抗微生物的物理方法
【专利说明】
[0001] 本申请是申请日为2012年8月1日、发明名称为"抗微生物的物理方法"、申请号 为201210271421. 9的申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及一种抗微生物的物理方法，特别涉及一种抗微生物的带正电的纳米膜 和使用纳米膜于人体及其他物体的抗微生物的物理方法。
【背景技术】
[0003] 物理抗微生物方法是用于预防病原微生物感染和传播的一种传统的方法。常见的 物理抗微生物方法有高温、高压及紫外线灭菌等方法。但是这些传统的物理抗微生物方法 直接用于人体是有害的，因此基本用于物品和空间的消毒，未在人体使用。针对人体的抗微 生物方法一般只能依靠各种抗微生物药物。
[0004] 目前对于人体应用的抗微生物方法都是化学和生物学的方法，其中抗微生物药物 通过阻碍细菌细胞壁的合成、影响细胞膜的功能、抑制蛋白质的合成、影响核酸和叶酸的代 谢等机理来进行抗微生物，这些机理需要抗微生物药物与病原微生物结合甚至进入其体内 而完成抗微生物功能。抗微生物药物在临床上的使用，特别是抗微生物药物的滥用，导致了 大量耐药菌株的产生，成为阻碍临床医学发展的重大难题。
[0005] 除传统抗微生物方法外，现在也有些新的抗微生物方法，如纳米银抗微生物等。纳 米银敷料中Ag+通过穿透细胞膜而杀灭病原微生物。这种机理类似化学抗微生物的原理， 对正常的人体细胞也有伤害，局部使用时还可能产生一定的耐药性。
[0006] 经典微生物学研究是针对浮游（planktonic)细菌的，然而随着人们对细菌和感 染的深入研究，人们发现在自然界、某些工业生产环境以及人和动物的体内外，绝大多数 细菌是附着在有生命或无生命物体的表面，以生物膜（biofilm，BF)方式生长，而不是以 浮游方式生长。生物膜是以细胞外基质围绕包裹细菌形成，形成特殊的结构如蜂巢形，有 非常复杂的生态系统，里面细菌可以交流信息（参见例如Donlan，R.M.，Biofilms and device-associated infections，Emerg. Infect. Dis.，200L 7,277 - 281 ;C. Schaudinn， P.Stoodley，A. Kainovic，T.0' Keefe，B.Costerton，D. Robinson，M. Baum，G. Erlich，and P. Webster? Bacterial biofilms，other structures seen as mainstream concepts， Microbe，2007. 2,231-237 ;和 H.-C. Flemming，T.R.Neu，and D.J.Wozniak，The EPS Matrix，The "House of Biofilm Cells"，J.Bacteriol.，2007;18(22)，7945-7947)。形 成生物膜后细菌可以抵御冲洗，抵抗噬菌作用和抗微生物药物（参见例如Trautner BW， Darouiche R0， Role of biofilm in catheter-associated urinary tract infection， AM J Infect Control，2004,32,177-83和Costerton J，Geesey G，Cheng K，How bacteria stick，Sci Am，1978,238,86-95)。
[0007] 人们研究了旨在预防、改变生物膜形成的新方法，包括呋喃酮、呋喃西林、 含银制剂等（参见例如 J. R. Johnson，P. Delavari，and M. Azar，Activities of a nitrofurazone-containing urinary catheter and a silver hydrogel catheter against multidrug-resistant bacteria characteristic of catheter-associated urinary tract infection，Antimicrob. Agents Chemother，1999,43,2990 - 2995 ； J. R. Johnson，T.Berggren，and A.J.Conway? Activity of a nitrofurazone matrix urinary catheter against catheter -associated uropathogens，Antimicrob. Agents Chemother，1993,37,2033 - 2036 ;P Tenke，B Kovacs，Bjerkl and T E Johansen， et al. ， European and Asian guidelines on management and prevention of catheter-associated urinary tract infections， Int J Antimicrob Agents，2008; Vol.31? Suppl 1，pp. S68-78 ;和 Kunin CM，Nosocomial urinary tract infections and the indwelling catheter :what is new and what is true ? Chest. 2001，120,10 - 12) 〇 但这些方法也存在着一些缺陷。
