专利名称：作为硬脂酰-CoA去饱和酶抑制剂的新颖哌啶衍生物的制作方法
作为硬脂酰-CoA去饱和酶抑制剂的新颖脈啶衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求2008年5月1日提交的美国临时专利申请61/049，480以及2008年 3月20日提交的印度专利申请575/K0L/2008的优先权。发明领域
本发明涉及充当硬脂酰-CoA去饱和酶抑制剂的哌啶衍生物。本发明还涉及制备 所述化合物、含有所述化合物的组合物的方法，并且涉及使用所述化合物的治疗方法。
发明背景
代谢综合征已成为世界上主要的健康问题之一。作为代谢综合征的成员，肥胖症 还在其他综合征成员中具有起因作用，包括胰岛素抗性、血脂障碍和心血管疾病。总体上 一直缺乏对代谢综合征并且尤其是肥胖症的有效治疗。迫切需要用于治疗代谢综合征的一 个关键元素肥胖症的有效疗法。
已经克隆了大量哺乳动物硬脂酰-辅酶A去饱和酶(S⑶)基因。例如，已经从大鼠 克隆了两种基因(S⑶1、S⑶2)并从小鼠分离了四种S⑶基因(S⑶1、2、3和4)。尽管自20世 纪70年代以来已经知道了大鼠和小鼠中S⑶的基本生物化学作用(参见，例如Jeffcoat， R.等人，ElsevierScience，第 4 卷，第 85-112 页，1984 ;de Antueno，R J，Lipids，第沘卷， 第4期，第观5-290页，1993)，但仅在最近才将其与人类疾病过程直接关联。
在人中已表征了单个S⑶基因硬脂酰-辅酶A去饱和酶-1 (S⑶1)。S⑶1描述于 例如国际公布第WO 01/6 号申请中。最近已鉴定了第二个人类S⑶同种型，并且由于 其与另外的小鼠或大鼠同种型具有极少的序列同源性，故将其命名为SCD5或hSCD5(参见， 例如国际公布第W002/26944号)。
S⑶-1催化饱和脂肪酸、硬脂酰-CoA和棕榈酰-CoA分别向单不饱和脂肪酸、油 酰-CoA和棕榈油酰-CoAbamitoleoyl-CoA)的转化。这些脂肪酸是膜磷脂、甘油三酯和胆 固醇酯的组分。SCD活性的改变最终会改变膜流动性、脂蛋白代谢和肥胖。SCD-I抑制可以 导致肥胖降低并且因此是代谢综合征的可能疗法。
由于肥胖症在世界范围内变得越来越普遍，投入了很多的努力来理解其发病机理 和治疗。近年来，已经提议几种候选基因作为治疗靶标。然而，硬脂酰-CoA去饱和酶1尤 其重要，因为它是能量稳态的中心介质瘦蛋白的主要基因靶。证据显示SCDl缺陷激活肝和 骨骼肌中促进b-氧化和降低脂肪形成的代谢途径。一种机制是借助于AMP活化的蛋白激 酶的活化的增加。SCDl突变还导致参与脂代谢的基因表达的总体改变。SCDl缺陷的小鼠 具有增加的能量消耗，减少的身体肥胖，并且对饮食诱导的肥胖症具有抵抗力。
因此，SCDl抑制代表了治疗诸如肥胖症和相关代谢疾患的各种疾患的新的且重要 的靶标。因此，本领域内对于充当硬脂酰-CoA去饱和酶如SCDl的抑制剂的衍生物存在需 要。
发明概述
本发明涉及充当硬脂酰-CoA去饱和酶抑制剂的哌啶衍生物。本发明还涉及制备所述化合物、含有所述化合物的组合物的方法，并且涉及使用所述化合物的治疗方法。
发明详述
在一些实施方式中，本发明提供了下式的化合物，以及其药学上可接受的盐、溶剂 合物、水合物、药学上可接受的盐的溶剂合物，或其对映体或非对映体
其中
R1是芳基或杂芳基；
R2是芳基或杂芳基；
R3和R4各自独立地为氢、卤素或烷基；或
R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；
R5是氢或烷基；
m和η独立地为1或2 ；
X 是-0-、-NR6-, -S-、-S (0)-或-S (0) 2_，其中 R6 是氢或烷基；
其中，当存在时，芳基、杂芳基或杂环基团可以任选地被一种或多种下列基团取 代卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、酰氨基、烷 基酰氨基、羧基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、 杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、芳酰基、酰基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、环烷氧基、环烷基烷 氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、烷硫基(alkythio)、芳硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、 芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基烷氧基羰基、芳氧基羰基或杂 芳氧基羰基以及它们的组合；
前提条件是所述化合物不是
4-[[ (2R)-2，3_ 二氢_2_甲基_6_硝基咪唑并[2，l_b]噁唑_2_基]甲氧 基]-N-[2-氧代-2-[4-W-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]乙基]-苯甲酰胺，
N-[2-[4-[[4-氨基-5-(2，6-二氟苯甲酰基)_2_噻唑基]氨基]哌啶 基]-2-氧代乙基]-间-甲基-苯甲酰胺，
4-氨基-N-[2-[4-[[4-氨基-5-(2，6-二氟苯甲酰基)-2-噻唑基]氨基]哌 啶基]-2-氧代乙基]-苯甲酰胺，
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本发明提供了下式的化合物，以及其药学上可接受的盐、溶剂 合物、水合物、药学上可接受的盐的溶剂合物，或其对映体或非对映体
其中
R1是杂芳基；
R2是芳基或杂芳基；
R3和R4各自独立地为氢、卤素或烷基；或
R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；
R5是氢或烷基；
m和η独立地为1或2 ；
X 是-0-、-NR6-, -S-、-S (0)-或-S (0) 2_，其中 R6 是氢或烷基；
其中，当存在时，芳基、杂芳基或杂环基团可以任选地被一种或多种下列基团取代卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、酰氨基、烷 基酰氨基、羧基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、 杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、芳酰基、酰基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、环烷氧基、环烷基烷 氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰 基、芳基磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基烷氧基羰基、芳氧基羰基或杂芳氧基羰基 以及它们的组合。
在一些实施方式中，本发明提供了下式的化合物，以及其药学上可接受的盐或溶 剂合物、水合物，或其药学上可接受的盐的溶剂合物
其中
R1是芳基或杂芳基；
R2是芳基或杂芳基；
R3和R4各自独立地为氢、卤素或烷基；或
R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；
R5是氢或烷基；
X 是-0-、-NR6-, -S-、-S (0)-或-S (0) 2_，其中 R6 是氢或烷基；
其中，当存在时，芳基、杂芳基或杂环基团可以任选地被一种或多种下列基团取代卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、酰氨基、烷 基酰氨基、羧基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、 杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、芳酰基、酰基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、环烷氧基、环烷基烷 氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰 基、芳基磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基烷氧基羰基、芳氧基羰基或杂芳氧基羰基 以及它们的组合；
前提条件是所述化合物不是
