源自亚麻蛋白质水解的亚麻提取物作为活性抗微生物剂的用图
【专利说明】源自亚麻蛋白质水解的亚麻提取物作为活性抗微生物剂的 用途
[0001] 本发明属于化妆品和药学领域，更特别地属于皮肤病学领域。本发明涉及用于保 护皮肤及附件免受微生物侵袭（microbial stress)的亚麻子提取物。
[0002] 本发明还涉及用于提高抗微生物肽的表达水平的亚麻子提取物。
[0003] 本发明的术语"皮肤附件"包括在体表存在的所有角蛋白附件，特别是体毛、睫毛、 眉毛、指甲和头发。
[0004] 表皮的主要功能是在生物和外部环境之间提供保护屏障。在表皮中，两种类型的 屏障在起作用：由皮肤本身形成的物理屏障，其是通过强的细胞间凝聚力（桥粒，紧密连接 部）和角蛋白细胞的耐磨性而确保的；以及由皮肤分泌物（皮脂，汗液）形成的化学屏障， 其使得能够对抗变应原和刺激物，并且由于角质层的酸性PH以及水解酶和抗微生物肽的 存在而起到抗菌作用。免疫系统的细胞形成能够清除那些试图穿透表皮的微生物的第三种 防御屏障。
[0005] 与外部环境直接接触的皮肤被暴露于海量的微生物中，这些微生物定植在表皮和 附件（毛囊，皮脂腺和汗腺）的浅层。皮肤维持着一个有利于某些微生物的稳定的生态系 统，这些微生物的生长所需是与局部环境相适应的。人体皮肤可能具有超过一千种的细菌， 并且它们的总数估计为1〇12个细菌。健康个体的皮肤微生物菌群是共生微生物菌群，其包 括常居皮肤菌群和暂时性皮肤菌群。
[0006] 常居皮肤菌群是以革兰氏阳性菌为主，特别是葡萄球菌属（例如金黄色葡萄球 菌（S. epidermidis))、棒状杆菌属（例如微小棒状杆菌（C. minutissimum))和丙酸杆菌属 (例如，痤疮丙酸杆菌（P.acnes))。常居菌群的其它细菌是例如某些微球菌属或短杆菌属。
[0007] 暂时性皮肤菌群是多形态的，并且可以包括来自消化道或鼻咽或环境的潜在致病 菌。其包括肠球菌、金黄色葡萄球菌（golden staph)和革兰氏阴性菌（特别是不动杆菌属 (Acinetobacter)、肠杆菌属（Enterobacter)//假单胞菌属（Pseudomonas))和真菌（如白 色念珠菌（C. Albicans))。
[0008] 暂时性皮肤菌群的细菌通常是短暂停留在皮肤上，皮肤的环境是不适于它们的。 但是，它们可能作为机会致病菌，并且在具有弱化的防御系统的个体中引起感染，例如在全 身性疾病（免疫抑制患者、糖尿病患者）的情况下或在皮肤屏障功能改变的情况下（银肩 病或特应性皮炎）。
[0009] 任何皮肤损伤导致其天然防御线的弱化。皮肤随后易受病原微生物的攻击。另外， 常居的或暂时性的皮肤微生物菌群随后可以充当机会致病菌，定植于伤口，然后，如果条件 适宜的话，导致局部性和/或全身性感染过程。
[0010] 皮肤共生微生物菌群有助于通过参与皮肤的化学屏障功能而维持生态系统和皮 肤健康。事实上，皮肤常居菌类在皮肤对病原微生物定植的抗性中发挥重要的作用，因为 它们与致病菌竞争空间和食物，释放抗菌物质（抑制剂，产生不利的PH条件或者受体修饰 (receptor modification))，其降低致病菌的生长并连续刺激免疫系统，使得能够调节皮 肤和皮肤附件的细菌群落。
[0011] 此外，角质形成细胞和皮脂腺细胞还特别通过表达抗微生物肽（AMP)来参与皮肤 常居菌群的平衡并保护皮肤对抗病原微生物。AMP是一个具有抗多种病原微生物的活性谱 的具有少于100个氨基酸的多肽家族，所述病原微生物包括细菌、真菌、有包膜病毒和原生 动物。AMP的作用机制包括直接抗微生物活性和引发宿主反应，所述引发导致细胞因子的释 放、炎症、血管发生和表皮细胞再生。AMP的直接抗微生物活性的机制包括它们以多聚体蛋 白的形式粘附在目标微生物的细胞膜上，导致目标微生物的溶胞。
[0012] 在人类中，两组AMP是经由皮肤而优势表达的：防卫素（DEFB)和上皮细胞抗菌肽， 它们是非特异性的固有免疫系统的阳离子介质。
[0013] 人类抗菌肽hCAP18是一种非活性前肽。其C-末端片段LL37具有广谱活性的抗 微生物活性并调节免疫应答。在表皮中，激肽释放酶（参与脱肩过程的原酶（primordial enzyme))负责将抗菌肽转录后成熟成为LL-37。
[0014] 防卫素是以前体前多肽原形式表达的具有少于50个氨基酸的小阳离子肽。防卫 素家族可以分为两组：在上皮细胞表面上表达的α-防卫素（其位于小肠的中性白细胞和 帕内特细胞中）和β -防卫素。被称为DEFBl至6的6个β -防卫素已经在人体组织中被 确定，包括在皮肤中表达的DEFB1、2和3。DEFB1、2和3是经由健康皮肤上层的角质形成细 胞而组成性表达的，并且通过抑制病原微生物的生长和病原微生物对皮肤表面的侵袭而参 与皮肤的化学屏障。
