病毒引起的损伤的治疗的制作方法

专利名称：：病毒引起的损伤的治疗的制作方法
技术领域：
：本发明一般性地涉及含有被病毒感染的细胞的表皮损伤的治疗，以及用于治疗此类损伤的组合物。更特别地，本发明涉及巨大戟二萜醇化合物，特别地巨大戟二萜醇当归酸酯(angelate)在治疗由乳头状瘤病毒例如哺乳动物乳头状瘤病毒，特别是人乳头状瘤病毒感染所引起的损伤中的用途。
背景技术：
：在本说明书中涉及的任何现有出版物(或来源于它的信息)或其他已知的任何事件都不，而且应当不会认为是承认或确认或任何形式的建议，以使该现有出版物(或来源于它的信息)或其他已知的事件都构成了本说明书所涉及的领域的普通知识的一部分。疣是局部性表皮小瘤或者具有乳头状突起表面的皮肤或粘膜损伤，并且可以是圆形的、扁平的、软的、硬的、尖锐的或丝状的。它们是非常常见的发生的，大多数人在其生活中的某个阶段会经历一种或另一种形式的疣。它们是由乳头状瘤病毒感染上皮细胞(形成皮肤外层或者体腔内里的细胞)引起的，并且在人中是由人乳头状瘤病毒(HPV)感染的。病毒复制发生于完全分化的上皮，紧接着的增殖导致临床上明显的丘疹或斑点。任何上皮表面均可以被感染。通过与受感染的个体或者与受感染的个体触摸的物质接触而感染，浴室和游泳池是常见的传染区。通过搔抓或摩擦存在的疣，然后触摸皮肤或粘膜的其它区域，受感染的个体可以使疣传播到身体未受感染的区域(自动接种)。通过割伤、擦破或其它表面破裂，病毒会进入皮肤或粘膜。在皮肤中，病毒主要在分化的细胞表皮上层中复制。在几个月的潜伏期之后，少数时候长达数年，很小的小隆起物会出现在受侵袭的区域。在皮肤中，这些是角质过度损伤。小隆起物缓慢生长，在大多数常见的形式中，会产生淡灰色的、粗糙的、圆形的结构，虽然还会出现由形状和颜色区别的其它种类。疣可在身体的不同位置出现，最常见的在皮肤、生殖器和口，其临床表征在一定程度上取决于所涉及的病毒的种类以及解剖学位置。在人类，寻常性疣(寻常疣)是角质过度的、外部生长的和圆顶状丘疹或小瘤，最常见的位于手指、手、膝、肘或外伤的其它位置。它们的表面通常是粗糙的，并且经常龟裂或鳞屑状。不常见的是，它们可具有更复杂的分支或菜花样结构。相互接近的两个或多个丘疹有时会融合。平疣或扁平疣(亦称为青年疣；青年扁平疣)是扁平的高耸丘疹，具有最小的比例且仅有轻微的隆起(通常直径约2-4mm)。扁平疣更为光滑并且比寻常性疣有更少隆起。它们有多发和大量的倾向，有时形成融合损伤的大团。蚁冢状疣是大而深的穴居蟾(burrowing)疣。与其它种类的疣相比，它们有引起更多炎症和疼痛的倾向。在表面它们通常是圆形的、半球形。它们大多在足的跖、手掌、指甲周围或下部出现，或者较少出现在面部或其它处。蚁冢状疣组织学特征在于有丰富的嗜酸性包涵体。足底疣(跖疣)可能会疼痛，原因是它们的变硬的、内生性丘疹，所述丘疹深深的渗入斜坡侧，以及中枢抑制作用。在跖面上的许多合生疣将会形成称为马赛克样疣的瓦片形形态。丝状疣最常见于面部，有特征性的叶状突出物，其呈现出迅速的增殖。甲周疣会沿着指甲边缓出现于任何地方，并且接着会导致由于甲床损伤的指趾甲营养不良以及由于甲床疣的甲松离。屠宰工疣(butcher'swart)通常象寻常性疣，但有形成复杂分支和3菜花样结构的更大倾向。它们在指甲周围特别常见。肛门生殖器疣(性病或尖锐湿疣)发生于会阴中以及外生殖器上或者生殖道中。生殖道的疣对于妇女会出现严重的健康风险，并与子宫颈的鳞状上皮细胞-和腺-癌有关。口腔疣是在口粘膜中的小的粉红色或者白色丘疹(M.M.Lipke，ClinicalMedicine&Research,2006，4，273-293)。有超过80种不同种类的HPV已被表征，有几种其它的已报道。在手和脚上最常见的感染(寻常疣)通常由1、2、3、4、7、26、27、29和57型引起。平疣或扁平疣区别于寻常性疣，并且通常由3、10、28型引起或者可能由41引起。足底疣通常与1、2和4型有关。蚁冢状疣主要由1型引起，并且较少的通常由2、3、4、27、29和57型引起。6和11型与低风险肛门生殖器疣有关，而16、18、31、33、35、45、58、59和66型通常与子宫颈的鳞状上皮细胞_和腺-癌有关。由乳头状瘤病毒感染引起的疣不限于人类。牛乳头状瘤病毒(BPV)是一组病毒，它们在牛中高度流行，引起皮肤和消化道以及乳头和乳房的疣。BPV-1、2和5引起的疣通常有结节状外形，而由BPV-3、4和6引起的疣通常有菜花样外形，最常发生于手、颈和肩上。尽管通常是无害的，它们在显现的动物上是难看的，并且大疣可能出血，有可能导致续发性感染。乳头的鲜红色疣可引起乳腺炎，并干扰哺乳和挤奶。动物之间的传播是常见的，例如通过栅栏或绳索，并且泌乳奶牛的乳头上的疣容易通过擦破传播到小牛。类似地，马乳头状瘤病毒(EPV)引起菜花样生长物，该菜花样生长物通常发现于口、唇、鼻孔、眼以及偶尔在小腿周围，并且交叉感染会容易通过栅栏、绳索和饲料桶而发生。犬口腔乳头状瘤病毒(COPV)的感染会引起幼小动物的唇和口周围的菜花样生长物，并且罕见引起恶性肿瘤。结果还会发生继发性细菌感染。由乳头状瘤病毒感染产生的疣已在许多其它动物中发现。最近，尚没有用针对降低或消除症状的对于乳头状瘤病毒感染的治疗法。在其它健康人或动物中的非生殖器疣通常是无害的，并且通常由于先天免疫性而自然消退(在数月或数年中)。也就是说，一些病毒性疣会持续多年，并且可以表现为其它感染的来源。此外，在它们通常无害的同时，非生殖器疣(取决于它们的位置)可被认为是化妆上不期望的(尤其是当位于脸和手上时)或者是疼痛的(例如在足跖以及接近于指甲处)。然而，生殖器疣是可以性传播，并且如果不予治疗，则可引起妇女子宫颈癌。在动物中，它们可能会干扰挤奶、生育、进食、固定索具及其它活动。针对的疣现有治疗法是不同的，这取决于许多因素，包括有关的疣的大小、数量和性质，解剖学位置以及患者的健康和年龄。治疗法包括闭塞导管带治疗法、外科刮除术(cutterage)或烧灼法，冷冻治疗法、化学治疗法，例如局部应用斑蝥素、水杨酸、戊二醛、甲醛、甲酸、或硝酸银，以及免疫治疗法((M.M.Lipke，ClinicalMedicine&Research,2006，4，273-293禾口Gibbs，S.andHarvey，I.，TopicalTreatmentsforcutaneouswarts(Review)，TheCochraneLibrary,2006，Issue3)。然而，没有一种治疗对所有患者完全有效。发明概述既然疣经常出现并且它们可能的健康风险或者负面的化妆作用，因此仍然需要新的对于疣的另选治疗法。本发明断定发现某些巨大戟二萜醇当归酸酯化合物可减少、延缓、消退、清除或消除由乳头状瘤病毒感染引起的表皮损伤或丘疹。在第一方面，本发明因此提供了一种用于治疗受试者表皮损伤的方法，所述损伤由病毒引起，其包括给所述受试者施用巨大戟二萜醇化合物或其药学可接受的盐或前药。所述病毒可以为哺乳动物乳头状瘤病毒。所述病毒可以为HPV或非-HPV。该受试者可以是人或非人类(例如，非人类哺乳动物)。在本发明的某些实施方案中，所述病毒是HPV。因此，在其进一步的实施方案中，该受试者是人受试者。在进一步的实施方案中，所述病毒选自引起非生殖器损伤的那些，包括HPV1、2、3、4、5、7、8、910、12、14、15、17、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、36、37、38、41、46、47、49、50、57、63和65。在其它实施方案中，所述病毒选自引起生殖器损伤的那些，包括HPV6、11、30、42、43、44、45、51、52和54。