4-[[ (2R)-2，3_ 二氢_2_甲基_6_硝基咪唑并[2，l_b]噁唑_2_基]甲氧 基]-N-[2-氧代-2-[4-W-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]乙基]-苯甲酰胺，
N-[2-[4-[[4-氨基-5-(2，6-二氟苯甲酰基)_2_噻唑基]氨基]哌啶 基]-2-氧代乙基]-间-甲基-苯甲酰胺，
4-氨基-N-[2-[4-[[4-氨基-5-(2，6-二氟苯甲酰基)-2-噻唑基]氨基]哌 啶基]-2-氧代乙基]-苯甲酰胺，
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本发明提供了下式的化合物
其中
R7是芳基或杂芳基；
R8是芳基或杂芳基；
R9和Rw各自独立地为氢、卤素或烷基；或
R9和Rw与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；
R11是氢或烷基；
X 是-0-、-NR12-, -S-、-S (0)-或-S (0) 2_，其中 R12 是氢或烷基；
其中，当存在时，芳基、杂芳基或杂环基团可以任选地被一种或多种下列基团取 代卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、酰氨基、烷 基酰氨基、羧基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、 杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、芳酰基、酰基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、环烷氧基、环烷基烷 氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰 基、芳基磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基烷氧基羰基、芳氧基羰基或杂芳氧基羰基 以及它们的组合。
在一些实施方式中，本发明包括下式的化合物，以及其药学上可接受的盐、溶剂合 物、水合物、药学上可接受的盐的溶剂合物，或其对映体或非对映体
其中
R1是芳基或杂芳基；
R2是芳基或杂芳基；
R3和R4各自独立地为氢、卤素或烷基；或
R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；
R5是氢或烷基；
m和η独立地为1或2(在一些实施方式中，m为1或2 ；并且η为1或2 ；其中m与 η的和在2与4之间，诸如例如，其中m与η之间的差为0或1)；
X 是-0-、-NR6-, -S-、-S (0)-或-S (0) 2_，其中 R6 是氢或烷基；
其中，当存在时，芳基、杂芳基或杂环基团可以任选地被一种或多种下列基团取代卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、酰氨基、烷 基酰氨基、羧基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、 杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、芳酰基、酰基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、环烷氧基、环烷基烷 氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰 基、芳基磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基烷氧基羰基、芳氧基羰基或杂芳氧基羰基 以及它们的组合；
例如，前提条件是所述化合物不是
4-[[ (2R)-2，3_ 二氢_2_甲基_6_硝基咪唑并[2，l_b]噁唑_2_基]甲氧 基]-N-[2-氧代-2-[4-W-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]乙基]-苯甲酰胺，
N-[2-[4-[[4-氨基-5-(2，6-二氟苯甲酰基)_2_噻唑基]氨基]哌啶 基]-2-氧代乙基]-间-甲基-苯甲酰胺，
4-氨基-N-[2-[4-[[4-氨基-5-(2，6-二氟苯甲酰基)-2-噻唑基]氨基]哌 啶基]-2-氧代乙基]-苯甲酰胺。
在一些实施方式中，本发明包括下式的化合物，以及其药学上可接受的盐、溶剂合 物、水合物、药学上可接受的盐的溶剂合物，或其对映体或非对映体
权利要求
1.一种下式的化合物，以及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、药学上可接受的 盐的溶剂合物，或其对映体或非对映体
2.如权利要求1所述的化合物，其中Rl是被一个或多个芳基取代的芳基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中Rl是被一个或多个芳基或杂芳基取代的杂芳基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中Rl是吡唑、三唑或异噁唑。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R2是芳基。
6.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自i) 1-环戊基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸{2-[4-(5-氯-吡啶_3_基氧基)-哌 啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺；土土)1-吡啶-3-基_111-[1，2，3]三唑-4-羧酸{244-(5-氰基-2-甲基-苯氧基)-哌 啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺；iii)l-吗啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)_哌啶-ι-基]-乙基}_酰胺；iv) 1-吗啉-4-基-IH- [1，2，3]三唑-4-羧酸{2- [4- (2-氯-5-氟-苯氧基)-哌 啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺；ν) 1-吡啶-3-基-IH-[ 1，2，3]三唑-4-羧酸{2-[3- (2，5- 二氟-苯氧基)-吡口各 烷-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺；vi)1-苯基-IH-咪唑-4-羧酸{2- [4- (2，5- 二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙 基}_酰胺；和vii)1-苯基-IH-咪唑-4-羧酸{2-[4-(2-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}_酰胺，以及其药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂合物和其药学上可接受的盐的溶剂 合物。
7.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自.1.联苯基-4-羧酸{2-氧代-2-[4- (2-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺.2.联苯基-4-羧酸{2-[4-(2-溴-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺.3.联苯基-4-羧酸{2-[4-(2-溴-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺.4.联苯基-4-羧酸{2-[4-(2-氯-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺.5.联苯基-4-羧酸{2-氧代-2-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-乙 基}_酰胺.6.联苯基-4-羧酸(2-{4-[甲基-(2-三氟甲基-苯基)-氨基]-哌啶-1-基}-2_氧 代-乙基)-酰胺.7.联苯基-4-羧酸{4-[ (2-氯-苯基)-甲基-氨基]-哌啶-1-基} -2-氧代-乙 基)-酰胺.8.