专利名称：治疗胃、肠疾病的药物制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗胃、肠疾病的药物制剂及其制备方法，属于药品的技术领域。
背景技术：
腹泻是消化系统疾病中的一种常见症状，系指排便次数多于平时，粪便稀薄，含水量增加，有时脂肪增多，带有不消化物，或含有脓血。目前，市场上出现了很多治疗腹泻的药物，但大多数的治疗效果不理想或是存在着较大的副作用，如痢特灵，被公认为是治疗急、慢性腹泻，细菌性痢疾的良药，但其副作用较大，服用后会出现胃肠道不适、恶心、呕吐、多发性神经炎、过敏性皮疹、过敏性皮炎、过敏性哮喘等药物反应，个别患儿还会发生极其严重的毒性反应。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗胃、肠疾病的药物制剂及其制备方法，本发明的药品对急、慢性腹泻，痢疾的治疗效果好，且无毒副作用，服用安全，以解决现有技术存在的问题。
本发明是这样实现的按照重量份计算，它由盐酸小檗碱100～150份、马来酸氯苯那敏1～3份、硝酸硫胺3～7份、鞣酸蛋白200～400份、乳酸依沙吖啶20～50份和硅酸铝30～60份加适当辅料制备而成。准确的说，按照重量计算，它由盐酸小檗碱120g、马来酸氯苯那敏2g、硝酸硫胺5g、鞣酸蛋白300g、乳酸依沙吖啶30g、硅酸铝43g、淀粉12.5g、硬脂酸镁2.5g和乙醇200g制备成胶囊制剂；所述的制剂除了胶囊剂之外，还可以制备成片剂、软胶囊、颗粒剂、滴丸、口服液或糖浆剂。
本发明治疗胃、肠疾病的药物制剂的制备方法为称取盐酸小檗碱、马来酸氯苯那敏、硝酸硫胺、鞣酸蛋白、乳酸依沙吖啶、硅酸铝及淀粉或蔗糖备用；取盐酸小檗碱、马来酸氯苯那敏、硝酸硫胺、鞣酸蛋白、乳酸依沙吖啶、硅酸铝及淀粉或蔗糖，依次粉碎，过40～80目筛，混匀，加入70％～85％的乙醇作为湿润剂，搅拌20～40分钟制成软材，将上述软材通过14～40目不锈钢筛网制成颗粒，在40～100℃下烘干至颗粒水份含量在4％以下，将上述烘干的颗粒粉碎成细粉，过40～80目筛，加入硬脂酸镁，混匀，即得本发明药物的有效成分，将得到的药物有效成分加入需要的辅料、按照常规方法制备成胶囊剂、片剂、颗粒剂制剂本发明治疗胃、肠疾病的药物制剂的制备方法为称取盐酸小檗碱、马来酸氯苯那敏、硝酸硫胺、鞣酸蛋白、乳酸依沙吖啶、硅酸铝；取盐酸小檗碱、马来酸氯苯那敏、硝酸硫胺、鞣酸蛋白、乳酸依沙吖啶、硅酸铝，混匀，即得本发明药物的有效成分，将得到的药物有效成分加入需要的辅料、按照常规方法制备成软胶囊剂、滴丸剂、口服液剂及糖浆剂制剂。
本发明治疗胃、肠疾病药物的胶囊剂是这样制备的称取盐酸小檗碱120g、马来酸氯苯那敏2g、硝酸硫胺5g、鞣酸蛋白300g、乳酸依沙吖啶30g、硅酸铝43g、淀粉12.5g、硬脂酸镁2.5g和乙醇200g，将盐酸小檗碱、马来酸氯苯那敏、硝酸硫胺、鞣酸蛋白、乳酸依沙吖啶、硅酸铝和淀粉混匀，加入75％的乙醇作为湿润剂，搅拌30分钟制成软材，将上述软材通过20目不锈钢筛网制成颗粒，在80℃下烘干至颗粒水份含量在4％以下，将上述烘干的颗粒粉碎成细粉，过60目筛，加入硬脂酸镁，混匀，装胶囊，制成1000粒，即得。
本发明中的盐酸小檗碱为抗菌药，是黄柏皮萃取精制而得之生物碱，具健胃、整肠、抗菌、消炎的作用，能抑制各种传染病菌之繁殖，对革兰氏阳性及阴性细菌、痢疾杆菌、大肠杆菌等有较强的抑制作用，尤其对大肠菌性肠炎及肠内异常发酵有效。
