专利名称：：治疗、诊断和检测fgf21-相关疾病的方法治疗、i貪断和检测FGF21-相关疾病的方法
背景技术：
：然而，迄今为止，尚未完全阐述清楚FGF21在癌症和血管疾病中的角色。因此，需要鉴定调节FGF21的组合物和方法。本发明是针对上述以及其它重要的需要。在一些方面，本发明提供了从样品中纯化FGF21蛋白的方法，包括(a)提供亲和基质，包括与固体支持物结合的抗-FGF21抗体；(b)将样品与亲和基质结合，形成亲和基质-FGF21蛋白复合体；(c)将亲和基质-FGF21蛋白复合体与样品剩余物分离；和(d)从亲和基质释放FGF21蛋白。)标记和在荧光平板读数器中或通过流式细胞仪测量荧光。如本文中使用的，词组"增加癌细胞凋亡，，指增加在存在FGF21抑制剂时差异表达FGF21的癌细胞的凋亡。在上下文中，相对于缺少FGF21抑制剂时的癌细胞凋亡，可以通过FGF21抑制剂增加癌细胞凋亡至少25%、至少50%、至少75%、至少85%、至少90%、至少95%,直到100%。可以通过测量下述实现癌细胞凋亡的比较，例如DNA片段化、胱天蛋白酶活性、线粒体膜电势的缺失、增加的活性氧类别(ROS)生产、胞内酸化、染色质凝聚、细胞表面的磷脂酰丝氨酸(PS)水平，和增加的细胞膜渗透性。可以用在健康的活性线粒体中差异积累的荧光染料测量线粒体膜电势的缺失。一个非限制性的实例是Invitrogen的MitoTrackerRed系统。可以用荧光或生色染料测量胞内酸化。00078]可以用荧光染料测量染色质凝聚，包括例如Hoechst33342。00079可以在细胞表面测量磷酯酰丝氨酸(PS)水平。例如AnnexinV具有对PS的高亲和力。多种可商购的检测适合监控标记AnnexinV与细胞表面的结合。可以用染料，例如荧光染料YO-PRO-l(Invitrogen)测量细胞膜渗透性，所述YO-PRO-l可以i^凋亡的细胞，但不进入坏死的细胞。如本文中使用的，词组"抑制FGF21受体礴酸化"指抑制或消除FGF21介导的FGF21受体磷酸化。在上下文中，相对于缺少FGF21抑制剂时的FGF21介导的FGF21受体磷酸化，通过抑制剂可以降低FGF21介导的FGF受体磷酸化至少25%、至少50%、至少75%、至少85%、至少90%、至少95%，直到100%。可以通过本领域4支术人员已知的磷酸化测定来检测磷酸化水平。FGFR-1和FGFR-2是示例性的FGF21受体。如本文中使用的，词组"抑制细胞-细胞相互作用"指降低或消除表达FGF21的两个或多个细胞之间的相互作用。在一些实施方案中，细胞之间的相互作用产生细胞信号。可以通过多种本领域技术人员已知的方法检测细胞-细胞相互作用，包括但不限于，观察共培养的、预标记的细胞之间的膜交换，所述标记使用了例如不同的荧光膜染料，包括PKH26和PKH67(Sigma)。如本文中使用的，"FGF21下游标志物"是基因或基因产物，或可测量的基因或基因产物的指标。在一些实施方案中，作为FGF21下游标志物的基因或活性在癌组织或癌细胞(与其在正常或健康组织中的表达水平相比)或血管组织中表现出改变的表达水平。在一些实施方案中，在存在FGF21调节剂时下游标志物的活性被改变。在一些实施方案中，当用本发明的FGF21调节剂干扰时，下游标志物表现出改变的表达水平。FGF21下游标志物包括但不限于FGFR-1和FGFR-2。00088如本文中使用的，术语"血管疾病，，指循环系统的疾病。血管疾病包括动脉疾病，例如冠状动脉病(CAD)、外周动脉病(PAD)、腹主动脉瘤和静脉疾病，例如血块、深静脉血栓形成、静脉停滞病、静脉炎和静脉曲张。动脉粥样硬化是大部分血管疾病的潜在原因，因此具有动脉粥样硬化的受试者是用本文描述的组合物和方法治疗的候选。如本文中使用的，术语"混合"指在相同区域组合一种或多种化合物、细胞、分子等在一起的过程。可以在例如试管、培养皿或任何容器中实施，所述容器允许一种或多种化合物、细胞或分子混合。如本文中使用的，术语"分离的"指位于这样的环境中的多核苷酸、多肽、抗体或宿主细胞，所述环境不同于所述多核苷酸、多肽或抗体天然存在的环境。