联苯基-4-羧酸{4-[ (2-溴-苯基)-甲基-氨基]-哌啶-1-基} -2-氧代-乙 基)-酰胺.9.5-苯基-异噁唑-3-羧酸{2-[4-(2_溴-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙 基}_酰胺.10.5-苯基-异噁唑-3-羧酸{2- [4- (2-溴-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙 基}_酰胺.11.5-苯基-异噁唑-3-羧酸{2- [4- (2-氯-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2"氧代-乙 基}_酰胺.12.5-苯基-异噁唑-3-羧酸(2- {4- [ (2-溴-苯基)-甲基-氨基]-哌啶-1-基} -2-氧 代-乙基)-酰胺.13.5-苯基-异噁唑-3-羧酸{2-氧代-2-[442-三氟甲基-苯基氨基)_哌 啶-1-基]-乙基}_酰胺.14.5-苯基-异噁唑-3-羧酸甲基-(2-三氟甲基-苯基)-氨基]-哌 啶-1-基} -2-氧代-乙基)-酰胺.15.N-{2-氧代-2-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-乙基} -4-苯基氨 基-苯甲酰胺`16.N- {2- [4- (2-氯-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基} -4-苯基氨基-苯甲酰胺`17.N- {2- [4- (2-溴-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基} -4-苯基氨基-苯甲酰胺`18.N-(2-{4-[甲基-(2-三氟甲基-苯基)-氨基]-哌啶-1-基}-2_氧代-乙基)-4-苯 基氨基-苯甲酰胺`19.N- {2-[4- (2-溴-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基} -4-苯基氨基-苯甲酰胺`20.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{2- [4- (2-溴-苯基氨基)-哌啶-1-基]_2_氧代-乙 基}_酰胺`21.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{2- [4- (2-氯-苯基氨基)-哌啶-1-基]_2_氧代-乙基}_酰胺`22.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{244-(2-溴-苯氧基)_哌啶基]_2_氧代-乙基}_酰胺`23.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{244-(2-氯-苯氧基)_哌啶基]_2_氧代-乙 基}_酰胺`24.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{244-(2-氯_5_氟-苯氧基)_哌啶基]_2_氧 代-乙基}-酰胺`25.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{2-氧代-2- (2-三氟甲基-苯基硫烷基)-哌 啶-1-基]-乙基}_酰胺`26.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{2- [4- (2-氯-苯基硫烷基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙 基}_酰胺`27.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{2- [4- (2-硝基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}_酰胺`28.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{2- [4- (2-氨基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙 基}_酰胺`29.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{2- [4- (2，3- 二甲基-苯基氨基)-哌啶基]_2_氧 代-乙基}-酰胺`30.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{2- [4- (2，4- 二甲基-苯基氨基)-哌啶基]_2_氧 代-乙基}-酰胺，以及其药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂合物和其药学上可接受的盐的溶剂 合物。
8.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自`31.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{2- [4- (2，5- 二甲基-苯基氨基)-哌啶基]_2_氧 代-乙基}-酰胺`32.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{244-(2-叔丁基-苯基氨基)_哌啶基]_2_氧 代-乙基}-酰胺`33.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{2-[4- (2，5- 二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}_酰胺`34.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{2- [4- (2-溴-苯基硫烷基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙 基}_酰胺`35.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸[2-氧代-2-(4-邻-甲苯基氨基-哌啶基)_乙 基]-酰胺`36.5-(3-羟基-苯基)-1Η-吡唑-3-羧酸{2-[442-氯-苯基氨基)_哌 啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺`37.5-苯基-吡啶-2-羧酸{2-氧代-2- [4- (2-氯-苯氧基)-哌啶基]-乙基} _酰胺`38.5-苯基-吡啶-2-羧酸{2- [4- (2-氯_5_氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙 基}_酰胺`39.5-(4-羟基-苯基)-1Η-吡唑-3-羧酸{2-[442-氯-苯基氨基)_哌 啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺`40.5-(2-羟基-苯基)-1-甲基-IH-吡唑-3-羧酸{244-(2-氯-苯基氨基)-哌 啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺`41.5- (2-羟基-苯基)-异噁唑-3-羧酸{2- [4- (2-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]_2_氧 代-乙基}-酰胺的合成`42.5-(2-羟基-苯基)-异噁唑-3-羧酸{2-[4-(2-氯-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-氧 代-乙基}-酰胺`43.5-(2-羟基-苯基)-1Η-吡唑-3-羧酸{244-(2-氯-苯基氨基)_哌 啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺`44.5- (2-羟基-苯基)-IH-吡唑-3-羧酸{2-[4- (2-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]_2_氧 代-乙基}-酰胺`45.N- {2- [4- (2-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基} -6-苯基氨基-烟酰胺`46.N- {2- [4- (2-氯-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基} -6-苯基氨基-烟酰胺`47.5-苯基氨基-吡啶-2-羧酸{2- [4- (2-氯-苯基氨基)-哌啶基]_2_氧代-乙 基}_酰胺`48.5-苯基氨基-吡啶-2-羧酸{2- [4- (2-氯-苯基氨基)-哌啶基]_2_氧代-乙 基}_酰胺`49.