已展示 不溶的金属巯氧吡啶配合物能够被完全溶剂化或配合并且能够使其对于甲真菌是生物可 获得的，和可以制成这样的配制剂使其能够穿透甲床并向患病的患者提供舒缓作用。不受 任意特别的理论限制，据信巯氧吡啶锌中的巯基基团在溶剂化时可以形成二硫化物连接， 而鉴于二硫化物连接存在于甲的角蛋白中其通过一系列的级联二硫化物途径帮助穿透甲。 另外，巯氧吡啶锌溶剂化时释放的锌离子可以加强溶剂化巯氧吡啶的抗真菌活性。按照本发明，甲涂膜剂，也称为甲涂饰剂，甲抛光剂，甲油和/或甲清油，由于其方 便性和用户友好性可用作递送巯氧吡啶锌至甲的赋形剂。令人满意地，含有巯氧吡啶锌的 涂膜剂配制剂对皮肤无刺激性并具有可接受的存放期。甲涂膜剂含有当将其涂至甲上时促进形成涂膜剂包衣的成膜剂。另外，为了增强 甲穿透性，使用甲涂膜剂中的巯氧吡啶锌的增溶剂，任选地与甲渗透促进剂一起。任选地， 可以将金属元素或金属盐加入涂膜剂以便进一步增强巯氧吡啶锌贡献的锌离子加强巯氧 吡啶部分的抗真菌活性的效果。为了进一步增强组合物的效果，也可以将其它活性成分加 入涂膜剂。示范性活性成分是烯丙基胺类(包括特比萘芬)，灰黄霉素，三唑类(包括伊曲 康唑和氟康唑)，咪唑衍生物(包括酮康唑，咪康唑，克霉唑，和益康唑(enconazole))，阿莫 罗芬，联苯苄唑，羟吡啶酮类，环吡酮胺，羟甲辛吡酮盐和2-羟基-6-辛基吡啶。各种成膜剂，增溶剂，增效剂和甲穿透增进剂描述于下文。增溶剂美国专利No. 4，835，149，公开通过与具有下式的胺组合不溶的巯氧吡啶金属盐能 够溶于一般有机溶剂和/或水HxN [(CH2)yXJz
其中χ为0至约2，y为约1至3，ζ为约1至3，χ+ζ = 3，和X为H，OH或COOH和 某些氨基羧酸。加入醇使得可以用较少的脂族胺和氨基羧酸来溶剂化巯氧吡啶盐。上述组 合物用于约4.0至7.4的ρΗ。
Terry Gerstein公开巯氧吡啶锌在许多脂族伯胺中是高度可溶的。(参见“Clear Zinc Pyrithione Preparations, J.Soc. Cosmetic, chem. 23,90-114(1972))。还发现含氮碱能用作增溶剂。适宜的含氮碱可以含有下述物质中任一种或其组 合伯氨基(一NH2)基团；一-取代的(仲)氨基基团一NHR其中R是烃基，一般是烷基 或芳基，例如，低级烷基或苯基，并且可以用一个或多个非烃基取代基取代，例如，1至3个 卤代，羟基，硫醇，或低级烷氧基基团(比如一NHR基团包括，例如，甲基氨基，乙基氨基，异 丙基氨基，丁基氨基，环丙基氨基，环己基氨基，正_己基氨基，苯基氨基，苄基氨基，氯乙基 氨基，羟基乙基氨基，等)二-取代的(叔)氨基基团一NRa Rb其中Ra和Rb可以相同或不同 并且如前文对R所定义(适宜的一NRa Rb包括，例如，二甲基氨基，二乙基氨基，二异丙基氨 基，二丁基氨基，甲基丙基氨基，甲基己基氨基，甲基环己基氨基，乙基环丙基氨基，乙基氯 乙基氨基，甲基苄基氨基，甲基苯基氨基，甲基甲苯甲酰基氨基，甲基-对-氯苯基氨基，甲 基环己基氨基，等。)；酰胺一(CO)-NRe Rd其中Re和Rd可以相同或不同并且是氢或R，其中R 如前文所定义(包括，例如酰胺，其中『和Rd之一是H而另一个是甲基，丁基，苄基，等)；氰 基(一CN)；芳族含氮杂环，一般是五_或六-元单环取代基，或双环稠合的或连接的五_或 六-元环(比如吡咯基，吡咯烷基，吡啶基，喹啉基，吲哚基，嘧啶基，咪唑基，1，2，4-三唑基， 四唑基等)；和非芳族含氮杂环，一般是四-至六-元环，包括内酰胺和酰亚胺，例如，吡咯 烷基，吗啉代，哌嗪基，哌啶基，N-苯基-丙内酰胺，丁内酰胺，己内酰胺，乙酰亚胺，邻苯二 甲酰亚胺，琥珀酰亚胺，等。