专利名称：抗微生物体系的制作方法
抗微生物体系本发明涉及抗微生物体系，并且更具体地涉及由膜增强组合物、粘度控制剂和离 子液体组成的抗微生物体系。本发明还涉及这样的组合物的用途，涉及给基材表面消毒的 方法，并且涉及包括抗微生物层的基材。本发明进一步涉及新的离子液体组合物和它们作 为抗微生物剂的用途。病原微生物对人类健康造成显著威胁，并且已经开发了多种方案以对抗该威胁。 特别关注的领域是表面的微生物污染和疾病传播的可能性以及通过与这种污染表面接触 产生的感染。有效的消毒方案对于减少易感表面的微生物污染是必要的，例如在家庭的和 健康护理的环境中。特别是，在预防医院获得性感染的传播中，有效的消毒溶液是重要的措 施，所述医院获得性感染例如可归因于病原体诸如耐2，6_ 二甲氧基苯青霉素的金黄色葡 萄球菌、艰难梭状芽胞杆菌(C. difficile)、幽门螺杆菌(H. Pylori)、沙门氏菌和大肠杆菌 的感染。一般地，消毒措施在其被施用时杀死存在于表面上的真菌和/或细菌，但是趋向 于仅在施用时如此有效。对此的一个原因是大部分消毒剂，一旦通过蒸发被干燥，则不针对 所述表面将来的感染提供保护。另外，一般的清洁，诸如用布擦拭表面，可以除去许多已知 的消毒剂。这种表面可能容易遭受再污染，需要频繁地再施用消毒剂。而且，通常必须以相 对高的浓度施用常规消毒溶液以便获得广谱的消毒。高浓度的消毒剂如果接触到食品则是 危险的，并且还可以导致皮肤和眼睛刺激。因此需要在长时期内提供广谱抗微生物活性的新消毒组合物。优选地，这样的组 合物在不对人和动物造成毒性问题的水平上包含活性抗微生物剂。已经提出了铵和鳞化合物用作针对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌、真菌、原生动 物和某些病毒的抗微生物化合物。本发明的发明人已经意外地发现，与迄今已经在现有技术中描述的已知铵和鳞化 合物相比，包括杂环阳离子或由杂环阳离子组成的离子液体具有优越的广谱抗微生物活 性。特别是，已经发现，当与工业标准消毒剂苯扎氯铵(烷基二甲基苄基氯化铵)相比，本 发明的离子液体具有增加的抗微生物活性。增加的抗微生物活性潜在地容许减小所使用的 消毒剂的量，相应地减小毒性。离子液体是最近几年内已经开发的新的化合物类别。本文中使用的术语“离子液 体”指的是能够通过熔化固体而产生并且当如此产生时仅由离子组成的液体。可以从有机 盐获得离子液体。离子液体可以由均质物质形成，所述均质物质包括一种阳离子种类和一种阴离子 种类，或者它可以由多于一种的阳离子和/或阴离子种类组成。因而，离子液体可以由多于 一种的阳离子种类和一种阴离子种类组成。离子液体可以进一步地由一种阳离子种类和多 于一种的阴离子种类组成。因而，本发明中使用的混合盐可以包括含有阴离子和阳离子的