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{2-[4-(5-溴_2_甲氧基-苯基氨基)-哌 啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺`50.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{2-氧代-244-(3-三氟甲基-苯氧基)-哌 啶-1-基]-乙基}_酰胺`51.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{2- [4- (2-氰基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙 基}_酰胺`52.5- (2-氟-苯基)-IH-吡唑-3-羧酸{2- [4- (2-氯-苯基氨基)-哌啶基]_2_氧 代-乙基}-酰胺`53.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{2-[4_(2,4- 二氟-苯基氨基)_哌啶基]_2_氧 代-乙基}-酰胺`54.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{2-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-哌 啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺`55.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{2-[444-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-哌 啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺`56.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{2- [4- (2-乙酰基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙 基}_酰胺`57.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{2-[4-(5-氰基_2_甲基-苯基氨基)-哌 啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺`58.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{2-氧代-2-[4-(2-三氟甲基-苯亚磺酰基)-哌 啶-1-基]-乙基}_酰胺`59.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{2-氧代-2- [4-(吡啶-4-基氧基)-哌啶-1-基]-乙 基}_酰胺`60.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{2- [4- (5-氯-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]_2_氧 代-乙基}-酰胺，以及其药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂合物和其药学上可接受的盐的溶剂 合物。
9.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自`61.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{2- [4- (2-羟基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}_酰胺`62.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{2-氧代-244-(2-三氟甲基-苯磺酰基)_哌 啶-1-基]-乙基}_酰胺`63.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{2- [4- (6-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]_2_氧 代-乙基}-酰胺`64.4-甲基-3-(1- {2- [ (5-苯基-IH-吡唑-3-羰基)_氨基]_乙酰基}-哌啶_4_基 氧基)-苯甲酸甲酯`65.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{2-[442-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-哌 啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺`66.5- (2-氟-苯基)-IH-吡唑-3-羧酸{2- [4- (2-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]_2_氧 代-乙基}-酰胺`67.5- (2-氟-苯基)-IH-吡唑-3-羧酸{2-氧代-2-[4- (3-三氟甲基-苯氧基)-哌 啶-1-基]-乙基}_酰胺`68.5-(4-三氟甲基-苯基)-1Η-吡唑-3-羧酸{2-[442-氯-苯氧基)_哌 啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺`69.5- (3-氟-苯基)-IH-吡唑-3-羧酸{2-氧代-2-[4- (3-三氟甲基-苯氧基)-哌 啶-1-基]-乙基}_酰胺`70.5- (3-氟-苯基)-IH-吡唑-3-羧酸{2- [4- (2-氯-苯基氨基)-哌啶基]_2_氧 代-乙基}-酰胺`71.5-(2-三氟甲基-苯基)-1Η-吡唑-3-羧酸{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧 基)_哌啶-1-基]-乙基}_酰胺`72. 5-(4-羟基-苯基)-IH-吡唑-3-羧酸Π2--氧代-2--[4-(3--三氟甲基-苯氧基)_.哌啶-ι-基]-乙基}-酰胺`73. 5-(3-羟基-苯基)-IH-吡唑-3-羧酸Π2--氧代-2--[4-(3--三氟甲基-苯氧基)_.哌啶-ι-基]-乙基}-酰胺`74. 5-(4-氟-苯基)-IH-吡唑-3-羧酸{2-氧代_-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺`75. 5-(4-氟-苯基)-1Η-吡唑-3-羧酸{2-[4--(2_氯_吡啶-3-基氧基)_哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺`76.5-(4-氟-苯基)-1Η-吡唑-3-羧酸{2-[4-(5-氯-吡啶-3-基氧基)-哌 啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺`77.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{244-(3-氯-苯氧基)_哌啶基]_2_氧代-乙 基}_酰胺`78.3-(1-{2-[ (5-苯基-IH-吡唑-3-羰基)_氨基]_乙酰基}-哌啶_4_基氧基)-苯甲酸·79.5-(3-氟-苯基)-1Η-吡唑-3-羧酸{2-[4-(5-氯-吡啶-3-基氧基)-哌 啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺·80.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸[2-氧代-2-(4-间-甲苯基氧基-哌啶-1-基)-乙 基]-酰胺·81.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{2- [4- (2-甲基-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]_2_氧 代-乙基}-酰胺·82.5-吡啶-2-基-IH-吡唑-3-羧酸{244-(2-氯-苯氧基)_哌啶基]_2_氧 代-乙基}-酰胺·83.3-(5-{2_氧代-244-(3-三氟甲基-苯氧基)-哌啶基]-乙基氨甲酰 基}-IH-吡唑-3-基)-苯甲酸·84.5-吡啶-3-基-IH-吡唑-3-羧酸{2-氧代_2_[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-哌 啶-1-基]-乙基}_酰胺·85.5-吡啶-3-基-IH-吡唑-3-羧酸{244-(2-氯-苯氧基)_哌啶基]_2_氧 代-乙基}-酰胺·86.