本发明考虑的损伤的实例包括寻常性疣(寻常疣)、平疣或扁平疣、蚁冢状疣、足底疣、屠宰工疣、马赛克样疣、丝状疣、甲周疣、肛门生殖器疣(性病或尖锐湿疣)、口腔疣、老年疣、指疣和掌疣。在某些进一步的实施方案中，所述的疣是寻常性疣、足底疣或扁平疣。在本发明的其它实施方案中，所述病毒是非人哺乳动物乳头状瘤病毒，例如BPV、EPV、CRPV或C0PV。在本发明的某些实施方案中该化合物是选自巨大戟二萜醇_3-当归酸酯、20-0-乙酰基-巨大戟二萜醇-3-当归酸酯和20-脱氧-巨大戟二萜醇-3-当归酸酯以及其药学可接受的盐或前药。在特别的实施例中该化合物是巨大戟二萜醇_3-当归酸酯。在进一步的方面，本发明还提供了用于治疗由病毒引起的表皮损伤的巨大戟二萜醇化合物，以及巨大戟二萜醇化合物在制备医药以及因此含有巨大戟二萜醇化合物以及药学可接受的载体的组合物和药剂中的用途。发明详述数形式"一"、"一个"和"该"除非上下文另有清楚的说明，其包括复数方面。因此，例如当涉及"一种当归酰基取代的巨大戟二萜(ingenane)"或"巨大戟二萜醇当归酸酯"时，如果适当，其包括单个化合物，以及两种或更多种化合物。在整个说明书和权利要求中，除非上下文的需要，词语"包含"或其变形例如"包括"或"含"应当理解为是指包括所述的整体或步骤或者整体的组，但是不排除任何其他的整体或步骤或者整体的组。如本文使用的，〃表皮的〃是指皮肤或体腔的上皮层细胞。因此，表皮损伤包括位于外侧皮肤(表皮)以及粘膜内里例如体腔中(口和生殖道)以及会阴和外生殖器处的损伤。本发明一些特别的但非限制性的实施方案考虑由一种或多种HPV1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、15、17、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、36、37、38、41、42、43、44、45、46、47、49、50、51、52、54、57、63和65型引起的损伤。由非-人乳头状瘤病毒例如犬科、牛、马、猫、鹿、兔和鸟类乳头状瘤病毒引起的损伤是由本发明其它实施方案考虑的。本发明考虑的表皮损伤和其它通常相关的HPV类型的实例提供于以下表1，虽然其将理解为一种病毒类型可能与不同类型的损伤或疣有关，并且一种以上的HPV类型可能与一种损伤或疣有关。表1:损伤和通常相关的HPV亚型<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>本发明考虑的由HPV引起的损伤的特别实例是非癌性的，并且包括寻常性疣(寻常疣)、平疣或扁平疣、蚁冢状疣、足底疣、屠宰工疣(通常与有规律地处理生肉、鱼肉或家禽的那些人有关)、马赛克样疣、丝状疣、甲周疣、肛门生殖器疣(性病或尖锐湿疣)、口腔疣、老年疣、指疣和掌疣。在某些进一步的实施方案中，所述的疣是寻常性疣。在人类，在一些实施方案中，该损伤可位于除了肛门生殖器区以外的身体的任何部位，例如，脸、手、脚、肘或膝。在其它实施方案中，该损伤可位于肛门生殖器区，例如阴茎、女阴或肛门。在动物中，该损伤可位于头部(例如口套、嘴、鼻、唇)、身体(例如腿、背、颈、肩)或肛门生殖器区。提及的〃巨大戟二萜醇〃包括具有C3，C4，C5-三氧基反式双环[4.4.l]-十一烷巨大戟二萜骨架的化合物。此类化合物在文献中广泛报道和知晓，并且可从植物例如从大戟科的种中分离或者完全或部分化学合成(参见例如Winkleretal，J.Am.Chem.Soc.，2002，124,9726，以及Taninoetal，J.Am.Chem.Soc.，2003，125，1498-1500)。合成制备的巨大戟二萜醇化合物可包括天然存在的巨大戟二萜醇的立体异构体。因此外消旋体和立体异构体混合物也在本文中考虑。此类化合物通常发现于大戟科植物的提取物中。因此，提取物可包含从叶、茎、花、种子、树皮或者树皮和茎之间流出或者存在于叶、茎、花、种子、树皮或者树皮和茎之间中的树液或液体或半液体材料。最优选地，该提取物来自树液。此外，该提取物可包含存在于从大戟科植物的树液、叶、茎、花、树皮或其它植物材料中提取的级分的液体或半液体材料。例如，植物材料可经历物理处理以破碎植物纤维和细胞外基质材料并使中间-和内部-组织萃取进入含水环境的溶剂中。化合物的所有此类来源均包括在本发明中，包括从化学合成途径获得的化合物。此处涉及的大戟科的成员包括下列属的物种铁苋属、Acidoton、Actinostemon、Adelia、Adenocline、Adenocr印is、Adenophaedra、Adisca、Agrostistachys、山麻杆属、Alchorneopsis、Alcinaeanthus、Alcoceria、油桐属、Amcmoa、雀」L舌头属、Angostyles、Anisophyllum、五月茶属、Aphora、银柴属、Aporosella、Argythamnia、Astrococcus、Astrogyne、Baccanrea、斑杆木属、Bernardia、Beyeriopsis、秋枫木属、留萼木属、Blumeodondron、Bonania、Bradleia、山漆著属、Breyniopsis、土密树属、Buraeavia、C即eronia、Caryodendron、Celianella、C印halocroton、口果粉衣属、刺果树属、地锦草属、Cheilosa、Chiropetalum、Choriophyllum、Cicca、假铁苋属、Cleidon、闭花木属、Cluytia、粗毛藤属、Cnidoscolus、Coccoceras、变口十木属、穴盘木属、Conami、Conceveiba、Conceveibastrum、Conceveibum、Corythea、Croizatia、巴旦属、Crotonopsis、Crozophora、Cubanthus、Cu皿ria、Dactylostemon、黄蓉花属、Dendrocousinsia、Diaspersus、Didymocistus、异萼木属、Discocarpus、Ditaxis、Dodecastingma、铁色属、Dysopsis、Elateriospermum、Endadenium、胚乳属、轴花属、红果属、Erythrochilus、Eumecanthus、大卓戈属、Euphorbiodendron、土沉香属、白饭树属、Galearia、Garcia、Gavarretia、白树属、Giara、Givotia、算盘子属、Glochidionopsis、Glycydendroru裸花属、Gymnosparia、Haematospermum、Hendecandra、像胶树属、海厄属、Hieronyma、Hippocr印andra、澳杨属、Hymenocardia、Janipha、麻风树属、Julocroton、Lasiocroton、黄花木属、Leonardia、L印idanthus、Leucocroton、Mabea、血桐属、锦葵属、木薯属、Mappa、Maprounea、蟲屎属、山青定属、Mettenia、微药属、Microdesmis、Microelus、Microstachy、Maocroton、翡翠塔属、Mozi丽、澳杨属、圆口十血桐属、脐花属、白茶树属、Orbicularia、口十轮木属、Oxydectes、Palenga、全腺属、Paradryp印tes、Pausandra、红雀珊瑚属、Pera、多甲藻属、Petalostigma、叶下珠属、Picrodendro、Pierardia、Pilinophytum、Pimeleodendron、皮兰属、Platygyna、Plukenetia、Podocalyx、圣诞红属、Poraresia、内侧附肢属、Pseudanthus、铁线莲属、Quadrasia、Reverchonia、Richeria、龙胆木属、蓖麻属、Ricinocarpus、咖马粉属、虫马蝗属、Sanwithia、乌柏属、Savia、Sclerocroton、Sebastiana、——口十获属、Senefeldera、Senefilderopsis、软珊瑚属、管海绵属、Spathiostemon、蜗牛属、乌桕属、宿萼木属、乳木属、四联球菌属、Tetr即landra、Tetrorchidium、Thyrsanthera、Tithymalus、Trageia、滑桃树属、三宝木属、Tyria和Xylophylla。