混合盐ο术语“离子液体”包括具有高熔化温度的化合物和具有低熔点(例如等于或低于 室温(即15至30°C ))的化合物两者。后者经常被称为“室温离子液体”并且经常由具有吡啶鐺基阳离子和咪唑鐺基阳离子的有机盐获得。离子液体的特征是它们具有特别低(基 本为0)的蒸汽压。许多有机离子液体具有低熔点，例如，小于100°C，特别是小于80°C，并 且在室温附近，例如15至30°C，并且有些具有大大低于0°C的熔点。为了本发明的目的，虽 然符合作为由阴离子和阳离子组成的盐的标准并且具有抗微生物性质的任何化合物可以 在本发明的组合物中使用，但最好是，有机离子液体具有的熔点为250°C以下，优选150°C 以下，更优选100°C并且甚至更优选80°C以下。最广泛地将离子液体称为溶剂，因为它们的非挥发性、低可燃性、在宽温度范围的 适用性和再循环可能性使得它们对环境无害。工业过程非常需要这样的溶剂。虽然不希望受限于任何理论，但是由本发明的离子液体证明的抗微生物作用的机 理被认为是由于分子间相互作用被离子液体中存在的烃基链诸如类似烷基的部分(优选 烷基链)所破坏。特别是，在细菌中，这可以引起细胞膜双层的分离，从而导致细胞内容物 的渗漏，以及细菌细胞内的其它生物分子结构的解离。还可以通过构象变化使细菌细胞内 的酶类变性，所述构象变化是由与离子液体的相互作用产生的，从而破坏细胞的呼吸和代 谢过程。如果破坏了细胞的能量来源，则细胞不能保持渗透压，并且微生物将迅速死亡。还已经发现，本发明的抗微生物体系对于生物膜具有意外的抗微生物活性。生物膜是生长在固体表面的微生物的复杂聚集体，其通过分泌的聚合化合物的细 胞外基质结合在一起。生物膜可以由单一微生物种类形成，但是更经常地是，生物膜是细 菌、真菌、藻类、原生动物和其它碎片的复杂聚集体。生物膜的聚合基质保护其中的细胞，并且作为结果，生物膜内的微生物经常具有 与自由漂浮的(浮游的)细菌完全不同的性质，因为致密的细胞外基质和微生物细胞的外 层保护所述膜内部中的微生物。而且，已经发现，在生物膜内的细菌中激活不同的基因，这 使生物膜内的细菌对于相应的浮游细菌(planktonic bacteria)是表型上不同的生物。美 国国家卫生研究院(NIH)已经估计了在全部慢性人类感染中高达80%是生物膜介导的，并 且水生生态系统中99. 9%的细菌以生物膜群落形式生活。生物膜环境的一个重要效果是为微生物提供对于去污剂和抗生素的增加的耐受 性，并且在一些情况下，与相应的浮游细菌相比，耐受性可以增加多达1000倍。因此难以将 浮游生物的灭菌数据外推到环境的或临床的情况，在所述情况下，大部分细菌例如生长在 基材表面上，是以生物膜的形式。因为生物膜内的微生物保持健康，所以所述膜能够再生， 并且在生物膜上重复使用抗微生物剂可以导致所述膜内的微生物发展出增加的杀生物剂 耐受性。因而，常规消毒措施对于处理生物膜污染经常是无效的。此外，在许多情况下，除 去生物膜污染所需的高剂量杀生物剂对于环境是破坏性的并且对于人类和动物健康是危 险的。生物膜在自然界中是普遍的，并且表面(诸如地板、食品制备表面和卫生洁具)上 的生物膜是微生物感染的重要来源。这在工业食品制备房屋中是特别有意义的，并且在医 院中是特别有意义的，在那里患者经常已经具有降低的病原体耐受性。另外，生物膜可以形 成在管道工程体系和工业机械中的管道内部，导致阻塞、产品污染、装备失效，以及由于为 清洁或替换堵塞部件的设备停工期间的生产力损失。因此本发明的抗微生物体系提供对于根除生物膜污染的常规方法的有用的和高 度有效的备选方案。特别是，本发明提供优于已知的生物膜根除方法的许多益处。特别是，本发明的抗微生物体系提供对于生物膜增加的杀生物活性，和防止再污染的延长活性。