专利名称：用于治疗胃肠系统和中枢神经系统疾病的立体异构化合物的合成方法及中间体的制作方法
用于治疗胃肠系统和中枢神经系统疾病的立体异构化合物的合成方法及中间体本案是申请号为200680031781.4，申请日为2006_8_31，题目为“用于治疗胃肠系统和中枢神经系统疾病的立体异构化合物的合成方法及中间体”的申请的分案。本申请书要求于2005年8月31日申请的美国临时申请第60/713，149号以及于2006年5月19日申请的美国临时申请第60/747，762号的优先权。
背景技术：
西沙必利是称为苯甲酰胺衍生物的一类化合物之一，其母体化合物为甲氧氯普胺。美国专利第4，962，115号和第5，057，525号(合称为“Van Daele",并整体引入本文作 为参考)公开了西沙必利的N-(3_羟基-4-哌啶基)苯甲酰胺。Van Daele公开了这些化合物及其药学上可接受的酸加成盐和其立体异构体形式能刺激胃肠系统的运动性。作为一类化合物，这些苯甲酰胺衍生物具有几种显著的药理学作用。苯甲酰胺衍生物的显著药理学活性归因于其对受神经递质5-羟色胺调节的神经系统的效应。多年来普遍认为，5-羟色胺的作用和苯甲酰胺衍生物的药理学作用广泛地与许多病症有关。因此，研究主要集中在对5-羟色胺的生成和存储位点以及人体内5-羟色胺受体进行定位以确定这些位点和各种疾病状态或病症之间的联系。在这方面，业已发现5-羟色胺生成和存储的主要位点是胃肠粘膜的肠嗜铬细胞。并且发现，5-羟色胺通过刺激小肠平滑肌，加速肠道转运和减少例如如腹泻过程中的吸收时间表现出对肠道运动性的强烈刺激作用。这种刺激作用也与恶心和呕吐有关。由于对胃肠道5-羟色胺神经系统的调节作用，许多苯甲酰胺衍生物都是有效的止吐剂，通常用于在癌症化疗或放疗中控制呕吐，尤其是在使用强致吐化合物例如顺钼时。这种作用几乎无疑源自这些化合物在特定作用位点处阻断5-羟色胺(5HT)作用的能力，这些特定作用位点称为5-HT3受体，一般在科学文献中称为5-羟色胺M-受体。化疗和放疗通过胃肠道中受损肠嗜铬细胞释放的5-羟色胺可诱发恶心和呕吐。神经递质5-羟色胺的释放刺激了传入迷走神经纤维(于是引起呕吐反射)和位于脑最后区化学受体催吐区的5-羟色胺受体。至于苯甲酰胺衍生物此种作用的解剖学位点和此种作用是否为中枢性(CNS)、外周性或者它们的组合，仍不清楚(Barnes等人，J. Pharm.Pharmacol. 40:586-588，1988)。与其它苯甲酰胺衍生物类似，根据西沙必利调节5-羟色胺在5HT3受体处活性的能力，它似应为有效的止吐剂。苯甲酰胺衍生物第二个显著作用是增加从食管至近端小肠的胃肠平滑肌活性，从而加速食管和小肠的转运以及促进胃排空和增加食管下端括约肌张力(Decktor等人，Eur. J. Pharmacol. 147:313-316, 1988)。尽管苯甲酰胺衍生物本身不是胆碱能受体激动剂，前述的平滑肌效应可被毒蕈碱受体阻断剂例如阿托品或影响钠通道的河豚毒素型神经元传递抑制剂所阻断。有报道对于5-羟色胺对小肠的收缩效应也有类似的阻断活性。目前认为苯甲酰胺衍生物主要的平滑肌效应源自于激动剂对位于肠壁肌间神经丛的中间神经元上的一类新受体作用的结果，这类新受体被称为5HT4受体。这类受体的激活随后促进位于平滑肌纤维附近的副交感神经末梢释放乙酰胆碱，正是乙酰胆碱与其位于平滑肌细胞膜上受体的结合，成为肌肉收缩的实际触发因素。对 各种5HT受体包括5HT4受体的讨论可见于例如美国专利第6，331，401号和第6，632，827号，它们整体引入本文作为参考。西沙必利已被主要用于治疗胃食管反流病(GRED)。该病特征在于胃容物向上反流至食管中。胃食管反流病发病机制中最重要因素之一是食管下段括约肌松弛从而导致压力屏障的下降。食管下段括约肌松弛可因低基础压、括约肌舒张或胃内压非代偿性升高而引起。该病发病机制的其它因素为胃排空延迟，蠕动不良引起的食管清除能力不足和可损害食管粘膜的反流物质的腐蚀性。西沙必利被认为可通过增加食管下段括约肌压力和增强蠕动收缩以增强抗反流屏障和改善食管清除能力。