优选和特别适合实施本发明的属是大戟属。该属中特别有用的种类包括Euphorbia^ron-rossii、EuphorbiaabbreviateEuphorbiaacuta、Euphorbiaalatocaulis、Euphorbiaalbicaulis、Euphorbiaalgomargmata、Euphorbiaaliceae、Euphorbiaalta、Euphorbiaanacampseros、Euphorbiaandromedae、Euphorbia7miguste、Euphorbiamithonyi、Euphorbi3Mtiguensis、Euphorbia即ocynifolia、Euphorbia3:rabica、Euphorbiaariensis、Euphorbia3rizonic3、Euphorbi^rk肌smm、Euphorbia3rteagae、Euphorbia3rundelarm、Euphorbiaastroites、EuphorbiaatrococdEuphorbi3b3selicis、Euphorbiab3tabmiensis、Euphorbiabergeri、Euphorbiabermudiana、Euphorbiabicolor、Euphorbiabiformis、Euphorbiabifurcata、Euphorbiabilobata、Euphorbiabiramensis、Euphorbiabiuncialis，Euphorbiablepharostipula、Euphorbiablodgetti、Euphorbiaboerh肌vioides、Euphorbiabolivi肌o、Euphorbiab:racei、Euphorbiab:rachiate、Euphorbiab:rachyce:ra、Euphorbiab:randegee、Euphorbiabrittonii、Euphorbiacaesia、Euphorbiacalcicola、Euphorbiacampestris、Euphorbiacandelabrum、Euphorbiacapitellata、Euphorbiacarmenensis、Euphorbiacar皿culata、Euphorbiacayensis、Euphorbiacelastroides、Euphorbiachalicophila、Euphorbiachamaerrhodos、Euphorbiachamaesula、Euphorbiachi即ensis、Euphorbiachiogenoides、Euphorbiacine:rascens、Euphorbiaclarionensis、Euphorbiacolimae、Euphorbiacolorata、Euphorbiacommutata、Euphorbiaconsoquitlae、Euphorbiaconvolvuloides、Euphorbiacorallifera、Euphorbiacreberrinm、Euphorbiacrenulata、Euphorbiacubensis、Euphorbiacuspidata、Euphorbiacymbiformis、Euphorbiadarlingtonii、Euphorbiadefoliata、Euphorbiadegeneri、Euphorbiadeltoidea、Euphorbiadentete、EuphorbiadepressaEuphorbiadictyosperma、Euphorbiadictyosperma、Euphorbiadioeca、Euphorbiadiscoidalis、Euphorbiadorsiventralis、Euphorbiadrumondii、Euphorbiaduclouxii、Euphorbiadussii、Euphorbiae肌ophylla、Euphorbi3eggersii、Euphorbiaegl肌dulos3、Euphorbiaelate、Euphorbiae皿lla、Euphorbiaeriogonoides、Euphorbiaeriophylla、Euphorbiaesculaeformis、Euphorbiaespirituensis、乳衆大卓戈、Euphorbiaexcisa、Euphorbiaexclusa、Euphorbiaexstipitata、Euphorbiaexstipulata、Euphorbiafendleri、Euphorbiafilicaulis、Euphorbiaflliformis、Euphorbiaflorida、Euphorbiafruticulps3、Euphorbiagarber、Euphorbiag膽nerii、Euphorbi3ge:rardi3皿、Euphorbiageyeri、Euphorbiaglyptosperma、Euphorbiagorgonis、Euphorbiagracilior、Euphorbiagraci11ima、Euphorbiagradyi、Euphorbiagraminea、EuphorbiagraminieaEuphorbiagrisea、Euphorbiagimdalajarana、Euphorbiagimnarensis、Euphorbiagymnadenia、Euphorbiahaematantha、Euphorbiahedyotoides、Euphorbiaheldrichii、Euphorbiahelenae、Euphorbiahelleri、Euphorbiahelwigii、Euphorbiahenricksonii、獲獲草、Euphorbiahexago皿、Euphorbiahexagonoides、Euphorbiahinkleyorum、Euphorbidiintonii、Euphorbiahirtula、飞扬草、Euphorbiahooveri、Euphorbiahumistrata、Euphorbiahypericifolia、Euphorbiai皿ndata、EuphorbiainvoluteEuphorbiajaliscensis、Euphorbiajejuna、EuphorbiaJohnston、Euphorbiajuttee、Euphorbiak皿thii、EuphorbialasiocM*p3、Euphorbialate、Euphorbialatezi、Euphorbialatericolor、EuphorbialaxifloraEuphorbialecheoides、Euphorbialedienii、Euphorbialeucophylla、Euphorbialineata、Euphorbia1inguiformis、Euphorbialongecor皿ta、Euphorbialongepetiolata、Euphorbialongeramosa、Euphorbialonginsulicola、Euphorbialongipila、Euphorbialupulina、Euphorbialurida、Euphorbialycioides、Euphorbiamacropodoides、macvaughiana、Euphorbiamanca、Euphorbiamandoniana、Euphorbiamangleti、Euphorbiam肌go、Euphorbianmryl肌dic3、Euphorbianmymm、Euphorbi膽elmmdeni3、Euphorbiamelanocarpa、Euphorbiameridensis、Euphorbiamertonii、Euphorbiamexiae、Euphorbiamicroc印hala、Euphorbiamicroclada、小口十大卓戈、Euphorbiamisella、Euphorbiamissurica、Euphorbiamontana、Euphorbiamontereyana、Euphorbiamulticaulis、Euphorbiamultiformis、Euphorbiamultinodis、Euphorbiamultiseta、Euphorbiamuscicola、Euphorbianeomexicana、Euphorbian印hradenia、Euphorbianiqueroarm、EuphorbiaoaxacarnEuphorbi肌ccidentalis、Euphorbiodontodenia、Euphorbiaolivacea、Euphorbiaolowalimna、Euphorbiaopthalmica、Euphorbi肌rate、Euphorbiap3chypod3、Euphorbiapachyrhiza、Euphorbi即adifoli3、Euphorbiapalmeri、Euphorbiapaludicola、Euphorbiaparciflora、Euphorbiaparishii、Euphorbiaparryi、EuphorbiapaxiarnEuphorbiapediculifenEuphorbiapeplidion、Euphorbiapeploides、孛艾大卓戈、Euphorbi即ergamena、Euphorbiaperlignea、Euphorbiapetaloidea、Euphorbiapeteloidea、EuphorbiapetrirnEuphorbi即icachensis、Euphorbiapilosula、EuphorbiapilulifenEuphorbiapinariona、Euphorbiapinetorum、Euphorbiapionosperma、Euphorbiaplatysperma、Euphorbiaplicata、Euphorbiapoeppigii、Euphorbiapoliosperma、Euphorbiapolycarpa、Euphorbiapolycnemoides、Euphorbiapolyphylla、Euphorbiaportoricensis、EuphorbiaportulacoidesEuphorbiaportulana、Euphorbiapreslii、铺地草、Euphorbiapteroneura、Euphorbiapycnanthema、Euphorbiaramosa、Euphorbiar即ulum、Euphorbiaremyi、Euphorbiaretroscabra、Euphorbiarevolula、Euphorbiarivularis、Euphorbiarobusta、Euphorbiaromosa、Euphorbiarubida、Euphorbiarubrosperma、Euphorbiarupicola、Euphorbiasa腹artensis、EuphorbiasaxatilisM.Bieb、Euphorbiaschizoloba、Euphorbiasclerocyathium、Euphorbiascopulorum、Euphorbiasenilis、Euphorbiaserpyl1ifolia、Euphorbiaserrula、EuphorbiasetilobaEngelm、Euphorbiasonorae、Euphorbiasoobyi、Euphorbiasparsiflora、Euphorbiasphaerosperma、Euphorbiasyphilitica、Euphorbiaspruceana、Euphorbiasubcoerulea、Euphorbiastellata、Euphorbiasubmammilaris、Euphorbiasubpeltata、Euphorbiasubpubens、Euphorbiasubreniforme、Euphorbiasubtrifoliate、Euphorbiasucced肌ea、Euphorbi3t膽肌lip3s3皿、Euphorbiatel印hioides、Euph0rbi3te皿issinm、Euphorbiatetr即ora、光棍树、Euphorbi3tomente113、Euphorbiatomentosa、Euphorbiat0r:ralb3sii、Euphorbiatorariensis、Euphorbiat:rachyspernm、Euphorbiatricolor、Euphorbiatroyana、Euphorbiatuerckheimii、Euphorbiaturczaninowii、Euphorbiaumbellulata、Euphorbiaundulata、Euphorbiavermiformis、Euphorbiaversicolor、Euphorbiavillifera、Euphorbiaviolacea、Euphorbiawhitei、EuphorbiaxantiEngelm、EuphorbiaxylopodaGreenm.、EuphorbiayayalesiaUrb.、Euphorbiayungasensis、Euphorbiazeravschmiica和Euphorbiazi皿iiflo:ra。特别优选的乳木属的物种包括格氏聚苞大戟(Synadeniumgrantii)和Synadeniumcompactum。特别优选的翡翠木属的物种包括翡翠塔(Monadeniumlugardae)和紫纹龙(Monadeniumguentheri)。优选的Endadenium属的物禾中是Endadeniumgossweileni。当用于提供大戟二萜醇当归酸酯的来源时，荸艾类大戟(Euphorbiap印lus)在本发明的实施中是特别有用的。本文涉及的"荸艾类大戟"或其縮写"E.p印lus"包括该植物的各种品种、株、系、杂交物或衍生物，以及植物学或园艺学的相关物质。此外，使用整个大戟属植物或其部分包括树液或种子可以实施本发明或者可以使用其他再生的物质。一般地，当使用种子或再生物质时，首先需要让植物或苗繁殖。本文涉及的大戟属植物、大戟类或E.p印lus进一步包括遗传修饰的植物。遗传修饰的植物包括转基因植物或者除去特性或向下调节、突变或其他改变包括改变或诱导对特定基因显示调节作用的基因物质的内源基因序列的植物。因此，不以大戟属植物或大戟科或E.p印lus物种天然存在的显示其特征的植物也包括在本发明中，并包括在上述术语的范围内。