鞣酸蛋白及硅酸铝均为良好吸附止敛药，硝酸硫胺用于及时补充发生胃、肠炎及腹泻时机体需要。同时，它对消化不良的治疗有辅助治疗作用。其中鞣酸蛋白由鞣酸与蛋白质结合而成，入肠内可发挥收敛、消炎、抑制分泌的作用，服后在胃内不分解，至小肠分解出鞣酸，使蛋白凝固，有收敛止泻作用，用于急性胃肠炎，非细菌性腹泻。
乳酸依沙吖啶具有治疗赤痢及细菌性肠疾患的功效，马来酸氯苯那敏为抗组胺药，可抑制胃肠道平滑肌收缩，从而抑制肠蠕动。其中乳酸依沙丫啶为杀菌防腐剂，能抑制革兰氏阳性菌，主要是球菌，尤其是链球菌；马来酸氯苯那敏是强力的抗组胺剂，对各种过敏性疾患的预防与治疗均有效。
本发明的药品主要用于痢疾、急慢性胃肠炎、急慢性腹泻、肠内异常发酵等病症的治疗，与现有技术相比，本发明具有疗效好，无毒副作用，服用安全的优点。
以下是本产品的临床疗效观察申请人于1998年6-10月，在贵阳医学院附属医院传染科采用本品复方小檗碱鞣酸蛋白胶囊急慢性腹泻共70例；痢特灵治疗急慢性腹泻30例作为对照，现将临床观察资料小结如下一、病例选择病例选自住院及门诊病人，符合高等医药院校教材《传染病学》、《内科学》第四版诊断及分型标准。入选标准见下1.急性肠炎病程＜2月，腹痛，腹泻，黄稀水样便，次数＞4次/天，大便常规镜检WBC数＜15个/HP，大便培养阴性。
2.急性菌痢病程＜2月，腹痛，腹泻，粘液脓血便，里急后重，有或无发热。左侧腹部压痛。大便常规镜检WBC数＞15个/HP，或有脓细胞，巨噬细胞。大便培养有或无检出痢疾杆菌。
3.慢性肠炎病程＞2月，反复腹痛，腹泻，大便性状、次数，常规检查同急性。
二、一般资料治疗组总例数70例，男性45例，女性25例，年龄16？8岁，其中急性肠炎45例，急性细菌性肠炎15例，慢性肠炎10例。对照组病例总数30例，男性20例，女性10例，年龄16～52岁，其中急性肠炎15例，急性细菌性痢疾9例，慢性肠炎6例。两组急性腹泻病程均＜5天，慢性腹泻病程2月～1年。
三、治疗方法治疗组用本品复方小檗碱鞣酸蛋白胶囊1～2胶囊，口服，1～2次/日。疗程，急性5天，慢性10～15天。对照组用痢特灵0.1克，口服，3次/日。疗程，急性7天，慢性10～15天。治疗期间除维生素类药物及对症处理外，两组均不用其它消炎、收敛、止泻药物。
四、对照组选药理由及两组药品来源1.痢特灵为呋喃类抗生素，对肠杆菌科，细菌性痢疾杆菌具有较强的作用，同时具有收敛作用，为公认治疗急、慢性腹泻、细菌性痢疾的良药。痢特灵来源于贵阳医学院附属医院西药房出售，规格0.1克/片。
2.受试药物本品复方小檗碱鞣酸蛋白胶囊来源于贵州泛德制药有限公司生产，规格10胶囊/板。
五、实验室检查两组均于用药前及用药一疗程后大便常规及培养各一次。
六、观察表及记录方法制定统一表格，统一标准，诊断的确定和疗效判定由主治医师、主任医师共同做出，如有不良反应，如实记录于观察表上。
主要观察指标腹痛、腹泻(次数/天、性状)、腹胀、恶心、呕吐、发热、血常规。大便常规、大便培养、不良反应。
七、疗效判定标准以发热、腹痛、腹泻、大便常规、大便培养五项指标确定1.临床治愈急性病例5天内，慢性病例10天内上述指标阴转。
2.有效急性病例10天内，慢性病例15天内上述指标阴转。
3.无效不能达到上述标准。
八、结果治疗组70例患者，急性病例60例全部治愈，慢性10例有6例治愈，2例有效，总有效率97％。对照组30例，急性24例全部治愈，慢性6例有3例治愈，2例有效，总有效率96.67％。两组疗效情况见表1。