由于西沙必利具有促动力剂活性，其应也能用于治疗消化不良、胃轻瘫、便秘、术后肠梗阻和小肠假性梗阻。消化不良是指其特征为以原发性胃肠功能障碍的症状或其它功能障碍例如阑尾炎、胆囊失调或营养不良引起的并发症而出现的一种消化能力或功能受损的病症。胃轻瘫是由胃部运动异常引起的胃部瘫痪，或表现为诸如糖尿病、进行性系统性硬化症，神经性厌食症或肌强直性营养不良的一些疾病的并发症。便秘是以因小肠肌张力缺乏或小肠痉挛而引起的排便次数减少或排便困难为特征的病症。术后肠梗阻是因手术后肌张力破坏而引起的肠梗阻。小肠假性梗阻是以便秘、绞痛和呕吐但没有实际梗阻迹象为特征的病症。药物毒性在人和动物的治疗中是一个重要考虑因素。药物给药引起的毒性副作用(不良反应)包括从低烧到死亡的各种病症。仅当治疗方案的效益超过与治疗有关的潜在风险时方可进行药物治疗。医生衡量的因素包括要使用药物的定性和定量影响以及如果停止给患者供药后引起的后果。其它考虑因素包括患者身体素质、病期和病程进展史和任何已知与药物有关的不良反应。药物清除一般是对药物的代谢活性和随后药物从体内排泄的结果。代谢活性可发生在血供和/或细胞区室或器官内。肝脏是药物代谢的主要部位。代谢过程可分为合成反应和非合成反应。在非合成反应中，药物经氧化、还原、水解或上述过程的任何组合发生化学变化。这些过程合称为第I相反应。第II相反应也被称为合成反应或共轭反应，在其过程中，母体药物或其中间代谢产物与内源底物结合生成加成或共轭产物。合成反应中生成的代谢产物典型地具有更大极性和更不活跃的生物活性。因此，这些代谢产物更容易地经肾脏(尿液)或肝脏(胆汁)排泄。合成反应包括葡萄糖醛酸结合反应、氨基酸共轭反应、乙酰化、磺基结合反应和甲基化。超过90%剂量的西沙必利通过在哌啶氮上的氧化性N-脱烷基化反应或通过4-氟苯氧基或苯甲酰胺环上的芳族羟基化被代谢。业已发现，将西沙必利给予人体会引起严重的不良反应，包括CNS障碍、收缩压升高、与其它药物相互作用、腹泻和腹部绞痛。且据报道，静脉给予西沙必利显示了口服西沙必利后所未发生的额外不良反应(Stacher等人，[1987]Digestive Diseases andSciences32 (11) : 1223-1230)。据认为这些不良反应是由细胞色素P450解毒系统内发生的该复合物氧化性脱烷基或芳族羟基化生成的代谢产物所引起的。西沙必利还会发生因细胞色素P450系统代谢引起的许多不良的药物/药物之间相互作用。
1993年7月至1999年12月期间，有报道称西沙必利(PROPULSID, JanssenPharmaceutical Products, L. P.)与至少341例严重心律失常有关。这些心律失常包括室性心动过速、心室纤维性颤动、尖端扭转性室性心动过速和QT间期延长。已报道有80例死亡。鉴于这些不良反应，该药物被自动地从美国公开市场上撤回；但是，该药物仍能通过研究性的受试资格受限的项目而获得。具有胃肠(GI)促动力活性的5HT4受体激动剂的安全性因心脏效应(QT间期延长、心动过速和尖端扭转性室性心动过速)和由肝脏细胞色素P-450代谢导致的不良药物相互作用而受到限制。没有这些缺点的此类GI促动力剂对于几个治疗领域非常有价值，包括GERD和胃排空障碍。某些西沙必利衍生物已在美国专利第6，552，046号和W001/093849(其整体引入本文作为参考)中描述，但仍进一步需要具有更有利特性的其它化合物。现已发现一类西沙必利酯化的结构和/或功能类似物的某些立体异构体具有显著和特别有益的特性。
发明内容
本发明提供了制备式⑴的化合物和组合物以及用于制备式⑴的化合物的中间体的方法和过程，这些化合物和组合物用于安全和有效地治疗各种胃肠功能障碍，包括但不限于胃轻瘫、胃食管反流以及相关病症。本发明的化合物也可用于治疗各种涉及中枢神经系统的病症。本发明的化合物包括式(X)的化合物
权利要求
1.一种制备结构式Ir的化合物的方法
2.一种式ΙΓ的化合物
3.一种制备式ΙΙΓ的化合物的方法
4.一种式ΙΙΓ的化合物