在本发明的一个实施方案中，该巨大戟二萜醇化合物具有下式其中W-R3独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的酰基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、S(0)2R'、S(0)20R'、P(0)(0R')2(其中R'是氢、烷基、烯基、炔基、酰基、芳基或芳基烷基)和糖基；禾口W选自氢、羟基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯氧基、任选取代的炔氧基、任选取代的酰基氧基、任选取代的芳基烷氧基、0S(0)2R'、0S(0)20R'、0P(0)(0R')J其中R'是氢、烷基、烯基、炔基、酰基、芳基或芳基烷基)和糖氧基(glycoxy)。在本发明的一个实施方案中，W-R4的至少一个不是氢。在它的特别实例中，R1不是氢。在本发明的一个特别实施方案中，R1是任选取代的酰基基团C(0)-R。在其进一步的实施方案中，R是任选取代的烷基、烯基或炔基。在它的更优选实施方案中，R可以是直链10或支链的，并且可任有至多6个或至多IO个碳原子。在它的一个实施方案中，R是支链的。在本发明的某些实施方案中，R1-!3的一个是当归酰基基团，如下式所示，或者R4是o-当归酰基基团。此类化合物在本文优选为巨大戟二萜醇当归酸酯。在本发明特别优选的实施方案中，R1是当归酰基基团。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>在本发明的某些实施方案中，！^和RS之一或者两者为氢。f和W还可以形成亚甲基或者亚乙基二氧基基团。在本发明的某些实施方案中，R4是氢、羟基或酰氧基，例如乙酰氧基。在本发明的某些实施方案中，在描述的方法中使用的化合物是巨大戟二萜醇_3-当归酸酯、20-0_乙酰基-巨大戟二萜醇_3-当归酸酯和20-脱氧-巨大戟二萜醇_3-当归酸酯(如下所示)及其药学可接受的盐或前药。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>R4=0H，巨大戟二萜醇_3-当归酸酯R4=0Ac，20-o-乙酰基-巨大戟二萜醇-3-当归酸酯R4=H，20-脱氧-巨大戟二萜醇_3-当归酸酯在本发明一个特别的实施方案中，该化合物是巨大戟二萜醇_3-当归酸酯。本文所述的"巨大戟二萜醇-3_当归酸酯"包括天然产生以及化学合成的形式。可以施用合成化学领域已知烷基化、烯基化、炔基化、芳基化、芳烷基化或酰基化游离羟基的方法在巨大戟二萜醇化合物上进行烷基化、烯基化、炔基化、芳基化、芳烷基化或酉先基化(参见例如，GreeneandWutz，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,1999;March，AdvancedOrganicChemistry,5thEdition山arock，ComprehensiveOrganicTransformations,1999;通过参考将其全部内容引入本文)。例如可以用烷基(或芳烷基)卤化物例如甲基碘(或节基溴)或二烷基硫酸酯例如硫酸二甲酯或二乙酯将羟基烷基化(或芳烷基化)。可以通过用适当的羧酸、酰卤和酸酐在碱或偶合剂存在下处理来实现酰基化。可以通过化学方法实现糖苷的形成，例如将巨大戟二萜醇化合物与受保护的糖化合物反应，其中C-1已经通过用羟基或羧基偶合卤化而激活，糖的羟基已经通过保护基封闭。可替代地，可以使用适当的糖基转移酶例如UDP-半乳糖依赖性半乳糖基转移酶和UDP-葡萄糖依赖性糖基转移酶，通过酶方法实现糖苷的形成。优选的C-l连接的糖区域是呋喃糖或吡喃糖(糖)取代基，其与巨大戟二萜醇当归酸酯结构通过糖的C-1(常规编号)连接而形成乙酰键。示例性的糖基包括还原糖例如葡萄糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、甘露糖和半乳糖，它们都与巨大戟二萜醇化合物的氧原子相连接。可以通过本领域已知的方法来制备硫酸、磺酸和磷酸基。R'的例子包括氢、(V6烷基、苯基禾口节基。本文使用的术语"烷基"是直链或支链烷基，优选C卜2。烷基，例如C卜1Q或(V6。直链和支链烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正_丁基、仲_丁基、叔丁基、正_戊基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基-丙基、己基、4_甲基戊基U-甲基戊基、2_甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1，2，2，-三甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、庚基、5-甲基己基、1-甲基己基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、l，2-二甲基戊基、l，3-二甲基戊基、l，4-二甲基_戊基、1，2，3-三甲基丁基、1，1，2-三甲基丁基、1，1，3-三甲基丁基、辛基、6-甲基庚基、1-甲基庚基、1，1，3，3-四甲基丁基、壬基，l-，2-，3-，4-，5-，6-或7-甲基-辛基、1_，2_，3-，4-或5-乙基庚基、l-，2-或3-丙基己基、癸基，l-，2-，3-，4_，5_，6_，7-和8-甲基壬基、l-，2-，3-，4-，5-或6-乙基辛基、l-，2-，3-或4-丙基庚基、i^一烷基、1_，2_，3_，4_，5_，6_，7-，8-或9-甲基癸基、l-，2-，3-，4-，5-，6-或7-乙基壬基、1_，2_，3_，4-或5-丙基辛基、l-，2-或3-丁基庚基、1-戊基己基、十二烷基，l-，2-，3-，4-，5-，6-，7_，8_，9-或10-甲基i^一烷基、l-，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-乙基癸基、1_，2_，3_，4_，5-或6-丙基壬基、1_，2_，3_或4-丁基辛基、1-2-戊基庚基等等。当烷基一般是指"丙基"、"丁基"等等时，应当了解的是，如果适当，它是指任何的直链、支链和环的异构体。烷基可以任选被如本文定义的一个或多个任选取代基取代。〃环烷基〃基团是至少3个碳原子的环状烷基基团，例如CfC8，例如Q、(;、C5或Ce环烷基。〃环烷基〃的实例包括单-或多环状烷基基团例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基等等。环烷基基团可以任选被如本文定义的一个或多个任选取代基取代。本文使用的术语"烯基"是包含至少一个碳碳双键的直链、支链或环烃残基，包括烯化的如上述定义的单_、二_或多_不饱和的烷基或环烷基，优选C2—2。烯基(例如C2—1Q或C2—6)。烯基的例子包括乙烯基、烯丙基、1_甲基乙烯基、丁烯基、异_丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、环戊烯基、1-甲基_环戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、环己烯基、1-庚烯基、3_庚烯基、1-辛烯基、环辛烯基、1_壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1_癸烯基、3-癸烯基、1，3_丁二烯基、1-4-戊二烯基、1，3-环戊二烯基、1，3-己二烯基、1，4-己二烯基、1，3-环己二烯基、l，4-环己二烯基、l，3-环庚二烯基、l，3，5-环庚三烯基和1，3，5，7-环辛四烯基。