如 上所提到，生物膜内的细菌已知对于常规消毒剂表现多达1000倍的耐受性增加。相反，已 经发现本发明的抗微生物体系在一些情况下具有的最小生物膜根除浓度(MBEC)与对于浮 游状态中的相应细菌的最小杀菌浓度(MBC) —样低。除它们的广谱抗微生物活性之外，离子液体具有使它们特别适合用作消毒剂的许 多物理和化学性质。特别是，离子液体具有可忽略的蒸汽压，因此它们的消毒能力不通过蒸 发损耗。因此，在长时期内保持抗微生物活性。另外，离子液体没有蒸汽压意味着离子液体 消毒剂没有不合意的或有害的气味。不像氧化消毒剂(诸如漂白剂)，离子液体消毒剂不损 害表面，一般不被日光钝化并且不随时间显著降解。然而，这样的离子液体趋于是高度粘性的，这使它们难以在基材表面上扩展，并且 甚至更难以作为薄层施用。本发明的发明人，除鉴定具有优越的抗微生物性质的离子液体 之外，还开发了容许离子液体作为薄的、优选均勻的层施用的组合物，其适合于诸如医院中 的工业用途和诸如私人房间的家庭用途。 根据本发明的一个方面，提供了具有下式的离子液体作为抗菌剂的用途 [Cat+] [X-]其中[Cat+]是包含至少一种喹啉鐺或异喹啉鐺阳离子种类的一种或多种阳离子
种类；和 [x-]是一种或多种阴离子种类。根据本发明，所述至少一种喹啉鐺或异喹啉鐺阳离子种类可以选自
权利要求
1.具有下式的离子液体作为抗菌剂的用途 [Cat+] [X”其中[Cat+]是包括至少一种喹啉鐺或异喹啉鐺阳离子种类的一种或多种阳离子种 类；和[Χ 是一种或多种阴离子种类。
2.根据权利要求1的用途，其中[Cat+]包括选自下列的至少一种阳离子种类
3.根据权利要求2的用途，其中Ra选自C1至C3tl直链或支链烷基，或氢。
4.根据权利要求3的用途，其中Ra选自C1至C3tl直链或支链烷基。
5.根据权利要求4的用途，其中Ra选自C8至Cw直链或支链烷基。
6.根据在前权利要求任一项的用途，其中Rb、R\Rd、R% Rf、Rh和Ri各自地独立选自氧， 或C1至C3tl直链或支链烷基。
7.根据权利要求6的用途，其中Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rh和Ri中的一个是C1至C30直链或 支链烷基或氢，并且Rb、Rc> Rd> Re> Rf> Rh和Ri中的其余基团各自是氢。
8.根据在前权利要求任一项的用途，其中Rd是C1至C3tl直链或支链烷基或氢，并且Rb、 R。、Re、Rf、Rh和Ri各自是氢。
9.根据在前权利要求任一项的用途，其中[Cat+]是包括选自下列的至少一种喹啉鐺或 异喹啉鐺阳离子种类的一种或多种阳离子种类N-辛基喹啉鐺、N-癸基喹啉鐺、N-十二烷 基喹啉鐺、N-十四烷基喹啉鐺、N-辛基异喹啉鐺、N-癸基异喹啉鐺、N-十二烷基异喹啉鐺、 和N-十四烷基异喹啉鐺。
10.根据权利要求6至8任一项的用途，其中Rd是甲基。
11.根据权利要求10的用途，其中[Cat+]是包括选自下列的至少一种喹啉鐺或异喹 啉鐺阳离子种类的一种或多种阳离子种类N-辛基-6-甲基喹啉鐺、N-癸基-6-甲基喹啉 鐺、N-十二烷基-6-甲基喹啉鐺、N-十四烷基-6-甲基喹啉鐺、N-辛基-6-甲基异喹啉鐺、 N-癸基-6-甲基异喹啉鐺、N-十二烷基-6-甲基异喹啉鐺、和N-十四烷基-6-甲基异喹啉鎓。