伯胺，仲胺，和叔胺可以上位地描述为由分子结构NR1R2R3涵盖， 其中R1，R2和R3选自H，烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烯基，羟基烯基，烷氧基烯基，环烷基， 环烷基_取代的烷基，单环芳基，和单环芳基_取代的烷基，条件是R1，R2和R3中至少一个 不是H。上述胺的实例包括，不受限制地，二乙醇胺，三乙醇胺，异丙醇胺，三异丙醇胺，二丁 醇胺，三丁醇胺，N-十二烷基乙醇胺，N-(2-甲氧基乙基)十二烷基胺，N-(2，2-二甲氧基乙 基)十二烷基胺，N-乙基-N-(十二烷基)乙醇胺，N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)十二烷基胺， N-己基-N-(2，2- 二甲氧基乙基)十二烷基胺，二甲基十二烷基胺-N-氧化物，一月桂酰基 赖氨酸，二棕榈酰基赖氨酸，十二烷基胺，硬脂胺，苯基乙胺，三乙胺，PEG-2油胺，PEG-5油 胺，聚乙烯亚胺，2-(N，N_ 二甲基氨基)丙酸十二烷基酯，二(2-羟基乙基(hydroxytheyl)) 油胺，及其组合。示范性伯胺包括2-氨基乙醇，2-氨基庚烷，2-氨基-2-氨基-2-甲基-1， 3-丙二醇，2-氨基-2-甲基-1-丙醇，正-戊基胺，苄基胺，1,4- 丁烷二胺，正-丁基胺，环 己基胺，乙基胺，乙二胺，甲胺，α-甲基苄基胺，苯乙基胺，丙胺，和三(羟基甲基)氨基甲 烷。示范性仲胺包括含有下述基团的化合物比如甲基氨基，乙基氨基，异丙基氨基，丁基氨 基，环丙基氨基，环己基氨基，正_己基氨基，苯基氨基，苄基氨基，氯乙基氨基，羟基乙基氨 基，等。示范性仲胺包括二乙醇胺，二乙胺，二异丙胺，和二甲胺。示范性叔胺包括含有下述 基团的化合物比如二丁基氨基，二乙基氨基，二甲基氨基，二异丙基氨基，乙基氯乙基氨基， 乙基环丙基氨基，甲基己基氨基，甲基环己基氨基，甲基丙基氨基，甲基苄基氨基，甲基甲苯 甲酰基氨基，等。示范性叔胺包括N，N-二乙基苯胺，N, N-二甲基甘氨酸，三乙醇胺，三乙胺，和三甲胺。增塑剂本发明配制剂可以任选地使用增塑剂和非易挥发的巯氧吡啶锌增溶剂。这些物质 的实例包括，但不限于，邻苯二甲酸酯(例如，邻苯二甲酸二丁基酯)，柠檬酸酯，三乙酸甘 油酯，肉豆蔻酸异丙酯，N-甲基-2-吡咯烷酮，脂肪酸和脂肪酸酯，丙二醇，丁二醇，己二醇， 碳酸丙烯酯，聚丙二醇，甲氧基聚乙二醇，聚乙二醇，甘油。当使用增塑剂时，它们优选为全 部组合物重量的约0. 001至约10%。增效剂本发明的组合物和治疗中所用的增效剂可以是任意提供锌、铜或银离子的元素或 化合物。适宜的增效剂的实例包括下述物质乙酸锌，硼酸锌，氧化锌，碳酸锌，氯化锌，硫 酸锌，氢氧化锌，柠檬酸锌，氟化锌，碘化锌，乳酸锌，油酸锌，草酸锌，磷酸锌，丙酸锌，水杨 酸锌，硒酸锌，硅酸锌，硬脂酸锌，硫化锌，鞣酸锌，酒石酸锌，戊酸锌，碱式碳酸锌，碱式碳酸 锌，水锌矿，碱式碳酸锌铜，绿铜锌矿，碱式碳酸铜锌，斜方绿铜锌矿，含锌离子的层状硅酸 盐，层状双金属氢氧化物，羟基复盐，铜盐比如碳酸铜，氢氧化铜，银类别比如溴化银，柠檬 酸银，硝酸银，氧化银及其混合物。成膜剂聚合成膜剂是指这样的聚合物，其可以加入至挥发性溶剂和其它物质以形成可以 涂覆以成膜的聚合物溶液。