烯基可以被如本文定义的一个或多个任选取代基任选取代。本文使用的术语"炔基"是包含至少一个碳碳三键的直链、支链或环烃残基，包括炔化的如上述定义的单-、二-或多-不饱和的烷基或环烷基。除非碳原子数目确定，该术语优选是指C2—2。炔基(例如C2—1Q或C2—6)。例子包括乙炔基、1-丙炔基、2_丙炔基和丁炔基异构体和戊炔基异构体。炔基可以被如本文定义的一个或多个任选取代基任选取代。术语"芳基"是指芳香烃环系统的任何单、多核，共轭和稠合的残基。芳基的例子包括苯基、联苯基、三联苯基、四联苯基、萘基、四氢萘基、蒽基、二氢蒽基、苯并蒽基、二苯并蒽基、菲基、荷基、芘基、茚基(idenyl)、奧基、篇基。优选的芳基包括苯基和萘基。芳基可以被如本文定义的一个或多个任选取代基任选取代。术语"酰基"是指基团C(0)-R，其中R可以是氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基烷基或芳基残基。酰基的例子包括甲酰基、直链或支链的烷酰基(例如C卜2。)例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、2_甲基丙酰基、戊酰基、2，2-二甲基丙酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一烷酰基、十二烷酰基、十三烷酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、十七烷酰基、十八烷酰基、十九烷酰基和二十烷酰基；环烷基羰基例如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基和环己基羰基；直链或支链烯酰基(例如C2—2。)例如当归酰基；和芳酰基例如苯甲酰基、甲苯酰基和萘酰基。R残基可以如本文所述任选被取代。芳烷基是被如本文定义的芳基取代的如本文所定义的烷基。在一个实施方案中，烷基在末端被芳基取代。芳烷基的例子包括苯基&-(:2。烷基例如苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基和苯己基。烷基和芳基中的一个或全部可以独立地被本文定义的一个或多个任选的取代基任选取代。术语〃任选取代的〃表示可以是未被取代的，或者被一个或多个、相同或不同的取代基取代。烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基和所述酰基的任选取代基包括卤素(氯、溴、碘和氟)、羟基、C卜6烷氧基、C卜6烷基丄3—6环烷基、苯基、硝基、卤代甲基(例如三溴甲基、三氯甲基、三氟甲基)，卤代甲氧基(例如三氟甲氧基、三溴甲氧基)、c(o)cv6烷基、氨基(NH2)、C卜6烷基氨基(例如甲基氨基，乙基氨基和丙基氨基)、二(V6烷基氨基(例如二甲基氨基、二乙基氨基和二丙基氨基)、(AH、CO^—6烷基、硫代(SH)和C卜6烷硫基。任选的取代基也包括CH2基被羰基(C=0)替代，或者可以是亚甲二氧基或亚乙二氧基。应当认识到，在制备本发明关注的巨大戟二萜醇化合物的合成或半合成过程中，必需或需要保护其他可以反应或对所使用的反应或转化条件敏感的官能团。这些官能团的适当保护基是本领域已知的，可以根据标准的操作来使用。本文使用的术语"保护基"是指引入的官能度，它暂时使特定的官能团失去活性。这些保护基和在适当的阶段用于它们的安装并随后除去的方法是公知的(GreeneandWutz，1999，如上文)。本发明也涉及巨大戟二萜醇化合物的前药。作为巨大戟二萜醇化合物的前药的任意化合物都在本发明的范围和精神内。术语"前药"以最广义使用，包括能够在体内通过酶或水解分裂转变为本发明的化合物的那些衍生物。这些衍生物是本领域技术人员容易发现的，包括例如游离的巯基或羟基转变为酯例如乙酸酯，或者硫酯或者其中游离氨基转变成酰胺的化合物。将本发明的化合物酰基化的方法，例如制备酯和酰胺前药是本领域公知的，可以包括用适当的羧酸、酸酐或氯化物在适当的催化剂或碱存在下处理该化合物。羧酸(羧基)基团的酯也可考虑。适合的酯类有(Ve烷基酯；(Ve烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基或乙氧基甲基；C卜6烷酰基氧基甲基酯例如特戊酰氧基甲基、酞基酯；C3—8环烷氧基羰基(V6烷基酯例如1-环己基羰基氧基乙基；1，3_二氧杂环戊烯_2-酮基甲基酯例如5_甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基；以及(V6烷氧基羰基氧基乙基酯例如1-甲氧基羰基氧基乙基。氨基官能团的前药包括酰胺类(参见例如Adv.BioSci.，1979,20,369，Kyncl，J.et13al)、烯胺类(参见例如J.Pharm.Sci.，1971,60，1810，Caldwell,H.etal)、希夫碱类(参见例如美国专利No2，923，661和Antimicrob.AgentsChemother.，1981，19，1004，Smyth，R.etal)、噁唑烷类(参见例如J.Pharm.Sci，1983,72，1294，Johansen，M.etal)、曼尼西碱类(参见例如J.Pharm.Sci.1980，69，44，Bundgaard，H.etal以及J.Am.Chem.Soc.，1959,81,1198，Gottstein，W.etal)、羟基甲基衍生物(参见例如J.Pharm.Sci，1981，70，855，Bansal，P.etal)以及N-(酰基氧基)烷基衍生物和氨基甲酸酯类(参见例如J.Med.Chem.，1980,23,469，Bodor，N.etal，J.Med.Chem.，1984，27，1037，Firestone,R.etal，J.Med.Chem.，1967，10，960，Kreiger，M.etal，美国专利No5,684,018以及J.Med.Chem.，1988,31,318-322，Alexander,J.etal)。其他选择和制备适当前药的常规方法是本领域已知的，并且在文献中进行了描述，例如W000/23419;DesignofProdrugs,H.Bundgaard，Ed.，ElsevierSciencePublishers，1985;MethodsinEnzymology，42:309—396，K.Widder，Ed，AcademicPress,1985;ATextbookofDrugDesignandDevelopment,Krogsgaard-LarsenandH.Bundgaard,Eds，Chapter5，pll3_191(1991);AdvancedDrugDeliveryReviews，8;1-38(1992)JournalofPharmaceuticalSciences,77;285(1988)，H.B皿dgaard，etal;ChemPharmBull,32692(1984)，N.Kakeyaetal以及TheOrganicChemistryofDrugDesigandDrugAction,Chapter8，pp352_401，Academicpress,Inc.，1992。