12.根据在前权利要求任一项的用途，其中[Χ 是选自下列的一种或多种阴离子种 类[BFJ-、[PF6]\ [SbF6]\ [F]-、[Cl]-、[Br]—、[1]_、[NO3]\ [NO2]\ [H2PO4]\ [HPO4] [Rx2PO4] \ [RxPO4] [Rx3PF3] \ [Rx2P (0)0] IHSO3] \ [HSO4] \ [RxSO3] \ [RxSO4] \ [SO4] [H3CO (CH2) 20 (CH2) OSO3] \ [BBDB] \ [BOB] \ [ (CF3SO2) 3C] \ [Co (CO4) ] \ [ (CN) 2N] \ [ (CF3) 2N] \ [(RxSO2) 2ΝΓ、[SCNr、[H3C (OCH2CH2)n0S03r、[RxO2CCH2CH(CO2Rx) SO3]\ [ ΛΧ)2Γ、乳酸根、和多 库酯；其中每个Rx独立地选自(C1-C20)烷基、(C6-C10)芳基、和(C1-C10)烷基(C6-C10)芳基； 并且进一步地，其中所述烷基、芳基和烷基芳基可以包括独立地选自F、Cl和I的一个或多 个取代基。
13.根据权利要求12 的用途，其中[Χ-]选自[Cl]-、[Br]-、[1]_、[H2PO4]\ [HPO4] [Rx2PO4] \ [Rx2P(O) 01、[RxSO3] \ [CH3SO3] \ [RxSO4] \ [CH3SO4] \ [C2H5SO4] \ [SO4] [RxO2CCH2CH(CO2Rx) SO3]\ [RxCO2]\ [C6H4CO2F、乳酸根和多库酯；其中Rx如权利要求12中所限定。
14.根据权利要求13的用途，其中[XI选自[Cl]-、[Br]-、和[1]_。
15.根据权利要求12 的用途，其中[Χ_]选自[BFJ\ [PF6]\ [BBDB]\ [B0B]\ [N(CF3)2]\ [(CF3SO2) 2N]\ [ (CF3SO2) 3c]\ [ (C2F5) 3pf3]\ [(C3F7) 3pf3]\ [(C2F5)2P (0)0]-、[SbF6]-、 [Co(C0)4r、[NO3] \ [NO2] \ [CF3SO3] \ [CH3SO3] \ [C8H170S03r、和甲苯磺酸牛艮。
16.根据在前权利要求任一项的用途，其中所述离子液体还包含选自银离子、铜离子、 锡离子和锌离子的金属离子。
17.根据权利要求16的用途，其中所述金属离子选自Ag+、Cu+、Cu2+、Sn2+和Si2+离子。
18.根据权利要求17的用途，其中所述金属离子选自Ag+、Cu+和Cu2+离子。
19.根据权利要求18的用途，其中所述金属离子选自Ag+和Cu2+离子。
20.根据权利要求16至19任一项的用途，其中所述金属离子是金属卤化物配合物的形式。
21.根据权利要求20的用途，其中所述金属离子是金属氯化物或金属溴化物配合物的 形式。
22.根据权利要求21的用途，其中所述金属配合物具有式[Ag+][Br-]2或式[Cu2+] [Cl_]4。