分离细胞的方法是本领域技术人员已知的。分离的多核苷酸、多肽或抗体通常是基本纯的。如本文中使用的，术语"基本纯的"指这样的化合物(例如，多核苷酸或多肽或抗体)，其是从其天然环境中移出的，并且至少60%不含、至少75%不含和至少90%不含其天然相关的其它组分。在一些实施方案中，抗体是人源化抗体。人源化抗体可以通过多种方法实现，包括例如(1)将非人互补决定区(CDR)移植到人构架区和恒定区(本领域称为"人源化"的过程)，或可选的(2)移植整个非人可变结构域，但通过替换表面残基用人-类似表面"隐匿(cloaking)"它们(本领域称为"镶嵌(veneering)"的过程)。在本发明中，人源化抗体可以包括"人源化的"和"镶嵌的"抗体。类似的，可以通过将人免疫球蛋白基因座引入转基因动物来产生人抗体，例如，内源性免疫球蛋白基因部分或完全失活的小鼠。基于剌激，观察了人抗体生产，其在所有方面都严格模拟在人中观察的，包括基因重排、聚集和抗体谱。该方法描述在例如美国专利号5,545,807、5，545，806、5,569,825、5,625,126、5，633，425、5,661,016和下列科学出版物中Marks等人，Bio/Technology10，779-783(1992);Lonberg等人，Nature368856-859(1994);Morrison,Nature368，812-13(1994);Fishwild等人，NatureBiotechnology14，845-51(1996);Neuberger,NatureBiotechnology14，826(1996);Lonberg和Huszar，Intern.Rev.Immunol.1365-93(1995);Jones等人，Nature321:522-525(1986);Morrison等人，Proc.Natl.Acad.Sci，U.S.A.,81:6851-6855(1984);Morrison和Oi，Adv.Immunol"44:65-92(1988);Verhoeyer等人，Science239:1534-1536(1988);Padlan，Molec，Immun.28:489-498(1991);Padlan，Molec.Immunol.31(3):169-217(1994);和Kettleborough，C.A.等人，ProteinEng.4(7):773-83(1991)，其每个通过引用整合到本文中。在一些实施方案中，放射性核素缀合物具有能量在20和10，000keV之间的访文射性核素。放射性核素可以是Auger发射器(具有小于1000keV的能量)，P发射器(具有20和5000keV之间的能量)，或alpha或'a，发射器(具有2000和10，000keV之间的能量)。000199]在一些实施方案中，提供了诊断性放射性缀合物，其包含的放射性核素是，、p-或正电子-发射的同位素。在一些实施方案中，放射性核素具有20和10，000keV之间的能量。在一些实施方案中，放射性核素选自18F、51Mn、52mMn、52Fe、55Co、62Cu、64Cu、68Ga、72As、75Br、76Br、82mRb、83Sr、89Zr、94mTc、slCr、57Co、S8Co、59Fe、67Ga、7SSe、97Rn、99mTc、"、气"Li和,g。在一些实施方案中，通过测量所处理的靶细胞培养物相对于未处理的对照培养物的活力，来实现对抗体的鉴定，所述抗体以抑制细胞的方式而非细胞毒性的方式来发挥作用。可以利用本领域已知的方法检测活力，例如CellTiter-BlueCellViabilityAssay或CellTiter-GloLuminescentCellViabilityAssay(Promega，商品号分别是G8080和G5750)。在一些实施方案中，如果通过上文描述的方法测量的，与对照培养物相比，处理导致细胞数量的下降，且没有任何细胞死亡的证据，则认为抗体是潜在的细胞抑制性的。.1981Oct;89(5):315画9)。为了选择i秀导细胞死亡的抗体，可以将由例如PI、台盼蓝或7AAD的4聂入所指示的膜完整性损失相对于对照进行评估。