表1 本品复方小檗碱鞣酸蛋白胶囊治疗急慢性腹泻疗效
本品复方小檗碱鞣酸蛋白胶囊的急性毒性试验本品复方小檗碱鞣酸蛋白胶囊由贵州泛德制药有限公司提供，批号960812，实验时将胶囊内容加少量吐温80制成混悬液。
实验用小鼠由第三军医大学提供，合格证24301048，小鼠经口LD50测定，其结果见表2。
昆明种小鼠，体重19～22g，实验分5组，每组10只，♂♀各半，剂量等比设计。一次灌胃给药，灌胃容量为0.3ml/10g，观察7天。动物死亡前，少动、闭目、俯卧，未死者24小时后恢复。按寇氏法求得LD50＝1.82g/kg，95％可信限为1.60～2.07g/kg。
表2 复方小檗碱鞣酸蛋白胶囊小鼠经口LD50测定结果
本品复方小檗碱鞣酸蛋白胶囊药效试验本品复方小檗碱鞣酸蛋白胶囊由贵州泛德制药有限公司出品，批号960812，蓖麻油为湖北天门医药化工厂出品，批号891002；复方地芬诺酯片简称“地芬”为江苏国营武进制药厂出品，批号910105；实验用小鼠由第三军医大学提供。合格证24301048。
一、小鼠止泻试验先用无稀便小鼠40只，体重24～28g，♂♀各半，随机分为4组，每组10只，每鼠先ig蓖麻油0.15ml/10g，15分钟后，致泻模型对照组ig冷开水0.3ml/10g，止泻药“地芬”对照组ig“地芬”悬液(5mg/10ml)0.1ml/10g；复方小檗碱鞣酸蛋白胶囊I组ig复方小檗碱鞣酸蛋白胶囊5％悬液0.1ml/10g，II组ig 2.5％悬液0.1ml/10g，按时记录各组小鼠干、软、稀粪数，求得不同时间各组鼠干、软、稀粪各占粪便总数的百分比，实验结果见表3。结果表明，本品复方小檗碱鞣酸蛋白胶囊有止泻作用，但强度不如复方地芬诺酯。
表3 复方小檗碱鞣酸蛋白胶囊对蓖麻油所致小鼠腹泻的止泻作用
二、本品复方小檗碱鞣酸蛋白胶囊抑菌试验1、菌种福氏痢疾志贺氏菌，肠致病性大肠杆菌(EPEL)。
2、培养基营养琼脂培养基。
方法与结果(一)抑菌试验1、用灭菌蒸馏水稀释试药成1∶5。
2、取各菌种分别涂布接种营养琼脂平板后，在营养琼脂平板上打孔，孔径为5mm。
3、将稀释试药加于孔内，置37℃温箱内培养24小时观察并记录结果。
4、结果1∶10稀释复方小檗碱鞣酸蛋白胶囊对福氏痢疾志贺氏菌和肠致病性大肠杆菌具有明显的抑菌作用(表4)表4 复方小檗碱鞣酸蛋白胶囊抑菌试验结果
注两次试验结果均值。
(二)最低抑菌浓度(MIC)试验1、用灭菌蒸馏水稀释本品复方小檗碱鞣酸蛋白胶囊后加入营养琼脂培养基内混匀，使试药终浓度为1∶5、1∶10、1∶100、1∶200、1∶800、1∶1000，倾注平板。
2、用灭菌生理盐水稀释各菌种，制成1亿/ml菌液。
3、用接种环分别取各菌液一环，接种于含不同浓度试药的培养基上，置37℃温箱内培养24小时后观察并记录结果。
4、结果观察培养基上细菌生长情况，以完全无菌生长的试药最高稀释度为该药的最低抑菌浓度(MIC)(表5)表5 本品复方小檗碱鞣酸蛋白胶囊最低抑菌浓度(MIC)试验结果
注+有菌生长；-无菌生长。
(三)最低杀菌浓度(MBC)试验1、割取MIC试验中完全无菌生长的接种细菌处培养基琼脂块，接种于不含试药的营养琼脂培养基上。
2、置37℃温箱内培养24小时后，观察并记录结果。
3、结果观察培养基上细菌生长情况，以完全无菌生长的试药最高稀释度为该药的最低杀菌浓度(MBC)(表6)表6 本品复方小檗碱鞣酸蛋白胶囊最低杀菌浓度(MBC)试验结果