23.具有式[Cat+][Γ]的离子液体作为抗菌剂的用途，其中[Cat+]是选自下列的一种或多种杂环阳离子种类咪唑鐺、吡啶鐺、吡唑鐺、噻唑 鐺、异噻唑鐺、氮杂噻唑鐺、氧杂噻唑鐺、噁嗪鐺、噁唑鐺、氧杂环戊硼烷鐺、二噻唑鐺、三唑 鐺，硒唑鐺、氧磷杂环戊烯鐺、吡咯鐺、环戊硼烷鐺、呋喃鐺、噻吩鐺、磷杂环戊烯鐺、五唑鐺、 吲哚鐺、二氢吲哚鐺、异噁唑鐺、异三唑鐺、四唑鐺、苯并呋喃鐺、噻二唑鐺、嘧啶鐺、吡嗪鐺、 哒嗪鐺、哌嗪鐺、哌啶鐺、吗啉鐺、吡喃鐺、轮烯鐺、酞嗪鐺、喹唑啉鐺、喹喔啉鐺、噻嗪鐺、氮 杂轮烯鐺、吡咯烷鐺、二氮杂二环i^一碳烯鐺、二氮杂二环壬烯鐺、二氮杂二环癸烯鐺和三 氮杂癸烯鐺；并且[Χ 是一种或多种阴离子种类，并且还包含选自银离子、铜离子、锡离子和锌离子的金属离子。
24.根据权利要求23的用途，其中所述金属离子选自Ag+、Cu+、Cu2+、Sn2+和Si2+离子。
25.根据在前权利要求任一项的用途，其中所述离子液体是以抗微生物体系的形式使用的，所述抗微生物体系包括(a)膜增强组合物；(b)粘度控制剂；和(c)如权利要求1至M任一项所限定的离子液体。
26.根据权利要求25的用途，其中所述离子液体以0.001重量％至10重量％的量存在。
27.根据权利要求沈的用途，其中所述离子液体以0.01重量％至0. 5重量％的量存在。
28.根据权利要求25至27任一项的用途，其中所述粘度控制剂包括一种或多种溶剂和/或增稠剂。
29.根据权利要求25至观任一项的用途，其中所述膜增强组合物包括一种或多种膜增 强组分，所述膜增强组分选自湿润剂、分散助剂、表面活性剂、颜料、消泡剂、聚结剂、填料、 增强剂、助粘剂、增塑剂、流动控制剂、抗氧化剂、紫外线稳定剂、聚合物或者这些的组合。
30.根据权利要求25至四任一项的用途，其中所述膜增强组合物以1重量％至90重量％的量存在。
31.根据权利要求25至30任一项的用途，其中所述膜增强组合物包括成膜聚合物。
32.根据权利要求31的用途，其中所述聚合物是疏水性的和/或水不溶性的。
33.根据权利要求31的用途，其中所述聚合物基本上是非离子的或阳离子的。
34.根据权利要求31的用途，其中所述聚合物基本上是阴离子的。
35.根据权利要求31的用途，其中所述聚合物是水溶性的。
36.一种给表面消毒的方法，所述方法包括将如权利要求1至M任一项中限定的离子 液体或如权利要求25至35任一项中限定的抗微生物体系施用到所述表面。
37.根据权利要求36的方法，其中将所述离子液体或所述抗微生物体系作为来自加压 气雾剂喷雾罐的气雾剂施用。
38.根据权利要求36或权利要求37的方法，其中在施用以后，将所述抗微生物体系干O
39.一种基材，所述基材包含如权利要求1至M任一项中限定的离子液体。
40.一种基材，所述基材包含如权利要求25至35任一项中限定的抗菌体系。
41.通过根据权利要求36至38任一项的方法制备的基材。
42.包含离子液体和金属离子的离子液体组合物，所述离子液体具有下式 [Cat+] [X”其中[Cat+]是包含至少一种喹啉鐺或异喹啉鐺阳离子种类的一种或多种阳离子种 类；和[Χ 是一种或多种阴离子种类，所述金属离子选自银离子、铜离子、锡离子和锌离子。
43.一种抗微生物体系，所述抗微生物体系包括(a)膜增强组合物；(b)粘度控制剂；(c)具有下式的离子液体[Cat+[X”其中[Cat+]是包含至少一种喹啉鐺或异喹啉鐺阳离子种类的一种或多种阳离子种 类；且[Χ 是一种或多种阴离子种类；和(d)任选地，选自银离子、铜离子、锡离子和锌离子的金属离子。