可用于本发明的组合物和治疗中的聚合成膜剂的实例包括，但 不限于，丙烯酸类共聚物/丙烯酸类聚合物比如CARBOSET 或AVALURE (两 者都是B F Goodrich的商标)；甲基丙烯酸聚合物及其酯，比如EUDRAGIT (其是 Rohm Pharma的商标):S，L，RS和RL系列，纤维素聚合物，硝基纤维素，甲基纤维素，乙基纤 维素，醋酸纤维素类(比如三醋酸纤维素，醋酸_ 丁酸纤维素)；尼龙，聚醋酸乙烯邻苯二甲 酸酯，甲醛树脂，和前述的聚合物的聚合物共混物。优选的聚合成膜剂选自丙烯酸类共聚物 /丙烯酸类聚合物，甲基丙烯酸聚合物及其酯。挥发性溶剂挥发性溶剂的实例包括，但不限于，水。其它适宜的挥发性溶剂包括乙醇，异丙醇， 乙酸乙酯，乙酸丁酯，丙酮及其混合物。甲渗透促进剂已知具有氢硫基(SH)基团的化合物，也即硫醇化合物，增强甲穿透性并且可以在 甲的组合物和治疗中用于实现其性能。含硫半胱氨酸衍生物还可以用于治疗甲疾病比如甲 癣的局部制剂。Sim等人的美国专利No. 5，696，164公开含氢硫基的半胱氨酸和N-乙酰基 半胱氨酸与尿素组合用来增加甲板中的药物渗透性的用途。美国专利No. 6，123，930提供 含硫氨基酸与四硼酸钠一起的组合物，用于治疗甲。也已知萜是有效的皮肤穿透增进剂。尤其已发现薄荷酮增强数种不同的药物跨越 皮肤的穿透性。已显示含有两个SH基团的二硫苏糖醇是特别有效的还原剂，因此可以使用。角质层分离剂比如水杨酸(SA)，尿素⑶和胍盐酸化物(GnHCI)是可以破坏角蛋 白三级结构并且可能破坏角蛋白二级连接(比如氢键)的物质，从而促进穿透甲。优选的 穿透增进剂是尿素和含有脲基团的化合物。
实验部分已制备数种含有巯氧吡啶金属配合物、增溶剂、成膜剂和挥发性溶剂的水基溶液 和无水溶液，并研究了它们对抗甲真菌有机体的效力以及配制剂的稳定性。发现这些配制剂在4°C和45°C的温度贮藏至少四周持续时间之后是稳定的。微生物学效力试验用下述配制剂进行测试 配制剂A (10-01/1)，含有大约0. 5%巯氧吡啶锌配合物(ZPT)并且是无水的。配制剂B (10-01/2)，含有大约0.75% ZPT并且是也是无水的。配制剂C(10-01/10)，含有大约1. 0% ZPT并且也是无水的。配制剂D (10-2/4)，含有大约1. 0% ZPT并且是水溶液。配制剂E (10-7/1)，含有大约1. 0%巯氧吡啶钠配合物(NaPT)并且是无水的。将各试验配制剂(50微升)移取至无菌0.5英寸纸片上，并且让其空气干燥。 用标准微生物学技术制备须毛藓菌(Trichophyton mentagrophytes)和红色毛藓菌 (Trichophyton rubrum)的孢子悬浮液。所得悬浮液含有大约10000000个孢子每毫升。用 无菌棉签来将该孢子悬浮液分布于马铃薯右旋糖琼脂平皿表面并将一个样品片置于各平 皿的中心。这些测试的平均结果示于表1。表 1.施用至纸片的配制剂-抑制区(mm)
权利要求
1.用于局部治疗甲真菌的组合物，包含巯氧吡啶锌，巯氧吡啶锌的增溶剂，成膜剂，和 挥发性溶剂，其中金属巯氧吡啶存在的量为约0. 01至约2. 0重量％，所述增溶剂存在量为 约1. 0至约20重量％，所述成膜剂存在的量为约1. 0至约20重量％和所述挥发性溶剂存 在的量为约1. 0至约30重量％。
2.权利要求1的组合物，其还包括选自锌源、铜源、银源及其组合的增效剂以便增强所 述组合物中存在的巯氧吡啶的效力，所述增效剂存在的量为约1. 0至约20重量％。