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{2- [4- (4-甲基-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]_2_氧 代-乙基}-酰胺·87.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{2-氧代-2- [4- (5-三氟甲基-吡啶_3_基氧基)-哌 啶-1-基]-乙基}_酰胺·88.5-(5-氯-噻吩-2-基)-IH-吡唑-3-羧酸{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧 基)_哌啶-1-基]-乙基}_酰胺·89.5- (5-氯-噻吩-2-基)-IH-吡唑-3-羧酸{2-[4- O，5- 二氟-苯氧基)-哌 啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺·90.5- (2-羟基-苯基)-IH-吡唑-3-羧酸{2-氧代-2-[4- (3-三氟甲基-苯氧基)-哌 啶-1-基]-乙基}_酰胺，以及其药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂合物和其药学上可接受的盐的溶剂合物。
10.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自.91.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{2- [4- (2-甲烷磺酰基-苯氧基)-哌啶-1-基]_2_氧 代-乙基}-酰胺.92.5- (2-氟-苯基)-异噁唑-3-羧酸{2- [4- (2-氯-苯基氨基)-哌啶基]_2_氧 代-乙基}-酰胺.93.5-苯基-异噁唑-3-羧酸{2-氧代-2-[4- (3-三氟甲基-苯氧基)_哌啶基]-乙 基}_酰胺94. 5-(2-氟-苯基)-异噁唑-3-羧酸{2-氧代_-2-[4-(3-Ξ三氟甲基_苯氧基)_哌啶-ι-基]-乙基}-酰胺95. 5-(2-羟基-苯基)-异噁唑-.3-羧酉変12.-氧代-2--[4-三氟甲基_-苯氧基)_哌啶-ι-基]-乙基}-酰胺96. 5-(3-羟基-苯基)-异噁唑-.3-羧酉変{2.-氧代-2--[4-三氟甲基_-苯氧基)_哌啶-ι-基]-乙基}-酰胺97. 5-(4-羟基-苯基)-异噁唑-.3-羧酉I 12.-氧代-2.-[4-三氟甲基--苯氧基)_哌啶-ι-基]-乙基}-酰胺98. 5-(3-氟-苯基)-异噁唑-3-羧酸{2-氧代_-2-[4-(3-Ξ三氟甲基_苯氧基)_哌啶-ι-基]-乙基}-酰胺99. 5-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-羧酸{2-氧代_-2-[4-(3-ΞΞ氟甲基_苯氧基)_哌啶-ι-基]-乙基}-酰胺100.5-(4_氟_苯基)_异噁唑--3-羧菌I {2--[4-(5-氯-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]--2-氧代-乙基}_-酰胺101. 5-(4_氟_苯基)_异噁唑--3-羧菌I {2--[4-(2-氯-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]--2-氧代-乙基}_-酰胺102. 5-(3-氟-苯基)_异噁唑--3-羧菌I {2--[4-(5-氯-吡啶-3-基氧基)-哌啶-ι-基]--2-氧代-乙基}_-酰胺103. 1-苯基-IH-吡唑4-羧酸{2.-[4-(2-氯_苯氧基)_哌啶-1--基]-2-氧代_乙基}_酰胺.104.2-[(联苯基-4-基甲基)-氨基]-1-[4- (2-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酮.105.N- {2- W- (2-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基} -4- [1，3，4]噁 二 唑-2-基-苯甲酰胺.106.4-苯基-吡唑-1-羧酸{244-(2-氯-苯氧基)_哌啶-1-基]-2-氧代-乙 基}_酰胺.107.1-苯基-IH-[1，2，3]三唑-4-羧酸{2- -(2-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧 代-乙基}-酰胺.108.1-苯基-IH-[1，2，3]三唑-4-羧酸{2- -(2-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧 代-乙基}-酰胺.109.1-(3-氟-苯基)-IH-[1，2，3]三唑_4_羧酸{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧 基)_哌啶-1-基]-乙基}_酰胺·110.1-(3-氟-苯基)-IH-[1，2，3]三唑_4_羧酸{2-W-(2-氯-5-氟-苯氧基)-哌 啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺·111.1-间-甲苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸{2-氧代_2-[4-(3_三氟甲基-苯氧 基)_哌啶-1-基]-乙基}_酰胺·112.1-间-甲苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸{2<4-(2_氯-5-氟-苯氧基)-哌 啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺·113.1-(2-氰基-苯基)-IH-[1，2，3]三唑_4_羧酸{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯 氧基)-哌啶-ι-基]-乙基}_酰胺·114.1-(2-氰基-苯基)-IH-[1，2，3]三唑_4_羧酸{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯 氧基)-哌啶-ι-基]-乙基}_酰胺·115.1-邻-甲苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸{2-氧代_2-[4-(3_三氟甲基-苯氧 基)_哌啶-1-基]-乙基}_酰胺·116.1-吡啶-3-基-IH-[1，2，3]三唑_4_羧酸{2-[4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基 1-2-氧代-乙基}_酰胺·117.1-环戊基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸{2-[4-(5-氯-吡啶_3_基氧基)-哌 啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺·118.1-(5-氟-吡啶-3-基)-IH-[1，2，3]三唑_4_羧酸{2-W-(2-氯-苯氧基)-哌 啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺·119.N- {2-[4- (2-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基} _4_ (5-甲基-[1，3，4] 噁二唑-2-基)-苯甲酰胺·120.3' - 二甲基氨基-联苯基-4-羧酸{2-[4-(2-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]_2_氧 代-乙基}-酰胺，以及其药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂合物和其药学上可接受的盐的溶剂 合物。