44.一种抗微生物体系，所述抗微生物体系包括(a)膜增强组合物；(b)粘度控制剂；(c)具有下式的离子液体 [Cat+] [X”其中[Cat+]是选自下列的一种或多种杂环阳离子种类咪唑鐺、吡啶鐺、吡唑鐺、噻唑 鐺、异噻唑鐺、氮杂噻唑鐺、氧杂噻唑鐺、噁嗪鐺、噁唑鐺、氧杂环戊硼烷鐺、二噻唑鐺、三唑 鐺，硒唑鐺、氧磷杂环戊烯鐺、吡咯鐺、环戊硼烷鐺、呋喃鐺、噻吩鐺、磷杂环戊烯鐺、五唑鐺、 吲哚鐺、二氢吲哚鐺、异噁唑鐺、异三唑鐺、四唑鐺、苯并呋喃鐺、噻二唑鐺、嘧啶鐺、吡嗪鐺、 哒嗪鐺、哌嗪鐺、哌啶鐺、吗啉鐺、吡喃鐺、轮烯鐺、酞嗪鐺、喹唑啉鐺、喹喔啉鐺、噻嗪鐺、氮 杂轮烯鐺、吡咯烷鐺、二氮杂二环i^一碳烯鐺、二氮杂二环壬烯鐺、二氮杂二环癸烯鐺和三 氮杂癸烯鐺；并且[Χ 是一种或多种阴离子种类；和(d)选自银离子、铜离子、锡离子和锌离子的金属离子。
45.用于制备权利要求42中限定的离子液体组合物的多成分试剂盒，所述多成分试剂 盒包括(a)具有下式的离子液体 [Cat+] [X”其中[Cat+]是包含至少一种喹啉鐺或异喹啉鐺阳离子种类的一种或多种阳离子种 类；且[Χ 是一种或多种阴离子种类；和(b)选自银离子、铜离子、锡离子和锌离子的金属离子。
46.用于制备如权利要求43中限定的抗微生物体系的多成分试剂盒，所述多成分试剂 盒包括(a)膜增强组合物；(b)粘性控制剂；(c)具有下式的离子液体 [Cat+] [X”其中[Cat+]是包含至少一种喹啉鐺或异喹啉鐺阳离子种类的一种或多种阳离子种 类；且[Χ 是一种或多种阴离子种类；和(d)任选地，选自银离子、铜离子、锡离子和锌离子的金属离子。
47.用于制备根据权利要求44的抗微生物体系的多成分试剂盒，所述多成分试剂盒包括(a)膜增强组合物；(b)粘度控制剂；(c)具有下式的离子液体[Cat+] [X”其中[Cat+]是选自下列的一种或多种杂环阳离子种类咪唑鐺、吡啶鐺、吡唑鐺、噻唑 鐺、异噻唑鐺、氮杂噻唑鐺、氧杂噻唑鐺、噁嗪鐺、噁唑鐺、氧杂环戊硼烷鐺、二噻唑鐺、三唑 鐺，硒唑鐺、氧磷杂环戊烯鐺、吡咯鐺、环戊硼烷鐺、呋喃鐺、噻吩鐺、磷杂环戊烯鐺、五唑鐺、 吲哚鐺、二氢吲哚鐺、异噁唑鐺、异三唑鐺、四唑鐺、苯并呋喃鐺、噻二唑鐺、嘧啶鐺、吡嗪鐺、 哒嗪鐺、哌嗪鐺、哌啶鐺、吗啉鐺、吡喃鐺、轮烯鐺、酞嗪鐺、喹唑啉鐺、喹喔啉鐺、噻嗪鐺、氮 杂轮烯鐺、吡咯烷鐺、二氮杂二环i^一碳烯鐺、二氮杂二环壬烯鐺、二氮杂二环癸烯鐺和三 氮杂癸烯鐺；且[X-]是一种或多种阴离子种类；和(d)选自银离子、铜离子、锡离子和锌离子的金属离子。
全文摘要
本发明涉及离子液体作为抗微生物剂的用途，并且涉及包含离子液体、膜增强组合物和粘度控制剂的抗微生物组合物的用途。本发明还涉及给基材表面消毒的方法，涉及由所述方法生产的基材，并且涉及新的离子液体组合物。
文档编号A01N33/12GK102083308SQ200980119094
公开日2011年6月1日 申请日期2009年4月8日 优先权日2008年4月11日
发明者加博尔·博贝利, 布兰登·吉尔摩, 曼努埃拉·格莱亚, 肖恩·格尔曼, 肯·塞登, 马丁·厄尔, 马丁·麦克劳克林 申请人:贝尔法斯特女王大学