一个示例性测定是利用肿瘤抗原表达细胞进行PI摄入测定。根据该测定，在补充了10%热失活FBS(Hyclone)和2mML-谷氨酰胺(glutarnine)的Dulbecco，s修饰的Eagle培养基(D-MEM):Ham，sF-12(50:50)中培养表达肺瘤细胞抗原的细胞。(因此，所述测定是在缺补体和免疫效应细胞的条件下实施的)。在100x20mm培养孤中，以3x106/亚的密度接种肿瘤细胞，允许附着过夜。然后，去除培养基，并用新鲜培养基或含有10叫/mL合适的单克隆抗体的培养基替换。细胞孵育为期3天。在各种处理后，用PBS洗涤单细胞层，并通过胰酶消化脱离。然后在4'C，1200rpm离心细胞5分钟，在3mL冰冷的Ca2+结合緩沖液(10mMHepes，pH7.4，140mMNaCl，2.5mMCaCl2)中重悬团块，等分到35mm滤网覆盖的12x75管(每管lmL，每处理组3管)中，去除细胞块。管内然后加入PI(10jig/mL)。利用FACSCANTM流式细胞仪和FACSCONVERTtm.CellQuest软件(BectonDickinson)分析样品。选择通过PI^L^确定统计学显著水平的诱导细胞死亡的抗体作为细胞死亡诱导抗体。还可以在体内篩选抗体的凋亡活性，利用"F-膜联蛋白作为PET显像剂。在该方法中，用"F放射性标记膜联蛋白V,并在用所研究的抗体给药后施用于实验动物。在凋亡过程中最早发生的事件之一是磷脂酰丝氨酸从细胞膜的内侧面翻转到细胞外侧表面，其中其可以与膜连蛋白接触。然后将动物进行PET成像(参见Yagle等人，JNuclMed.2005Apr;46(4):658-66)。还可以处死动物，移除单个器官或肺瘤，根据标准规程分析凋亡标志物。在一些实施方案中，癌症的特征可以是基因表达产物例如FGF21，的过表达，而本申请还提供了用于治疗癌症的方法，所述癌症不认为是肿瘤抗原-过表达的癌症。为了确定癌症中的肿瘤抗原表达，可使用多种诊断/预后测定。在一些实施方案中，可以通过IHC分析基因表达产物#达。将来自肿瘤活组织切片的石蜡包埋組织切片进行IHC测定，遵循以下肿瘤抗原蛋白染色强度基准520分未观察到染色，或在少于10%的肿瘤细胞中观察到膜染色。l+分在多于10。/。的肺瘤细胞中检测到轻微的/勉强可辨的膜染色。细胞只有在它们的部分膜染色。2+分在多于10%的肿瘤细胞中观察到轻度至中度的完全膜染色。3+分在多于10%的肿瘤细胞中观察到中度至强烈的完全膜染色。寡核苷酸000225]在一些实施方案中，FGF21调节剂是寡核苷酸。在一些实施方案中，寡核苷酸U义或RNAi寡核苷酸。在一些实施方案中，寡核苷酸是与FGF21基因或基因产物的区域、结构域、部分或片段互补的。在一些实施方案中，寡核苷酸包括约5至约100个核苷酸，约10至约50个核苷酸，约12至约35个核苷酸，和约18至约25个核苷酸。在一些实施方案中，寡核苷酸与FGF21基因或基因产物的区域、部分、结构域、或片段至少50%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%，或100%同源。在一些实施方案中，在FGF21基因或基因产物的至少15、20、25、30、35、40、50或100个连续核苷酸上具有基本或完全的序列同源性。在一些实施方案中，在完整长度的FGF21基因或基因产物上具有基本或完全的序列同源性。在一些实施方案中，寡核苷酸在中度或严格杂交条件下与具有SEQIDNO:l的核苷酸序列的核酸分子杂交。在一些实施方案中，FGF21调节剂与FGF21RNA的包含SNP的区域杂交。在一些实施方案中，SNP在相应于SEQIDNO:l的核苷酸位置36、325、326、420、516、521或621的一个或多个位置上包含核苷酸取代。在一些实施方案中，FGF21调节剂与FGF21RNA的包含表1列举的SNP的区域杂交。在一些实施方案中，在聚合酶链式反应(PCR)中使用发明的寡核苷酸。该序列可以基于(或设计于)基因组序列或cDNA序列，用于扩增、^JE或检测特定细胞或组织中相同、相似或互补的DNA或RNA的存在。