注+有菌生长；-无菌生长。
综上所述，本品复方小檗碱鞣酸蛋白胶囊对蓖麻油所致小鼠腹泻有一定的止泻作用，但作用强度不如复方地芬诺酯；本品复方小檗碱鞣酸蛋白胶囊对福氏痢疾志贺氏菌和肠致病性大肠杆菌具有明显的抑菌作用(MIC分别为福氏痢疾志贺氏菌1∶400、肠致病性大肠杆菌1∶100)和杀菌作用(MBC分别为福氏痢疾志贺氏菌1∶5.肠致病性大肠杆菌1∶5)。
具体实施例方式
本发明的实施例1称取盐酸小檗碱120g、马来酸氯苯那敏2g、硝酸硫胺5g、鞣酸蛋白300g、乳酸依沙吖啶30g、硅酸铝43g、淀粉12.5g、硬脂酸镁2.5g和乙醇200g，将盐酸小檗碱、马来酸氯苯那敏、硝酸硫胺、鞣酸蛋白、乳酸依沙吖啶、硅酸铝和淀粉混匀，加入75％的乙醇作为湿润剂，搅拌30分钟制成软材，将上述软材通过20目不锈钢筛网制成颗粒，在80℃下烘干至颗粒水份含量在3％～4％，将上述烘干的颗粒粉碎成细粉，过60目筛，加入硬脂酸镁，混匀，装胶囊，制成1000粒，即得本发明的胶囊剂。本品内容物为淡黄色至黄色粉末或颗粒，每粒装0.5g，口服，一日1～2次，成人每次1粒，小儿8～15岁每次1/2粒或遵医嘱。
本发明的实施例2称取盐酸小檗碱100g、马来酸氯苯那敏1g、硝酸硫胺3g、鞣酸蛋白200g、乳酸依沙吖啶20g、硅酸铝30g、淀粉10g、硬脂酸镁1g份和乙醇100g，备用；取盐酸小檗碱、马来酸氯苯那敏、硝酸硫胺、鞣酸蛋白、乳酸依沙吖啶、硅酸铝和淀粉，混匀，加入70％的乙醇作为湿润剂，搅拌20分钟制成软材，将上述软材通过14目不锈钢筛网制成颗粒，在40℃下烘干至颗粒水份含量在4％以下，整粒，加入硬脂酸镁，过40目筛，混匀，压制成1000片，即得本发明的片剂。
本发明的实施例3称取盐酸小檗碱150g、马来酸氯苯那敏3g、硝酸硫胺7g、鞣酸蛋白400g、乳酸依沙吖啶50g、硅酸铝60g、淀粉15g、硬脂酸镁5g和乙醇300g，备用；取盐酸小檗碱、马来酸氯苯那敏、硝酸硫胺、鞣酸蛋白、乳酸依沙吖啶、硅酸铝和淀粉，混匀，然后按总制成量加入吐温-80和丙二醇，混匀，用胶体磨研磨后压制成软胶囊1000粒，即得到本发明的软胶囊。
本发明的实施例4称取盐酸小檗碱120g、马来酸氯苯那敏2g、硝酸硫胺5g、鞣酸蛋白250g、乳酸依沙吖啶30g、硅酸铝40g、淀粉1.2Kg、蔗糖4Kg和乙醇1.8Kg备用；取盐酸小檗碱、马来酸氯苯那敏、硝酸硫胺、鞣酸蛋白、乳酸依沙吖啶、硅酸铝淀粉1.2Kg、蔗糖4Kg和乙醇1.8Kg，依次粉碎，过60目筛，混匀，加入80％乙醇作为湿润剂，搅拌25分钟制成软材，将上述软材通过20目不锈钢筛网制成颗粒，在60℃下烘干至颗粒水份含量在4％以下，将上述烘干的颗粒过20目筛，整粒，混匀，分装成1000袋，即得本发明的颗粒剂。
本发明的实施例5称取盐酸小檗碱140g、马来酸氯苯那敏3g、硝酸硫胺6g、鞣酸蛋白380g、乳酸依沙吖啶45g、硅酸铝50g备用；取盐酸小檗碱、马来酸氯苯那敏、硝酸硫胺、鞣酸蛋白、乳酸依沙吖啶、硅酸铝，过80目筛，混匀，加入植物油基质，制丸，即得本发明的滴丸剂。
本发明的实施例6称取盐酸小檗碱100g、马来酸氯苯那敏1g、硝酸硫胺3g、鞣酸蛋白200g、乳酸依沙吖啶20g、硅酸铝30g和蔗糖2.6Kg备用；取盐酸小檗碱、马来酸氯苯那敏、硝酸硫胺、鞣酸蛋白、乳酸依沙吖啶、硅酸铝和蔗糖，依次粉碎，过80目筛，混匀，加入溶剂及山梨酸，混匀，即得本发明的口服液制剂。