3.权利要求2的组合物，其中所述锌源选自乙酸锌，硼酸锌，氧化锌，碳酸锌，氯化锌， 硫酸锌，氢氧化锌，柠檬酸锌，氟化锌，碘化锌，乳酸锌，油酸锌，草酸锌，磷酸锌，丙酸锌，水 杨酸锌，硒酸锌，硅酸锌，硬脂酸锌，硫化锌，鞣酸锌，酒石酸锌，戊酸锌，碱式碳酸锌，碱式碳 酸锌，水锌矿，碱式碳酸锌铜，绿铜锌矿，碱式碳酸铜锌，斜方绿铜锌矿，含锌离子的层状硅 酸盐，层状双金属氢氧化物，羟基复盐及其组合。
4.根据权利要求1的组合物，其还包括甲渗透促进剂，所述甲渗透促进剂的量为组合 物的约1.0至约20重量％。
5.权利要求4的组合物，其中所述渗透促进剂是尿素或含脲基的化合物。
6.根据权利要求1的组合物，其中所述增溶剂是有机溶剂或水与具有下式的胺的组合HxN [(CH2)yXJz其中χ为0至约2，y为约1至3，ζ为约1至3，x+z = 3，而其中χ是H，OH或COOH和 氨基羧酸。
7.根据权利要求5的组合物，还包括醇。
8.根据权利要求6的组合物，其中所述ρΗ为约4.0至约7. 4。
9.根据权利要求1的组合物，其中所述增溶剂是选自伯氨基，仲氨基，芳族含氮杂环， 非芳族含氮杂环，和胺的含氮碱。
10.根据权利要求1的组合物，其中所述增溶剂选自η-十二烷基胺，1,2-氨基丙烷， 乙醇胺，二甘醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二异丙醇胺，三异丙醇胺，混合异丙醇胺，2-氨 基-2-甲基-1-丙醇(也称为AMP)，2-氨基-2-乙基-1，3-丙二醇(也称为AEPD)，2-2-氨 基乙氧基乙醇(也称为二甘醇胺)，η-甲基二乙醇胺，η, η- 二甲基乙醇胺，η, η- 二乙基乙 醇胺，η, η- 二丁基氨基乙醇，η, η_ 二甲基氨基_2_丙醇，及其组合。
11.根据权利要求1的组合物，其中所述含氮碱是聚乙烯亚胺。
12.根据权利要求1的组合物，其中所述成膜剂选自丙烯酸类共聚物，丙烯酸类聚合 物，甲基丙烯酸聚合物及其酯，纤维素聚合物，硝基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，醋酸 纤维素，尼龙，聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯，甲醛树脂，和前述聚合物的聚合物共混物的组。
13.根据权利要求1的组合物，其中所述挥发性溶剂选自乙醇，异丙醇，乙酸乙酯，乙酸 丁酯，丙酮及其混合物。
14.权利要求1的组合物，其还包括活性成分，所述活性成分选自烯丙基胺类，灰黄 霉素，三唑类，咪唑衍生物，阿莫罗芬，联苯苄唑，羟吡啶酮类，环吡酮胺，羟甲辛吡酮盐和 2-羟基-6-辛基吡啶及其混合物的组。
15.用于治疗人甲对抗真菌感染的方法，包括将所述甲与权利要求1的组合物接触。
全文摘要
本发明公开运用局部组合物来治疗甲真菌感染(甲癣)的配制剂和方法，该局部组合物包含巯氧吡啶锌，巯氧吡啶锌的增溶剂，成膜剂，和挥发性溶剂。该配制剂优选为涂膜剂形式。将含有金属巯氧吡啶配合物的组合物局部施用至感染的甲，优选作为可以用滴管、棉签等施用至患病的甲表面的甲抛光剂或涂膜剂。一天可以完成至少两次治疗，而治疗过程持续数周至数月或者直到获得治愈或实现感染显著减少。
文档编号A01N37/00GK102046009SQ200980119651
公开日2011年5月4日 申请日期2009年5月15日 优先权日2008年6月3日
发明者G·A·波尔森, K·K·卢, K·N·迪尼科拉, K·P·罗伯茨 申请人:阿奇化工公司