000229小分子在一些实施方案中，FGF21调节剂是小分子。如本文中使用的，术语"小分子"指分子量小于约10千道尔顿的有机或无机非聚合化合物。小分子的实例包括肽、寡核苷酸、有机化合物、无机化合物等。在一些实施方案中，小分子具有小于约9、约8、约7、约6、约5、约4、约3、约2或约1千道尔顿的分子量。根据药物化学师普遍已知的程序，并且根据患者的年龄、病况的严重程度和理想的最终药物制剂等，可以经验地确定调节化合物的治疗有效量。可以通过例如吸入或栓剂或至粘膜组织，进行本发明的调节剂的施用，例如通过灌洗阴道、直肠、尿道、颊和舌下组织，口服、局部、鼻内、Mil内、肠胃外、静脉内、淋巴管内的、瘤内的、肌内、间质(interstitially)、动脉内、皮下、眼内、滑膜内、经上皮的和经皮的。在一些实施方案中，通过灌洗、口服或动脉间施用抑制剂。其它合适的引入方法还可以包括可重复充电的或可生物降解的装置，和緩释或持续释放的多聚物装置。如上文讨论的，本发明的治疗组合物还可以作为组合疗法的一部分，与其它已知的抗癌剂或其他已知的抗骨疾病治疗方案一起施用。本发明还提供了在需要其的患者内抑制血管发生的方法，包括向患者施用治疗有效量的一种或多种FGF21调节剂。用于测量血管发生的合适测定是本领域技术人员已知的，并提出在上下文中。在一些实施方案中，本发明的治疗方案与癌症的常规治疗方案一起使用，包括但不限于手术、放射性疗法、激素消融和/或化疗。可以在常规癌症治疗之前、同时或之后进行本发明的FGF21调节剂的施用。在一些实施方案中，向患者施用两种或多种不同的FGF21调节剂。细胞毒性剂指抑制或阻止细胞功能和/或导致细胞破坏的物质。术语意在包括放射性同位素(例如，1311、1251、卯Y和186Re)，化疗剂和毒素，例如细菌、真菌、植物或动物来源的餘&活性的毒素或合成毒素，或其片段。非细胞毒性剂指不抑制或阻止细胞功能和/或导致细胞破坏的物质。非细胞毒性剂可以包括这样的活性剂，所述活性剂可以被活化为细胞毒性的。非细胞毒性剂可以包括珠、脂质体、基质或颗粒(参见例如美国专利公开2003/0028071和2003/0032995，其通过引用整合到本文中)。此类活性剂可以与根据本发明的抗体缀合、偶联、连接或相关联。在一些实施方案中，常规的癌症药物与本发明的组合物施用。常规的癌症药物包括a)癌症化疗剂；60b)其它活性剂；c)前体药物。治疗/预防血管疾病的方法本发明还提供了在诊断或怀疑患有血管疾病的患者中抑制血管疾病的方法。方法包括向患者施用治疗有效量的一种或多种FGF21调节剂。本发明还提供了在患者中增加血管形成的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的FGF21调节剂。用于测量血管形成的合适测定是本领域技术人员已知的，包括上文描述的用于测量血管发生的测定，以及监控内皮细胞增殖(WO01/63281)。本发明还提供了药物组合物，其包含一种或多种本文描述的FGF21调节剂和可药用的载体。在一些实施方案中，药物组合物被制备成可注射的，如液体溶液或悬浮液；还可以制备成固体形式，适合在注射前溶解或悬浮在液体运栽体中。可药用的载体的定义包括脂质体。药物组合物中还可以存在可药用的盐，例如无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐等；以及有机酸的盐如醋酸盐、丙酸盐、丙二酸盐和苯甲酸盐等。对可药用的辅剂的透彻讨论可获得自Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(1995)AlfonsoGennaro，Lippincott，Williams,&Wilkins。利用本领域普通技术人员普遍已知的程序可以实施成像。例如，可以通过放射性闪烁照相术、核磁共振成像(MRI)或计算机层析X射线照相书(CT扫描)实施成像。显像剂最常使用的放射性标记包括放射性的碘和铟。CT扫描成像可以使用重金属，例如铁螯合物。MRI扫描可以使用钆或锰的螯合物。此外，可以利用氧、氮、铁、碳或镓的正电子发射器进行正电子成《象术(PET)。