专利名称：有益于治疗中枢神经系统疾病和病症的新化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及在实验动物中枢神经系统(CNS)中表现出活性的新化合物。更具体地，本发明涉及具有抗惊厥活性的新化合物，与目前治疗CNS的药物相比，所述新化合物表现出提高/改善的毒理学安全性(即毒性降低)、提高/改善的代谢稳定性，较长的半衰期和/或较小的副作用，同时产生类似或提高的生物活性(即效力)。2.相关技术许多病理状态(例如，癫痫、中风、双相情感障碍、偏头痛、焦虑、抑郁、失眠、精神分裂症、慢性或神经病理性疼痛、痉挛状态、脊髓损伤以及慢性神经退行性疾病)和疾病 (例如帕金森病、亨廷顿病以及阿尔兹海默病)都是以中枢神经系统(CNS)正常功能的异常为特征的。这些状态和疾病通常对调节CNS活性的化合物或物质的药物干预会作出响应。 具有此活性的化合物包括本文中所公开的用于治疗CNS异常(例如癫痫)的本发明化合物。尽管现有治疗药物常常具有良好的CNS活性，但它们常表现出其他不期望的特性(例如长期毒性、严重和/或不良的副作用)和不适当的药代动力学特性(例如药物学半衰期短)。例如，CNS治疗剂的短半衰期需要其频繁给药以便维持药物的治疗浓度而不诱发不良反应，如果需要频繁的给药方案，则治疗费用可能会增加。此外，随着所需给药频率的增加， 病人的依从性趋向于降低。因此，需要提供调节CNS活性且具有改善性能的其它化合物，例如，与现有治疗方法中的那些化合物相比，半衰期延长、活性增加(即效力增强)和/或代谢稳定性提高的化合物。此外，可以开发改进的、较简单/简化的合成及化学制造工艺，其可有助于使本发明的有益化合物更广泛地适用于更大部分的患者人群。相关技术可见于以下美国专利5，463，125 (Sandoval等的"Phenylalcohol amides having anticonvulsant activity")> W09941229 [CarvajalSandoval 等的“Halogenated phenyl alcohol amides (1 igands of GABAreceptor) having an anticonvulsant activity]> W003091201(CarvajalSandoval 等 StJ " DL-Hy droxy-alkyl-phenyl am ides having anticonvulsiveactivity")、 W0200 50 8 5 1 8 2 (Meza Toledo ^ "DL-Hydroxybenzamideshaving anticonvulsive actibity，，)和美国专利申请 20060287397(MezaToledo 的 "DL-Hydroxy-alkyl-phenylamides having anticonvulsiveactivity，，)。上述弓I用的技术和本发明技术的主要区别在于所引用技术包含和引用的化合物在结构上与Y-羟基丁酸 (Y-羟丁酸或GHB)相关，而本发明的化合物在结构上则与3-甲基-1-丁酰胺相关。
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发明内容
本文中公开了一系列具有抗惊厥活性的新的酰胺，它们中的许多具有通过短而多分支的/取代的脂肪族连接基连接到酰胺部分的苯基。本发明的其他化合物(如下所示)为作为旋光性氨基酸(例如D或L)之衍生物的酰胺，所述旋光性氨基酸例如丙氨酸(Z =CH3,以下)、缬氨酸[Z = CH(CH3)2]、亮氨酸[Z = CH2CH(CH3)2]、异亮氨酸[Z = CH(CH3) CH2CH3]或苯丙氨酸(Z = CH2C6H5),或者作为非旋光性氨基酸之衍生物的酰胺，所述非旋光性氨基酸例如甘氨酸(Z = H)或牛磺酸[R2 = (CH2)2SO3H,以下]。这些化合物通过下式举例证明。具有式I的CNS活性化合物式I