11.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自·121.N-{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}_4_(吡咯 烷-1-羰基)_苯甲酰胺·122. 9H-咔唑-3-羧酸{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)_哌啶基]-乙 基}_酰胺·123. 1-苯基-IH-咪唑-4-羧酸{2-氧代-244-(3-三氟甲基-苯氧基)-哌 啶-1-基]-乙基}_酰胺·124. 1-苯基-IH-咪唑-4-羧酸{2- [4- (2-氯_5_氟-苯氧基)-哌啶-1-基]_2_氧 代-乙基}-酰胺·125. 5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{2-[4-甲酰基-苯氧基)_哌啶基]_2_氧 代-乙基}-酰胺·126. 2-(1-{2-[ (5-苯基-IH-吡唑-3-羰基)_氨基]_乙酰基}-哌啶_4_基氧基)-苯甲酸·127. 5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{2-[4- (2-羟基甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]_2_氧 代-乙基}-酰胺·128.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{2-氧代K4-(3，4，5_三氟-苯氧基)_哌 啶-ι-基]-乙基}_酰胺`129.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸(2- {4-[2-(肟基-甲基)-苯氧基]-哌啶基} _2_氧 代-乙基)-酰胺`130.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{2-氧代-244-(2-三氟甲基-苯氧基)-哌 啶-1-基]-乙基}_酰胺`131.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{2- [4- (3-氰基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙 基}_酰胺`132.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸0-{4-[2-(甲氧基亚氨基-甲基)-苯氧基]-哌 啶-1-基} -2-氧代-乙基)-酰胺`133.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{2-[442-甲基氨甲酰基-苯氧基)_哌 啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺`134.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{2- [4- (2-氨甲酰基-苯氧基)-哌啶-1-基]_2_氧 代-乙基}-酰胺`135.5- (2-三氟甲基-苯基)-IH-吡唑-3-羧酸{2-[4- 氯-苯基氨基)-哌 啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺`136.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{244-(3-氰基-苯基氨基)_哌啶基]_2_氧 代-乙基}-酰胺`137.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{244-(金刚烷_2_基氨基)-哌啶-1-基]_2_氧 代-乙基}-酰胺`138.5-(2-甲氧基-苯基)-1Η-吡唑-3-羧酸氯-苯基氨基)_哌 啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺`139.1-吡咯烷-3-基-IH-[1，2，3]三唑_4_羧酸{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧 基)_哌啶-1-基]-乙基}_酰胺`140.1-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-IH-[1，2，3]三唑_4_羧酸{2-氧代-2-[4-(3-三氟 甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}_酰胺`141.1-(3，5-二氟-苯基)-1Η-[1，2，3]三唑 _4_ 羧酸{2<4-(2_ 氯-苯氧基)-哌 啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺`142.1-(3，5-二氟-苯基)-IH-[1，2，3]三唑 _4_ 羧酸{2-[4-(5-氯-吡啶 _3_ 基氧 基)_哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}_酰胺`143.1-哌啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑_4_羧酸{2-氧代_2-[4-(3_三氟甲基-苯氧 基)-哌啶-ι-基]-乙基}-酰胺盐酸盐`144.1-(1-甲基-哌啶-4-基)-IH-[1，2，3]三唑_4_羧酸{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲 基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}_酰胺`145.1-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑 _4_ 羧酸{2- -(2，5- 二氟-苯氧基)-哌 啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺`146.1-吡啶-3-基-IH-[1，2，3]三唑_4_羧酸{2- -(5-氰基-2-甲基-苯氧基)-哌 啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺`147.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{2-氧代-2- [3- (3-三氟甲基-苯氧基)-吡咯烷-ι-基]-乙基}_酰胺`148.4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-N-I2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-哌 啶-1-基]-乙基}_苯甲酰胺`149.1-环丙基-IH-[1，2，3]三唑_4_羧酸{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-哌 啶-1-基]-乙基}_酰胺`150.1-吗啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑_4_羧酸{2-氧代_2-[4-(3_三氟甲基-苯氧 基)_哌啶-1-基]-乙基}_酰胺，以及其药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂合物和其药学上可接受的盐的溶剂 合物。
12.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自`151.1-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸{2- -(3-氰基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧 代-乙基}-酰胺`152.1-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑_4_羧酸{2_[3_(2，5-二氟-苯氧基)-吡口各 烷-1-基]-2-氧代-乙基}_酰胺`153.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{2-氧代_2-[3-(3_三氟甲基-苯氧基)_氮杂环 丁-1-基]-乙基}-酰胺`154.5-吡啶-3-基-IH-吡唑-3-羧酸{2-氧代-2- [3- (3-三氟甲基-苯氧基)-氮杂 环丁-1-基]-乙基}_酰胺`155.