本发明的实施例7称取盐酸小檗碱150g、马来酸氯苯那敏3g、硝酸硫胺7g、鞣酸蛋白400g、乳酸依沙吖啶50g、硅酸铝60g、蔗糖2.6Kg备用；取盐酸小檗碱、马来酸氯苯那敏、硝酸硫胺、鞣酸蛋白、乳酸依沙吖啶、硅酸铝和蔗糖，依次粉碎，过80目筛，混匀，然后加入甘油并研匀后加入溶剂，混匀，即得本发明的糖浆剂。
权利要求
1.一种治疗胃、肠疾病的药物制剂，其特征在于按照重量份计算，它由盐酸小檗碱100～150份、马来酸氯苯那敏1～3份、硝酸硫胺3～7份、鞣酸蛋白200～400份、乳酸依沙吖啶20～50份、硅酸铝30～60份和适当辅料制备而成。
2.按照权利要求1所述的治疗胃、肠疾病的药物制剂，其特征在于按照重量计算，它由盐酸小檗碱120g、马来酸氯苯那敏2g、硝酸硫胺5g、鞣酸蛋白300g、乳酸依沙吖啶30g、硅酸铝43g、淀粉12.5g、硬脂酸镁2.5g和乙醇200g制备成胶囊制剂。
3.按照权利要求1或2所述的治疗胃、肠疾病的药物制剂，其特征在于所述的制剂为胶囊剂、片剂、软胶囊、颗粒剂、滴丸、口服液或糖浆剂。
4.如权利要求1、2或3所述治疗胃、肠疾病的药物制剂的制备方法，其特征在于称取盐酸小檗碱、马来酸氯苯那敏、硝酸硫胺、鞣酸蛋白、乳酸依沙吖啶、硅酸铝及淀粉或蔗糖备用；取盐酸小檗碱、马来酸氯苯那敏、硝酸硫胺、鞣酸蛋白、乳酸依沙吖啶和硅酸铝及淀粉或蔗糖，依次粉碎，过40～80目筛，混匀，加入70％～85％的乙醇作为湿润剂，搅拌20～40分钟制成软材，将上述软材通过14～40目不锈钢筛网制成颗粒，在40～100℃下烘干至颗粒水份含量在4％以下，将上述烘干的颗粒粉碎成细粉，过40～80目筛，加入硬脂酸镁，混匀，即得本发明药物的有效成分，将得到的药物有效成分加入需要的辅料、按照常规方法制备成胶囊剂、片剂、颗粒剂制剂。
5.如权利要求1、2或3所述治疗胃、肠疾病的药物制剂的制备方法，其特征在于称取盐酸小檗碱、马来酸氯苯那敏、硝酸硫胺、鞣酸蛋白、乳酸依沙吖啶、硅酸铝备用；取盐酸小檗碱、马来酸氯苯那敏、硝酸硫胺、鞣酸蛋白、乳酸依沙吖啶和硅酸铝，混匀，即得本发明药物的有效成分，将得到的药物有效成分加入需要的辅料、按照常规方法制备成软胶囊剂、滴丸剂、口服液剂及糖浆剂制剂。
6.按照权利要求2或4所述治疗胃、肠疾病的药物制剂的制备方法，其特征在于称取盐酸小檗碱120g、马来酸氯苯那敏2g、硝酸硫胺5g、鞣酸蛋白300g、乳酸依沙吖啶30g、硅酸铝43g、淀粉12.5g、硬脂酸镁2.5g和乙醇200g，将盐酸小檗碱、马来酸氯苯那敏、硝酸硫胺、鞣酸蛋白、乳酸依沙吖啶、硅酸铝和淀粉混匀，加入75％的乙醇作为湿润剂，搅拌30分钟制成软材，将上述软材通过20目不锈钢筛网制成颗粒，在80℃下烘干至颗粒水份含量在4％以下，将上述烘干的颗粒粉碎成细粉，过60目筛，加入硬脂酸镁，混匀，装胶囊，制成1000粒，即得本发明的胶囊剂。
全文摘要
本发明是一种治疗胃、肠疾病的药物制剂及其制备方法，它由盐酸小檗碱、马来酸氯苯那敏、硝酸硫胺、鞣酸蛋白、乳酸依沙吖啶、硅酸铝、淀粉、硬脂酸镁和乙醇制备而成；本发明的药品主要用于痢疾、急慢性胃肠炎、急慢性腹泻、肠内异常发酵等病症的治疗，与现有技术相比，本发明具有疗效好、无毒副作用、服用安全等优点。
文档编号A61K31/506GK1781548SQ20051020051
公开日2006年6月7日 申请日期2005年9月6日 优先权日2005年9月6日
发明者童宥霖 申请人:贵州泛德制药有限公司