权利要求
1.式I的CNS活性化合物 式I
2.式II的CNS活性化合物 式II
3.具有式1-9中之一的CNS活性化合物
4.具有式A至BA中之一的CNS活性化合物
5. 一种用于调节CNS活性的药物组合物，所述组合物包含可药用载体；和与所述载体组合的权利要求1-4中任一项的CNS活性化合物。
6.权利要求5的药物组合物，还包含赋形剂。
7.权利要求5的药物组合物，其中所述CNS活性化合物以调节CNS活性的治疗有效量存在。
8.权利要求7的药物组合物，其中所述治疗有效量足以实现以下中的至少一项 向对象提供抗惊厥活性；治疗和/或预防对象的惊厥； 治疗和/或预防对象的癫痫发作； 治疗和/或预防对象的痉挛状态； 治疗和/或预防对象的情感情绪障碍； 治疗和/或预防对象的双相情绪障碍； 治疗和/或预防对象的慢性头痛； 治疗和/或预防对象的丛集性头痛； 治疗和/或预防对象的偏头痛； 治疗和/或预防对象的不安综合征； 治疗和/或预防对象的神经病理性疼痛；或治疗和/或预防对象的运动障碍。
9.一种调节CNS活性的方法，所述方法包括 给对象施用权利要求1-4中任一项的CNS活性化合物。
10.权利要求9的方法，其中所述CNS活性化合物与可药用载体组合。
11.权利要求9的方法，其中将所述CNS活性化合物以调节所述对象中CNS活性的治疗有效量施用于所述对象。
12.权利要求11的方法，其中所述治疗有效量足以实现以下中的至少一项 向对象提供抗惊厥活性；治疗和/或预防对象的惊厥； 治疗和/或预防对象的癫痫发作； 治疗和/或预防对象的痉挛状态； 治疗和/或预防对象的情感情绪障碍； 治疗和/或预防对象的双相情绪障碍； 治疗和/或预防对象的慢性头痛； 治疗和/或预防对象的丛集性头痛； 治疗和/或预防对象的偏头痛； 治疗和/或预防对象的不安综合征； 治疗和/或预防对象的神经病理性疼痛；或治疗和/或预防对象的运动障碍。
13.权利要求11的方法，其中所述治疗有效量足够治疗和/或预防以下至少一种症状 焦虑、抑郁、失眠、偏头痛、精神分裂症、帕金森病、痉挛状态、阿尔兹海默病、双相障碍、慢性或神经病理性疼痛、中风、慢性神经退行性疾病、亨廷顿病、脑外伤、脊髓损伤或癫痫持续状
14.权利要求11的方法，其中所述治疗有效量足够实现化学对抗措施。
15.一种制造CNS活性化合物[3-(4-氰基苯氧基)丁酰胺]的方法，所述方法包括
16.权利要求15的方法，还包括 在碱性溶液中回流加热4-氰基苯酚； 向所述回流的溶液中添加β-丁内酉旨； 将溶液冷却至室温；通过添加水和乙醚来制备溶液的两相混合物； 分层后除去乙醚层；分层后，通过添加PH值约为2的HCl溶液来将所述水层酸化用乙酸乙酯萃取酸化后的水层； 将乙酸乙酯层干燥，得到3-(4-氰基苯氧基)丁酸； 制备3-(4-氰基苯氧基)丁酸在有机溶剂中的溶液； 用草酰氯处理该溶液，得到[3-(4-氰基苯氧基)丁酰氯]； 向3-(4-氰基苯氧基)丁酰氯溶液中鼓入氨气气泡；和从所述溶液得到[3-(4-氰基苯氧基)丁酰胺]。
全文摘要
本文描述了一系列表现出抗惊厥活性的新化合物。这些药物活性化合物还表现出可用于治疗其他中枢神经系统(“CNS”)疾病和病症，如焦虑、抑郁、失眠、偏头痛、精神分裂症、帕金森病、痉挛状态、阿尔兹海默病和双相障碍。另外，还发现这些化合物可用作镇痛药(例如用于治疗慢性或神经病理性疼痛)以及用作神经保护剂，可用于治疗中风、慢性神经退行性疾病(例如阿尔兹海默病和亨廷顿病)和/或脑外伤和/或脊髓损伤。此外，这些/这类化合物还可用于治疗癫痫持续状态和/或用作化学对抗措施。
文档编号A01N37/44GK102164488SQ200980117334
公开日2011年8月24日 申请日期2009年3月18日 优先权日2008年3月19日
发明者曼努埃尔·F·巴兰德林, 阿米尔·佩斯扬 申请人:奥里梅德制药公司