该化合物的适当的药学可接受的盐包括但不限于药学可接受的无机酸例如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氢溴酸的盐，或者药学可接受的有机酸例如醋酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、延胡索酸、马来酸、柠檬酸、乳酸、粘酸、葡糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、磺胺酸、门冬氨酸、谷氨酸、依地酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、鞣酸、抗坏血酸和戊酸的盐。碱盐包括但不限于，与药学可接受的阳离子例如钠、钾、锂、钙、镁、铵和烷基铵形成的盐。用试剂例如低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯例如硫酸二甲酯和二乙酯等等可以将包含氮的碱性基团变成四价。本发明的化合物可以是游离化合物或溶剂化物(例如，在水中即，水合物，或在常用有机溶剂例如醇中)的晶体形式，这些形式也意欲在本发明的范围内。溶剂化的方法是本领域内公知的，例如从给定溶剂中重结晶。如本文使用的，词语〃治疗〃或〃治疗〃是指退化、消除、部分或完全除去或脱离、清除、减小大小(例如表面积或体积)，或者在其它方面期望减小损伤的大小、数目或增长速度。因此，在本发明一个或多个实施方案中，巨大戟二萜醇化合物在治疗损伤(疣)中的用途可能有利地促进或改善用于消除、除去、清除、减小大小的速度、程度、范围或时间，或者在其它方面减小患者损伤的大小、增长速度或数目。在进一步的实施方案中，该疣可退化，或者可以消除而无瘢痕形成或者，色素沉着改变。在进一步的实施方案中，一旦损伤被治疗或者消除，则由病毒引起的损伤的后续重复感染可能不会导致新损伤的形成。在其它实施方案中，可能仅需要治疗一处或多处数目的损伤，以达到期望的总体治疗效果例如消除全部损伤。损伤的大小和生长速度的减小可通过测定损伤的表面积来定量确定。表面积可根据下式确定长度x宽度xJi。同时，该待治疗的损伤可以是任何大小(表面积)，例如，具有大于约500或者甚至1000mm2的表面积，在本发明的某些实施方案中，该待治疗的损伤有利地具有约250mm2或更小的表面积。在其进一步的实施方案，该损伤具有约150或100mm2或更小的表面积。在再进一步的实施方案中，该损伤具有约75或50、25或10mm2或更小的表面积。在受试者上引起损伤的病毒可以是人或非_人乳头状瘤病毒。因此，可根据本发明治疗的受试者包括哺乳动物受试者人、灵长类、家畜动物(包括牛、马、羊、猪和山羊)、伴侣动物(包括狗、猫、兔、豚鼠)以及俘获的野生动物。也考虑实验动物例如兔、小鼠、大鼠、豚鼠和仓鼠，其原因是它们可提供方便的测试系统。非哺乳动物物种例如鸟类、两栖动物和鱼也可考虑在本发明的某些实施方案中。受试者也可在本文中指个体、患者、动物或接受者。受试者可受源自不同物种的乳头状瘤病毒之苦，例如已证明牛乳头状瘤病毒的物种间传播。将巨大戟二萜醇化合物以治疗或治疗有效量施用于所述受试者。对于施用(剂量)和给药方案的适宜剂量可通过主治医师确定，并且取决于特定的解剖位置或者待治疗的损伤的性质、大小或数目，以及所述受试者的总体年龄和健康。虽然对于巨大戟二萜醇化合物活性成分而言可能单独施用，但其优选以组合物存在，优选为药物组合物，其中含有一种或多种药学可接受的佐剂。因此，本发明还涉及巨大戟二萜醇化合物或其药学可接受的盐或前药在制备用于治疗由HPV引起的表皮损伤的医药的用途。适用于本发明的医药或组合物可含有巨大戟二萜醇当归酸酯化合物，其量为约0.0001%至至多100%的重量。在优选的实施方案，该组合物含有巨大戟二鹏醇化合物，其量为约0.0001%至至多约10%的重量，例如约0.0005、0.001、0.0025、0.005、0.01、0.025、0.05、0.075、0.1、0.125、0.15、0.2、0.25或0.5%至约0.5、1.0、2.5或5.0%。在本发明的一个实施方案中，该巨大戟二萜醇化合物是巨大戟二萜醇_3-当归酸酯，其存在量为约0.001至约1%。在进一步的实施方案中，该巨大戟二萜醇化合物例如巨大戟二萜醇-3-当归酸酯存在量为约0.01至约0.2%。在其进一步的实施方案中，该巨大戟二萜醇化合物例如巨大戟二萜醇-3_当归酸酯存在量可为0.05至0.15%，例如约0.1%。该巨大戟二鹏醇化合物可以以任何适宜的形式施用，例如局部施用，例如通过局部应用于损伤处或者围绕损伤的区域，或者通过注射进入损伤处。在本发明特别的实例中，该巨大戟二萜醇化合物是通过局部应用于损伤处施用的。投递活性剂的方法可以改变，但必定涉及将本发明制剂应用于受一个或多个损伤侵袭的的体表区域和/或者接近于该区域。例如，适宜的制剂例如乳膏剂、水凝胶、软膏、糊剂、膏药或洗剂可以涂布于损伤的基底或损伤上，和/或涂布于损伤的基底或损伤周围，并且任选地轻轻擦搓。类似地，聚合物或其它生物粘附制剂可以涂布或拍打在该损伤上。在另一实施方案中，该活性剂可以以喷雾制剂例如气雾剂或雾化喷雾剂投递。溶液可以以相同方式应用，但更通常地将用滴管、拭子等应用，并小心应用于损伤和/或应用于损伤周围。或者，该巨大戟二萜醇化合物可以浸透进入封闭敷料内或涂覆在封闭敷料上，然后将该封闭敷料置于受侵袭的表面。可以将凡士林涂布在环绕该损伤的皮肤上，以保护它避免在治疗期间的可能的剌激。当存在多于一处的损伤时，可能仅需要将该巨大戟二萜醇化合物施用于一处或多处损伤，而非全部损伤处。15给药方案将取决于一些容易确定的因素，例如损伤的大小和/或损伤的数目以及损伤对治疗的应答，但通常为每天一次或多次给药，疗程持续数日或数月，或者直到引起希望的结果或者达到了显著减小损伤的大小和/或数目。通常，考虑每天应用制剂1至4次。用皮肤贴片或封闭敷料，该装置通常在药物投递的整个期间保持在身体表面的合适位置，通常为8至72小时的范围，并且根据需要替换。在本发明的一个优选的实施方案中，巨大戟二萜醇化合物被施用，即局部应用于损伤位点例如，在损伤的整个表面或部分表面上。该巨大戟二萜醇化合物可以以任何适当的形式局部使用，该形式包括溶液、乳剂(水包油，油包水，气雾剂或泡沫剂)、软膏、糊剂、洗剂、粉末、涂沫剂、凝胶、水凝胶、水胶体和乳膏，可以制备成含有脂质体、胶束和/或微球。适当的载体或添加剂包括矿物油、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、乳化蜡、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇(cetearylalcohol)、2-辛基十二烷醇、环糊精、异丙基醇、乙醇、苯甲醇和水。可替代地，巨大戟二萜醇化合物可以以活性封闭敷料的形式存在，即巨大戟二萜醇化合物浸入或包封在敷料上例如绷带、纱布、带、网、橡皮膏、薄膜、膜或贴剂中。本文关注的组合物和敷料的制剂是本领域技术人员公知的，参见例如，Remington'sPharmaceuticalSciences,18thEdition,MackPublishing，1990。组合物可以包含任何适当的载体、稀释剂或赋形剂。这些包括所有常用的溶剂、分散介质、填充剂、固体载体、包衣剂、抗真菌和抗菌剂、粘度增强剂、成膜剂、真皮渗透剂、表面活性剂、等张剂和吸收剂等等。在与组合物的其他成分相容的意义上，本发明关注的组合物的载体必须是药学可接受的并对所述受试者无害。本发明的制剂可任选含有药学可接受的粘度增强剂和/或成膜剂。粘度增强剂增加了制剂的粘度，从而抑制其扩散超过应用位置。成膜剂在其干燥时在使用位置上面形成保护性膜。该膜抑制了活性组分的移除，并且使其保持与所治疗的位置接触。干燥形成膜的溶液有时是指涂布剂。