在一些实施方案中，FGF21调节剂是FGF21抗体。在一些实施方案中，调节剂连接了显像剂或被可检测的标记。在一些实施方案中，显像剂是"F、43K、52Fe、57Co、67Cn、67Ga、77Br、87MSr、86Y、90Y、"MTc、川In、123I、12SI、127Cs、129Cs、131I、132I、197Hg、2Q3pb或嵐Bi。检测方法本领域技术人员普遍已知的。例如，检测多核苷酸的方法包括但不限于PCR、Northern印迹、Southern印迹、RNA保护和DNA杂交(包括原位杂交)。检测多肽的方法包括但不限于，Western印迹、ELISA、酶活性测定、狭线印迹、多肽质量指紋分析、电泳、免疫化学和免疫组织化学。检测方法的其它实例包括但不限于，放射性免疫测定(RIA)、化学发光免疫测定、荧光免疫测定、时间分辨荧光免疫测定(TR-FIA)、双色荧光显樣t镜检查或免疫色谱测定(ICA)，都是本领域技术人员已知的。在本发明的一些优选的实施方案中，利用PCR方法学检测多核苷酸表达，利用ELISA技术检测多肽生产。向细胞递送细胞毒性剂或诊断剂的方法用于确定对FGF21疗法易感性的方法本发明还提供了确定患者对FGF21疗法的易感性的方法。方法包括检测患者或患者样品中FGF21差异表达的证据的存在或缺失。患者或样品中存在FGF21差异表达的证据表示患者对FGF21疗法易感。在一些实施方案中，患者或患者样品中不存在FGF21差异表达的证据表示患者不是FGF21疗法的候选对象。在一些治疗性方法中，当鉴定患者具有癌症或易感癌症时，向患者单独施用或与其它抗癌药物组合施用一种或多种FGF21调节剂。在一些治疗性方法中，当鉴定患者具有血管疾病或易感血管疾病时，向患者单独施用或与其它治疗血管疾病的药物组合施用一种或多种FGF21调节剂。发明还提供了用于评估患者中癌症逸艮的方法，包括比较第一时间点的生物学样品中的FGF21表达产物水平，和第二时间点的同一表达产物的水平。相对于第一时间点，表达产物在第二时间点的水平的改变是癌症*的指标。000296篩选的方法本发明还提供了用于筛选抗癌剂或血管发生剂或抗血管发生剂的方法。方法包括将表达FGF21的细胞与候选化合物接触，确定是否调节了FGF21-相关生物学活性。在一些实施方案中，对癌细胞生长、整联蛋白介导的活性、肿瘤形成、癌细胞增殖、癌细胞转移、细胞迁移、血管发生、FGF21信号传导、FGF21-介导的细胞间附着、脂肪细胞4聂入葡萄糖、FGF21与FGFR-1或FGFR-2的一种或两种之间的相互作用，FGFR-1或FGFR-2的磷酸化，以及FGF21表达中的一种或多种的抑制指示了抗癌剂。在其它实施方案中，内皮细胞增殖、血管发生、血管形成、FGF21信号传导、FGF21-介导的细胞间附着、脂肪细胞摄入葡萄糖、FGF21与FGFR-1或FGFR-2的一种或两种之间的相互作用，FGFR-1或FGFR-2的磷酸化，以及FGF21表达中的一种或多种的增加指示了用于治疗血管疾病的活性剂。利用下列基因特异性引物实施PCR:Gus-B:正向引物5'-CCTTTTGCGAGAGAGATACT-3'(SEQIDNO:209)逆向引物5'_CCTTTAGTGTTCCCTGCTAG-3'(SEQIDNO:210)FGF21:正向引物5'-GTCCTCTCCTGCAATTCGGG-3'(SEQIDNO:211)逆向引物5'-CGTCCCATCCTCCCTGATCT-3'(SEQIDNO:212)观察到在正常组织类型中，心脏组织表达最高水平的FGF21。因此，将表达水平评估成正常心FGF21表达的百分比。在LS174T细胞(人结肠直肠腺癌；与心脏相比56倍FGF21表达)、SW480细胞(人结肠直肠腺癌；与心脏相比31倍FGF21表达)、HCT116(人结肠直肠腺癌；与心脏相比4.6倍FGF21表达)和HCT15(人结肠直肠腺癌；与心脏相比181倍FGF21表达)中观察到最高的FGF21表达水平(图2)。在FGF21鉴定一些SNP。