[0008] 因此，提供能够避免耐药性的新型抗微生物方法以及相关制剂仍然是希望的。
[0009] 发明概述
[0010] 本发明的一个目的是提供一种物理抗微生物方法，用物理方法解决目前抗菌药物 导致的耐药菌难题，解决经典抗菌方法对细菌生物膜无预防和治疗作用的问题。本发明的 抗微生物机理为通过电荷静电力的物理作用使大肠杆菌细胞膜破裂，从而灭活病原体。机 理图见附图2、3。
[0011] 本发明的一个目的是在人体或动物体或物体表面上提供一种纳米抗微生物膜，膜 的结构图见图1。
[0012] 本发明的又一个目的是提供下式（I)的有机硅双季铵盐：
[0013] (R'^R^X ) -R5- ) (I)
[0014] 其中，R1独立地为(：8_18烷基、C S_1S烯基或CS_1S炔基，优选CS_ 1S直链烷基；R2和 R3独立地为甲基或乙基；R5为Cpi。亚烷基，其在位或更远位置被三（Cii烷氧基）甲 硅烷氧基或三（Q_ 3烷氧基）甲硅烷基-C16烷氧基取代；和X独立地为可药用抗衡阴离 子，优选C1或Br。
[0015] 本发明的另一个目的是提供一种物理抗微生物方法，该方法包括在需要抗微生物 的物体表面上施加所述式（I)的有机硅双季铵盐。
[0016] 物理抗微生物方法可以避免抗微生物的化学和生物学方法所遇到的耐药性问题。
[0017] 本发明的又一个目的是提供一种抗微生物组合物，其包含所述式（I)的有机硅双 季铵盐和至少一种赋形剂。本发明的抗微生物组合物在施用后在需要抗微生物的位置形成 带季铵阳离子的纳米膜，该纳米膜可有效杀灭病原微生物，并且可以有效防止细菌生物膜 的形成和/或破坏已形成的细菌生物膜，从而可以克服经典抗菌方法一般仅对浮游细菌有 效而对细菌生物膜无效的局限。
[0018] 附图简要说明
[0019] 图1显示了按照本发明一个实施方案的物理抗微生物膜的示意图。
[0020] 图2中的A、B是没有处理的大肠杆菌的原子力显微镜图。
[0021] 图3中的A、B是经本发明抗微生物组合物处理的大肠杆菌的原子力显微镜图。
[0022] 优选实施方案的详细说明
[0023] 在第一方面，本发明的抗微生物方法和产品，主要用于各种人体局部感染和院内 感染的预防和治疗。
[0024] 在一个实施方案中，临床实验证明，本发明的抗微生物组合物在治疗局部感染方 面疗效与典型抗微生物药物相当，可以治疗细菌感染、真菌感染、病毒感染及其他病原体感 染。
[0025] 在一个实施方案中，本发明的局部感染治疗方案包括治疗细菌（如金黄色葡萄球 菌、大肠杆菌、铜绿假单胞杆菌、淋球菌等）感染和这些细菌感染引起的临床疾病（如脓疱 疮、细菌性包皮龟头炎等）；真菌（如白色念珠菌、红色毛癣菌、絮状表皮癣菌等）感染和这 些真菌感染引起的临床疾病（如白念珠菌性阴道病、足癣等）；病毒（人乳头状病毒、水痘 带状疱疹病毒、人免疫缺陷病毒等）感染和这些病毒感染引起的临床疾病（如尖锐湿疣、带 状疱疹、艾滋病等），及其他病原体（如梅毒螺旋体、支原体、衣原体等）感染和这些病原体 感染引起的临床疾病（如支原体性尿道炎、衣原体性尿道炎、梅毒等）。本发明的实施例证 明，本发明的抗微生物组合物对治疗脓疱疮、白念珠菌性阴道病、带状疱疹、治疗尖锐湿疣 和预防其复发效果显著。
[0026] 在一个实施方案中，本发明所涉及的院内感染的预防和治疗通过阻止细菌生物膜 的形成和加强手部卫生实现，可减少院内感染的发生率，缩短住院天数，减少住院费用。在 一个实施方案中，通过减少医用导管和插管相关感染、手术切口感染、人工植入材料相关感 染以及通过加强手部卫生而减少院内感染。
[0027] 在一个实施方案中，所述医用导管和插管相关感染的实例包括但不限于导尿管、 气管插管、腹膜透析管、静脉插管、造痿管、介入管相关的感染。
[0028] 在一个实施方案中，所述手术切口可以为各种外科手术切口，例如口腔手术切口、 胃肠手术切口、会阴切口、肛肠手术切口、美容手术切口等。
[0029] 在一个实施方案中，所述人工植入材料的实例包括但不限于骨钉、人工关节和人 工瓣膜。
[0030] 在一个实施方案中，所述改进手部卫生方案包括对医务人员双手应用本发明的抗 微生物组合物，使其双手在至少1小时，或者至少2小时，或者至少4小时，或者至少8小时 内保持无菌，以减少因医务人员检查和操作而传播的细菌，从而降低院内感染发生率。
[0031] 在一个实施方案中，本发明的方法和产品还可用于对病原微生物感染的预防，从 而可延长允许的伤口感染时间。在创伤早期应用本发明的抗微生物组合物可以为医疗后送 和后期的清创处理争取宝贵的时间，减少因感染而发生的后期残疾和死亡。
[0032] 在一个实施方案中，本发明的方法和产品可用于各种急性伤口和慢性伤口的感染 预防和治疗。
[0033] 在一个实施方案中，所述急性伤口的实例包括但不限于割伤、裂伤、擦伤等开放性 创伤和烧伤。本发明的抗微生物组合物可方便地用于人体不易或不能用传统敷料处理的部 位，可加速伤口愈合和预防继发感染。
[0034] 在一个实施方案中，所述慢性伤口的实例包括但不限于压疮、糖尿病足、下