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{2- [3- (2，5- 二氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]_2_氧 代-乙基}-酰胺`156.1-苯基-IH-咪唑-4-羧酸{244-(2,5- 二氟-苯氧基)_哌啶基]_2_氧 代-乙基}-酰胺`157.1-苯基-IH-咪唑-4-羧酸{2- [4- (2-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}_酰胺`158.1-苯基-IH-咪唑-4-羧酸{244-(5-氰基-2-甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧 代-乙基}-酰胺`159.1-苯基-IH-咪唑-4-羧酸{2- [3- (3-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-氮杂环 丁 -1-基]-2-氧代-乙基}_酰胺`160.1-苯基-IH-咪唑-4-羧酸{2-[4-(3-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-哌 啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺`161.1-苯基-IH-咪唑-4-羧酸{2-[444-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-哌 啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺`162.1-苯基-IH-咪唑-4-羧酸{2-[3-(2_氯-苯氧基)_氮杂环丁 基]_2_氧 代-乙基}-酰胺`163.1-苯基-IH-咪唑-4-羧酸{2-[3-(5-氰基_2_甲基-苯氧基)-氮杂环 丁 -1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺 `164.1-苯基-IH-咪唑-4-羧酸{2- [3- (2-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}_酰胺 `165.5-苯基-异噁唑-3-羧酸{2-[3-O，5- 二氟-苯氧基)_吡咯烷基]_2_氧代-乙基}_酰胺·166. 2-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯_5_羧酸{2<4_(2_氯-5-氟-苯氧基)-哌 啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺·167.6-吡唑-1-基-咪唑并[l，2-a]吡啶_2_羧酸{2- -(2-氯-苯氧基)-哌 啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺·168.1-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸{2<4-(3_氰基-苯氧基)_哌 啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺·169.1-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑_4_羧酸{2-[3_(3_氟-5-三氟甲基-苯氧 基)_氮杂环丁 -1-基]-2-氧代-乙基}_酰胺·170.1-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑_4_羧酸{2<4-(3_氟-5-三氟甲基-苯氧 基)_哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}_酰胺·171.1-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸{2-[3-(2-氯-苯氧基)-吡咯 烷-1-基]-2-氧代-乙基}_酰胺·172.1-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑_4_羧酸{2<4-(4_氟-3-三氟甲基-苯氧 基)_哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}_酰胺·173.1-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑_4_羧酸{2-[3_氯-苯氧基)-氮杂环 丁 -1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺·174.1-吡啶-3-基-IH-[1，2，3]三唑_4_羧酸{2-[3-(5-氰基-2-甲基-苯氧基)-氮 杂环丁 -1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺·175.1-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑_4_羧酸{2-氧代_2-[4-(2_三氟甲基-苯氧 基)_哌啶-1-基]-乙基}_酰胺·176.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{2-[3-(3-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-氮杂环 丁 -1-基]-2-氧代-乙基}_酰胺·177.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{2-[4-(3-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-哌 啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺·178.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{2-[444-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-哌 啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺·179.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{2-[3-(2_氯-苯氧基)_氮杂环丁 基]_2_氧 代-乙基}-酰胺·180.5-苯基-IH-吡唑-3-羧酸{2-[3-(5-氰基_2_甲基-苯氧基)-氮杂环 丁 -1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，以及其药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂合物和其药学上可接受的盐的溶剂 合物。
13. 一种下式的化合物，以及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、药学上可接受的 盐的溶剂合物，或其对映体或非对映体R1是杂芳基； R2是芳基或杂芳基；R3和R4各自独立地为氢、卤素或烷基；或 R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成环烷基； R5是氢或烷基； m和η独立地为1或2 ；X 是-0-、-NR6-, -S-、-S (0)-或-S (0) 2_，其中 R6 是氢或烷基；其中，当存在时，芳基、杂芳基或杂环基团可以任选地被一种或多种下列基团取代卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、酰氨基、烷基酰 氨基、羧基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳 基烷基、杂环、杂环烷基、芳酰基、酰基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、环烷氧基、环烷基烷氧 基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰 基、芳基磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基烷氧基羰基、芳氧基羰基或杂芳氧基羰基 以及它们的组合。