表l70<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>卜核苷酸位置对应于SEQIDNO:l中的位置2:M酸位置对应于SEQIDNO:2中的位置位于氨基酸45-63的表位代表了FGF21的区域1中的表位(Pfam登录号PF00167,结构域序列的起始)；位于氨基酸71-90的表位代表了FGF21的区域3中的表位(Pfam登录号PF00167);位于氨基酸101-119的表位代表了FGF21的区域4中的表位(Pfam登录号PF00167);位于氨基酸136-170的表位代表了FGF21的区域2中的表位(Pfam登录号PF00167,结构域序列的结束)；而位于氣基酸196-209的表位代表了FGF21的区域5中的表位(C-末端)。[000322虽然本发明是根据其特定实施方案描述的，但本领域技术人员应该理解，可以在不脱离发明的真实意图和范围内产生多种改变和替换等价方案。此外，针对本发明的对象、意图和范围，可以进行多种修饰来调整特定情形、材料、物质组成、过程、过程步骤或步骤。所有此类修饰都意在本发明的范围内。权利要求1、在需要其的患者中治疗癌症或癌症症状的方法，其包括向患者施用治疗有效量的FGF21抑制剂。2、在患者中调节FGF21-相关活性的方法，所述方法包括向患者施用有效的调节FGF21-相关的生物学活性的量的FGF21抑制剂。3、调节表达FGF21的癌细胞中的一种或多种活性的方法，所述方法包括将细胞与有效调节活性的量的FGF21抑制剂接触。4、在患者中抑制两个或多个表达FGF21的癌细胞的相互作用的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的FGF21抑制剂。5、权利要求l-4的任一项的方法，其中FGF21抑制剂选自(a)与FGF21的胞外结构域(ECD)中的表位选择性结合的抗体；(b)分离的双链RNA(dsRNA)，其包括第一链核苷酸和第二链核苷酸，所述第一链核苷酸包括SEQIDNO:l、211和212所示序列或其完全互补的序列的至少19个连续的核苷酸，所述第二链核苷酸包括与笫一链基本互补的序列，其中dsRNA分子少于627个核苷酸长；(c)分离的核酸分子，其包括与选自SEQIDNO:l、211和212的序列，或其完全互补的序列至少卯％同一的序列的至少IO个连续的核苷酸；(d)小分子；(e)模拟物；(f)可溶性受体；和(g)诱辨。6、权利要求l、2或4任一项的方法，其还包括向患者施用常规的癌症治疗。7、权利要求1-4中任一项的方法，其中与对照相比，FGF21抑制剂将FGF21表达降低至少30%。8、权利要求l-4中任一项的方法，其中与对照相比，FGF21抑制剂导致表达FGF21的癌细胞群体中至少30%的细胞凋亡。9、权利要求3或4中任一项的方法，其中癌细胞是内皮细胞。10、权利要求3或4中任一项的方法，其中癌细胞是结肠癌细胞。11、权利要求1-4中任一项的方法，其中FGF21抑制剂是单克隆抗体、多克隆抗体、嵌合抗体、人抗体、人源化抗体、单链抗体或Fab片段。12、权利要求11的方法，其中抗体特异性的结合选自SEQIDNO:3-203的FGF21的一个或多个表位。13、权利要求11的方法，其中抗体特异性的结合FGF21的FGF受体结合结构域的一个或多个表位，所述一个或多个表位选自SEQIDNO:3-180。14、权利要求11的方法，其中抗体特异性的结合FGF21的C-末端结构域的一个或多个表位，所述一个或多个表位选自SEQIDNO:118-203。15、权利要求ll的方法，其中抗体特异性的结合由FGF21mRNA的外显子3编码的FGF21多肽中的一个或多个表位，所述一个或多个表位选自SEQIDNO:26-76。16、权利要求ll的方法，其中抗体特异性的结合FGF21免疫原性区域中的一个或多个表位，所述免疫原性区域选自免疫原性区域l、2、3、4和5。17、权利要求l的方法，其中所述癌症症状选自体重减轻、贫血、腹痛、肠梗阻、便血、腹泻、便秘、肠习惯的其它改变，和结肠转移。18、鉴定癌症抑制剂的方法，其中癌症的特征是与对照相比FGF21的差异表达，所述方法包括将表达FGF21的细胞与候选化合物接触，并且确定是否调节了FGF21-相关的活性，其中FGF21-相关活性的调节表示候选化合物是癌症抑制剂。