5.一种制备式III"的化合物的方法
6.如权利要求5所述的方法，其中所述手性拆分剂是(+)-2,3-二苯甲酰基-D-酒石酸，且所述ΙΙΓ的盐是(+)-2,3-二苯甲酰基-D-酒石酸盐的(3S，4R)_对映异构体。
7.如权利要求6所述的方法，其中一当量的(+)-2,3-二苯甲酰基-D-酒石酸用于两当量的Iir。
8.一种式III"的化合物
9.一种制备式IV的化合物的方法
10.一种式IV,的化合物
11.一种制备式V,的化合物的方法
12.如权利要求11所述的方法，其中所述路易斯酸是四醇钛。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述四醇钛是Ti(OiPr) 4(四异丙醇钛)。
14.一种式IV'的化合物
15.—种制备式νΓ的化合物的方法
16.如权利要求15所述的方法，其中X1和X2是苄基且是通过用H2/Pd/C处理V而解离的。
17.一种制备6-((35，4幻-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)_3_甲氧基哌啶-I-基)己酸(R)-奎宁环-3-基酯(ν Γ )的方法，其包括使式VI'的化合物
18.如权利要求17所述的方法，其中所述接触是在新戊酰卤的存在下进行的。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述新戊酰卤是新戊酰氯。
20.一种制备6-((35，4幻-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)_3_甲氧基哌啶-I-基)己酸(R)-奎宁环-3-基酯或其盐的方法，其包括以下步骤 1)任选地将式(Γ)的化合物
21.如权利要求20所述的方法，其中R是(C1-C6)烷基。
22.如权利要求20所述的方法，其中R是(C1-C4)烷基。
23.如权利要求20所述的方法，其中R是乙基。
24.如权利要求23所述的方法，其中X1是苄基且X2是苄基。
25.如权利要求24所述的方法，其中R’是乙基。
26.如权利要求20所述的方法，其中所述手性盐是(+)-2,3-二苯甲酰基-D-酒石酸。
27.如权利要求20所述的方法，其中是所述脱保护是用H2/Pd/C或甲酸铵/Pd/C进行的。
28.如权利要求20所述的方法，其中所述路易斯酸是四醇钛。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述四醇钛是Ti(OiPr)4 (异丙醇钛(IV))。
30.一种制备6-((35，4幻-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)_3_甲氧基哌啶-I-基)己酸(R)-奎宁环-3-基酯或其盐的过程，其包括以下步骤 1)将化合物4-氨基-3-甲氧基哌啶-I-甲酸乙酯
31.如权利要求30所述的方法，其中步骤I的所述盐是HCl盐。
32.如权利要求30所述的方法，其中步骤3的所述碱金属氢氧化物是Κ0Η。
33.如权利要求30所述的方法，其中步骤4的所述手性盐是(+)-2,3-二苯甲酰基-D-酒石酸。
34.如权利要求30所述的方法，其中所述路易斯酸是Ti(OiPr)4 (异丙醇钛(IV))。
35.如权利要求30所述的方法，其中4-氨基的所述脱保护是用H2/Pd/C进行的。
36.如权利要求30所述的方法，其中步骤9产物的所述酰化是在新戊酰氯存在下进行的。
全文摘要
本发明提供了制备式(X)的立体异构化合物其中各变量如本文所定义，和用于安全有效地治疗各种胃肠疾病(包括但不限于胃轻瘫、胃食管反流和相关病症)的组合物的方法和/或过程。本发明的化合物也可用于治疗涉及中枢神经系统的各种病症。
文档编号C07D211/58GK102863374SQ20121029862
公开日2013年1月9日 申请日期2006年8月31日 优先权日2005年8月31日
发明者K.比, J.B.叶, P.彭 申请人:ARYx医疗有限公司