14. 一种下式的化合物，以及其药学上可接受的盐或溶剂合物、水合物或其药学上可接 受的盐的溶剂合物其中R1是芳基或杂芳基； R2是芳基或杂芳基；R3和R4各自独立地为氢、卤素或烷基；或R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；R5是氢或烷基；X 是-0-、-NR6-, -S-、-S (0)-或-S (0) 2_，其中 R6 是氢或烷基； 其中，当存在时，芳基、杂芳基或杂环基团可以任选地被一种或多种下列基团取代卤 素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、酰氨基、烷基酰 氨基、羧基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳 基烷基、杂环、杂环烷基、芳酰基、酰基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、环烷氧基、环烷基烷氧 基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰 基、芳基磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基烷氧基羰基、芳氧基羰基或杂芳氧基羰基 以及它们的组合；前提条件是所述化合物不是4-[[ QR)-2，3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2，l-b]噁唑-2-基]甲氧基]-N-[2氧 代2-W-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]乙基]-苯甲酰胺，N-[2-[4-[ [4-氨基-5- (2,6- 二氟苯甲酰基)_2_噻唑基]氨基]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-M-甲基-苯甲酰胺，4-氨基-N-[2-[4-[[4-氨基-5-(2，6- 二氟苯甲酰基)_2_噻唑基]氨基]哌啶 基]-2-氧代乙基]-苯甲酰胺， 或其药学上可接受的盐。
15. 一种下式的化合物其中R7是芳基或杂芳基； R8是芳基或杂芳基；R9和Rki各自独立地为氢、卤素或烷基；或R9和Rki与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；Rn是氢或烷基；X 是-0-、-NR12-, -S-、-S (0)-或-S (0) 2_，其中 R12 是氢或烷基； 其中，当存在时，芳基、杂芳基或杂环基团可以任选地被一种或多种下列基团取代卤 素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、酰氨基、烷基酰 氨基、羧基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳 基烷基、杂环、杂环烷基、芳酰基、酰基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、环烷氧基、环烷基烷氧 基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰 基、芳基磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基烷氧基羰基、芳氧基羰基或杂芳氧基羰基 以及它们的组合。
16.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自`181.N-联苯基-4-基-3- [4- (2-溴-苯氧基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙酰胺`182.N-联苯基-4-基-3- [4- (2-氯_5_氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙酰胺`183.N-联苯基-4-基-3- [4- (2-溴-苯基氨基)-哌啶-1-基]_3_氧代-丙酰胺`184.N-联苯基-4-基-3- [4- (2-溴-苯基硫烷基)_哌啶基]_3_氧代-丙酰胺`185.N-联苯基-4-基-3-氧代-3-(4-邻-甲苯基氨基-哌啶-1-基)_丙酰胺`186.N-联苯基-4-基-3- [4- (2-硝基-苯氧基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙酰胺`187.3- [4- (2-氨基-苯氧基)-哌啶-1-基]-N-联苯基-4-基-3-氧代-丙酰胺`188.N-联苯基-4-基-3- W- (2，3- 二甲基-苯基氨基)-哌啶基]_3_氧代-丙酰胺`189.N-联苯基-4-基-3- W- (2，4- 二甲基-苯基氨基)-哌啶-1-基]_3_氧代-丙酰胺`190.N-联苯基-4-基-3- W- (2，5- 二甲基-苯基氨基)-哌啶-1-基]_3_氧代-丙酰胺`191.N-联苯基-4-基-3- [4- (2-叔丁基-苯基氨基)-哌啶基]_3_氧代-丙酰胺`192.N-联苯基-4-基-3- [4- (2，5- 二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙酰胺`193.3-[4-(2-氯-5-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]_3_氧代-N_(6_苯基-吡啶-3-基)_丙酰胺的合成.194.3-[4-(2-氯-5-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]_3_氧代-N_(5_苯基-吡 啶-2-基)_丙酰胺.195.3- [4- (2-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-3-氧代-N- (6-苯基-吡啶_3_基)-丙酰胺.196.3- [4- (2-氯-苯基氨基)-哌啶-1-基]-3-氧代-N- (6-苯基-吡啶_3_基)-丙酰胺.197.3- [4- (2-溴-苯基氨基)-哌啶-1-基]-3-氧代-N- (6-苯基-吡啶_3_基)-丙酰胺.198.3-氧代-N-(6-苯基-吡啶-3-基)-344-(2-三氟甲基-苯基氨基)_哌 啶-1-基]-丙酰胺.199.3- [4- (2-氯-苯基硫烷基)-哌啶-1-基]-3-氧代-N- (6-苯基-吡啶_3_基)-丙酰胺.200.3- [4- (2-溴-苯基硫烷基)-哌啶-1-基]-3-氧代-N- (6-苯基-吡啶_3_基)-丙酰胺.201.3-氧代-N-(6-苯基-吡啶-3-基)-344-(2-三氟甲基-苯基硫烷基)-哌 啶-1-基]-丙酰胺.202.3-氧代-N-(6-苯基-吡啶-3-基)-344-(2-三氟甲基-苯氧基)-哌 啶-1-基]-丙酰胺.203.3-氧代-N- (6-苯基-吡啶-3-基)-3- (4-邻-甲苯基氨基-哌啶-1-基)-丙酰胺.204.3-[4-(2-氯-苯氧基)_ 哌啶-1-基]-3_ 氧代-N_(3-苯基 _[1，2，4]噻 二 唑-5-基)-丙酰胺.205.3- [4- (2-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-N- [ 1，2，4]噁二唑-3-基-苯基)-3-氧 代-丙酰胺.206.3- [4- (2-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-3-氧代-N- (5-苯基-噻唑_2_基)-丙酰胺.207.3- [4- (2-氯-苯基氨基)-哌啶-1-基]-3-氧代-N- (5-苯基-噻唑_2_基)-丙酰胺.208.1-[4- (2-氯-苯氧基)-哌啶-1-羰基]-环丙烷羧酸联苯基-4-基酰胺.209.N-联苯基-4-基-3-氧代-3- [4- (3，4，5-三氟-苯氧基)-哌啶基]-丙酰胺.210.N-联苯基-4-基-3- [4- (3-氰基-苯氧基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙酰胺，以 及其药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂合物和其药学上可接受的盐的溶剂合物。
17.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
18.一种用于治疗对硬脂酰-CoA去饱和酶抑制剂反应的病症的方法，所述方法包括给 需要其的患者施用有效量的权利要求1的化合物。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述硬脂酰-CoA去饱和酶抑制剂是硬脂酰-CoA 去饱和酶I (S⑶-1)抑制剂。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述病症是肥胖症。
全文摘要
本发明涉及充当硬脂酰-CoA去饱和酶抑制剂的哌啶衍生物。本发明还涉及制备所述化合物、含有所述化合物的组合物的方法，并且涉及使用所述化合物的治疗方法。
文档编号A01N43/40GK102036558SQ200980117698
公开日2011年4月27日 申请日期2009年3月20日 优先权日2008年3月20日
发明者A·毕斯乔夫, B·艾楠, G·帕拉布, 阿 G·艾, H·苏步拉曼亚, H·阿亚佩鲁玛, K·桑达莱森, 劳 P·B·寇特斯瓦拉, S·塔泰帕莱 申请人:森林实验室控股有限公司