[0015] 在本文中，AMP的性质表现出特别有利于增强皮肤对抗微生物侵袭的保护功能和 促进皮肤常居菌群的平衡。
[0016] 已存在若干引入到用于局部施用的化妆品或药品的物质。文献US 2009/0005300 和US 2010/0215591描述了天然的或合成的AMP及其在药物或化妆品组合物中作为抗菌剂 的用途。然而，仍然需要开发新的成分，其使产生皮肤功能的健康和完整性成为可能。此外， 还需要开发新的成分以改善皮肤的外观，特别是用于具有敏感性和应激性皮肤的人群。
[0017] 本发明旨在提供一种具有天然来源优势且能够保护皮肤共生微生物菌群的活性 剂。发明人已经证明了本发明中所描述的亚麻子提取物的抗微生物活性。特别的是，已经 证明，当施用在皮肤上时，该亚麻子提取物对皮肤共生菌群具有很强的保护活性，以免经由 引起皮肤应激反应的传染原的攻击。
[0018] 因此，能够提高皮肤AMP的表达水平的新的活性成分使得考虑新的美容和治疗视 角成为可能。
[0019] 根据第一个方面，本发明涉及作为活性抗微生物剂的亚麻子提取物。
[0020] 参考说明书会更好地理解本发明和因此所产生的益处。
[0021] 本发明通常涉及哺乳动物，更具体地涉及人类。
[0022] 术语"抗微生物"或"免于微生物侵袭的保护"涉及微生物的死亡、抑制它们的生 长或阻止它们的生长。"抑制病原微生物的生长"是指降低病原微生物的生长，例如降低菌 落数目和/或病原微生物菌落的大小，而术语"阻止微生物的生长"是指停止微生物生长。
[0023] "微生物（Microorganisms或microbes) "是指在古菌或细菌以及单细胞和丝状真 菌（例如酵母菌）、单细胞或丝状藻类、单细胞和多细胞寄生虫和病毒的系统发育区域中发 现的任何有机体。
[0024] 根据具体的特征，本发明涉及用于保护皮肤和皮肤附件免于微生物侵袭的亚麻子 提取物。
[0025] 对具有化学屏障功能改变或局部免疫系统弱化的皮肤使用亚麻子提取物或包含 其的组合物使得皮肤和皮肤附件能够受到保护，并且使更好地抵抗由致病微生物或机会微 生物的侵袭成为可能。
[0026] 根据具体的特征，本发明涉及亚麻子提取物，其用于提高抗微生物肽的表达水平。
[0027] 优选地，本发明涉及亚麻子提取物，其用于提高防卫素和/或抗菌肽的细胞表达 水平。
[0028] 根据具体的特征，本发明涉及亚麻子提取物，其用于刺激皮肤的免疫防御。
[0029] 根据具体的特征，本发明涉及亚麻子提取物，其用于治疗皮肤和皮肤附件的金黄 色葡萄球菌（Staphylococcus aureus)感染。
[0030] 本发明还涉及亚麻子提取物，其用于治疗皮肤的特应性皮炎和/或酒渣鼻。
[0031] 酒渣鼻是一种由细菌引起的皮肤病症，其可能与致使皮肤保护系统易受攻击的因 子相关。特应性皮炎也是一种皮肤病症，其中抗菌肽的表达被异常降低。
[0032] 有利地，本发明的亚麻子提取物使刺激皮肤细胞生成抗菌肽类型的AMP成为可 能，且不引起皮肤的毒性反应或过敏反应。
[0033] 根据第二个方面，本发明涉及亚麻子提取物用于增强皮肤和皮肤附件的化学屏障 功能的用途。
[0034] "增强化学屏障功能"意味着在健康皮肤和/或敏感皮肤上施用亚麻子提取物或包 含它的化妆品组合物使提高AMP的细胞表达水平成为可能。亚麻子提取物在表皮上具有局 部作用，并且使缓解皮肤刺激（如敏感皮肤的发红或不适）成为可能。
[0035] 根据具体的特征，本发明涉及亚麻子提取物用于保护皮肤和皮肤附件的共生微生 物菌群和/或限制所述共生微生物菌群的失衡的用途。
[0036] 有利地，本发明的亚麻子提取物的美容用途使通过在表皮中局部刺激AMP的表达 而维持皮肤的良好化学屏障功能成为可能，这有助于维持皮肤的共生微生物区系的生态系 统的平衡和有利条件。
[0037] 本发明使用的亚麻子提取物可以是任何类型的亚麻子提取物。
[0038] 根据优选的特征，亚麻子提取物来源于亚麻子蛋白质的水解。
[0039] 更优选地，所述亚麻子提取物包含按照干提取物的重量计至少0. l_5g/l的肽化 合物，按照干提取物的重量计〇. l_2g/l的糖，并基本上包含分子量低于5kDa(优选分子量 低于2. 5kDa)的肽化合物。
[0040] 术语"肽"指通过肽键或通过修饰的肽键相互连接的两个或更多个氨基酸的链；术 语"多肽"指具有较大尺寸的肽；术语"肽化合物"指存在于混合物中的蛋白质片段、肽和游 离的氨基酸。
[0041] 术语"水解产物或来自水解"指在植物物质水解之后获得的任何物质或物质的混 合物、或分离的制剂。
[0042] 为