19、鉴定癌症抑制剂的方法，所述癌症的特征是与对照相比FGF21的差异表达，所述方法包括将表达FGF21的细胞与候选化合物接触，并且确定是否调节了FGF21的下游标志物的活性，其中下游标志物的调节表示候选化合物是癌症抑制剂。20、在需要其的患者中治疗血管疾病或血管疾病的症状的方法，其包括向患者施用治疗有效量的FGF21调节剂。21、权利要求20的方法，其中与对照相比，FGF21调节剂将患者中的细胞增殖上调至少30%。22、权利要求20的方法，其中FGF21调节剂上调一种或多种FGF21-相关的活性。23、鉴定血管疾病的抑制剂的方法，所述方法包括将表达FGF21的细胞样品与候选化合物接触，并且确定是否调节了FGF21-相关的活性，其中FGF21-相关活性的调节表示候选化合物是血管疾病的抑制剂。24、权利要求20或23的方法，其中血管疾病是冠状动脉病、外周动脉病、动脉粥样硬化、腹主动脉瘤、血块、深静脉血栓形成、静脉停滞病、静脉炎或静脉曲张。25、斥又利要求2、3或22任一项的方法，其中FGF21-相关活性选自细胞增殖、血管发生、血管形成、细胞信号传导、激酶活性、脂肪细胞摄入葡萄糖、FGF21与FGFR-1或FGFR-2之一或两者之间的相互作用，FGFR-1或FGFR-2蛋白质的磷酸化，和凋亡。26、组合物，其包括成纤维细胞生长因子21(FGF21)调节剂和一种或多种可药用的载体，其中，FGF21调节剂是分离的双链RNA(dsRNA);分离的寡核苷酸，其包括SEQIDNO:l的序列的至少IO个连续的核苷酸；与FGF21的结构域中的表位结合的抗体，所述结构域选自信号肽结构域和FGF受体结合结构域；小分子；模拟物；可溶性受体；或诱饰。27、权利要求26的组合物，其中FGF21调节剂是FGF21抑制剂。28、权利要求26的组合物，其中FGF21调节剂是FGF21活化剂。29、权利要求26的组合物，其中组合物调节至少一种FGF21-相关活性，所述活性选自细胞增殖、血管发生、血管形成、细胞信号传导、激酶活性、脂肪细胞摄入葡萄糖、癌细胞存活、FGF21与FGFR-1或FGFR-2之一或两者之间的相互作用，FGFR-1或FGFR-2蛋白质的磷酸化，和凋亡。30、权利要求26的組合物，其中FGF21调节剂是单克隆抗体、多克隆抗体、嵌合抗体、人抗体、人源化抗体、单链抗体或Fab片段。31、权利要求30的组合物，其中抗体特异性的结合选自SEQIDNO:3-203的FGF21的一个或多个表位。32、权利要求30的组合物，其中抗体特异性的结合FGF21的FGF受体结合结构域的一个或多个表位，所述一个或多个表位选自SEQIDNO:3-亂33、权利要求30的组合物，其中抗体特异性的结合FGF21的C-末端结构域的一个或多个表位，所述一个或多个表位选自SEQIDNO:118-203。34、权利要求30的组合物，其中抗体特异性的结合由FGF21mRNA的外显子3编码的FGF21多肽中的一个或多个表位，所述一个或多个表位选自SEQIDNO:26-76。35、权利要求30的组合物，其中抗体特异性的结合FGF21免疫原性区域中的一个或多个表位，所述免疫原性区域选自免疫原性区域l、2、3、4和5。36、权利要求30的組合物，其中抗体是标记的。37、权利要求36的组合物，其中标记是酶、放射性同位素、毒素或荧光团。38、权利要求26的组合物，其中FGF21调节剂是dsRNA分子，所述dsRNA分子包括第一链核苷酸和第二链核苷酸，所述第一链核苷酸包括SEQIDNO:l的序列的至少19个连续的核苷酸，所述第二链核苷酸包括与第一链基本互补的序列，其中dsRNA分子少于627个核苷酸长。全文摘要本发明提供了治疗癌症和血管疾病的方法，治疗癌症和血管疾病的组合物，以及用于诊断和/或检测癌症和血管疾病的方法和组合物，以及其它。文档编号A61P35/00GK101679501SQ200880017036公开日2010年3月24日申请日期2008年5月20日优先权日2007年5月22日发明者城刘申请人:诺瓦提斯公司