软膏剂，如药物制剂领域公知的，是通常基于凡士林或其它石油衍生物的半固体制剂。所使用的特定软膏基质，如本领域技术人员理解的，是那种提供最佳药物投递的，并且优选地，也将提供其它希望的特征，例如使皮肤软化等。作为其它载体或赋型剂，软膏基质应当是惰性的、稳定的、非剌激性的和非致敏性的。可乳化的软膏基质，亦称为吸收软膏基质，其含有少许水或无水，并且包括例如硫酸羟基甘油三硬脂酸酯、无水羊毛脂和亲水矿脂。乳剂软膏基质是油包水(W/0)乳剂或者水包油(0/W)乳剂，并且包括例如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸。优优的水溶性软膏基质是由不同分子量的聚乙二醇制备的。乳膏剂也是本领域公知的，它是粘性液体或半固体乳剂，为水包油型或油包水型。乳膏基质是可水洗的，并且含有油相、乳化剂和水相。该油相，亦称为"内"相，通常包含凡士林和脂肪醇例如鲸蜡醇或硬脂醇。尽管不是必需的，水相通常超过油相的体积，并且通常含有保湿剂。在乳膏制剂中的乳化剂通常是非离子型、阴离子型、阳离子型或两亲型表面活性剂。药物制剂领域工作人员理解，凝胶剂是半固体、混悬型系统。单相凝胶含有基本上均匀分散在载体液体中的胶凝剂，其通常是水性的，但还优选含有醇例如异丙醇以及任选的油。洗液优选用于投递美容剂，制备洗液用于皮肤表面而无摩擦，并且通常是液体或半液体制剂其中固体颗粒包括活性剂存在于水或醇基质中。洗液通常是固体混悬液，并且为了本目的优选包含水包油型的液体油性乳剂。通常要求在洗液中的水不溶性物质是细分的。洗液通常含有产生更好分散度的悬浮剂以及用于使活性剂浓集和保持与皮肤接触的化合物。糊剂是半固体剂型，其中活性剂混悬于适宜的基质中。根据基质的性质，糊剂分为脂肪糊剂或者由单相水凝胶制备的那些。在脂肪糊剂中的基质通常是凡士林或亲水性凡士林等。由单相水凝胶制备的糊剂通常掺入了羧甲基纤维素等作为基质。在本发明的一个实施方案中，该巨大戟二萜醇化合物通常是以异丙醇基质凝胶的形式应用。一种适宜的配方包括异丙醇、苯甲醇、纤维素聚合物例如羟乙基纤维素以及缓冲剂(例如枸橼酸盐)使pH〈3。在本发明的另一实施方案中，该巨大戟二萜醇化合物可以配制成大鲸蜡基醚(macrocetylether)乳膏的形式供局部应用，例如含有西土马哥(cetomacrogel)乳化蜡、白凡士林和液状石蜡。还可以用脂质体、胶束和微球制备制剂。脂质体是微小的小囊泡，其具有包含脂质双层的脂质壁，并且可在本文等处用作药物投递系统。通常，脂质体制剂优选用于溶解性差或者不溶性的药剂。用于本发明的脂质体制剂包括阳离子型(正电荷)、阴离子型(负电荷)、和中性型制剂。胶束是本领域已知的，包含排列的表面活性剂分子，从而它们的极性头基团形成外部球壳，而疏水性的烃链朝向球的中心，形成核。胶束在含有表面活性剂的水性溶液中形成，该表面活性剂浓度高到足以便胶束自然产生。胶束制剂可结合本发明使用，通过掺入到局部或透皮投递系统的贮库中，或者掺入到用于体表的制剂中。类似地，微球可以掺入到本发明制剂和药物投递系统中。像脂质体和胶束那样，微球基本上包裹了药物或含药制剂。尽管不是必需，微球通常由合成或天然存在的生物相容性聚合物形成，但还可以包含带电的脂质例如磷脂。微球的制备是本领域公知的，并且描述于相关文件和文献中。可以理解，本发明还可结合应用其它补充治疗来实施，该补充治疗例如上文提及的那些或者(M.M.Lipke，ClinicalMedicine&Research，2006，4，273-293)。如果合适，可以将另外的药剂与巨大戟二萜醇化合物配制到组合物或者敷料中，或者它们可以分别施用。供直肠施用的组合物可以以具有适宜基质的栓剂存在，所述基质包含，例如，可可豆脂、甘油、明胶或聚乙二醇。适合于供阴道施用的组合物可以以阴道栓剂、棉塞剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂存在，它们除了含有活性成分以外还含有载体例如本领域已知适合的载体。本发明化合物还可供兽医组合物使用。它们可以通过本领域已知的任何适宜方式制备。此类组合物的实例包括适合局部施用的那些，例如上文所述的乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、洗剂等。本发明现将参考以下实施例描述，这些实施例包括为说明本发明某些实施方案的目的，并且不认为一般性地限定上文所述的内容。实施例实施例1巨大戟二萜醇-3-当归酸酯(PEP005)局部用凝胶在Hra(NZW)SPF新西兰白兔的表皮疣的白尾兔乳头状瘤病毒(CRPV)模型中的效果。方法选择新西兰白[Hra(NZW)SPF]兔作为测试系统的原因是1)它是对CRPV质粒DNA的转染敏感的物种；和2)已证明此物种在对接种物的应答中会发展为表皮统(ChristensenND，KreiderJW.Animalmodelsofpapillomavirusinfections.Ch25.In:Zak0，SandeMA，editors.Handbookofanimalmodelsofinfection.NewYork:AcademicPress;1999.p.1039-47)。选择接种物的浓度是经验性地根据CRPV模型的出版信息，其中将表皮乳头状瘤(疣)诱发到兔子中(ChristensenND.Cottontailrabbitpapillomavirus(CRPV)modelsystemtotestantiviralandimmunotherapeuticstrategies.Antiviralchemistry&chemotherapy2005;16(6):355-62)。选择经皮途径是由于此途径已成功地用于在兔子接种CRPVDNA之后确立表皮乳头状瘤(疣)形成。将雌性Hra:(NZW)SPF新西兰白(NZW)雌兔随机安排到四个剂量组中，在组1至组3中每个剂量组有三只兔子，在组4中有一只兔子。接种前4天(DS-4)，使用电动理发推子用适宜刀片使兔子的背部剃毛成包括全部八个暴露位置的区域。修剪之后，用Veet⑧(由ReckittBenckiserInc.，Parsippany，NJ，USA分发)对皮肤进行化学脱毛。修剪区域(约10cmx20cm)从每只兔子的肩部延伸到髋关节，并且约为10cm宽(在每一侧，从背侧中线延伸到腹外侧约5cm)。在整个研究中需要时，小心修剪任何再生的毛发。接种前3天，使兔子用异氟烷(isoflourane)/氧麻醉，并将每只兔子的暴露位置纹身(AimsBlackPigment#242，AIMSInc，Piscataway,NJ，USA，批号F0707A，有效期至2008年6月30日)于每个接种位置的每一侧。使用手术刀片(#60)小心弄破每个暴露位置，以产生刷子灼伤样损伤，以便在接种之后促进疣生长。在麻醉的时候针对有规律的呼吸和舒适征兆不断监视兔子，直到从麻醉状态完全恢复。在背面有八个大约相等的区域(区域A、B、C、D、E、F、G和H;区域A和B接近于肩部，区域C、D、E和F在中间，而区域G和H接近于尾部)接种。在DS1对全部十只雌性兔子接种一次。用异氟烷/氧麻醉兔子，再在每只兔子的八个独立的皮肤位置，通过经皮施用给予单剂量的CRPV质粒DNA。通过搔抓约16.7iiL接种物进入搔痕位置来进行病毒接种(每位置约搔抓15次)，用25号计量注射针。接种之后，针对疣发展观察每只兔子八个位置的每一个，每周一次，达三周。在第4周期间开始每天观察疣发展，持续直到测试物品或安慰剂施用的第一天。从第一观察日到研究完毕记录每个表皮疣的长度和宽度。在DS50开始给予PEP005局部用凝胶或安慰剂。在初始给药前一天，对于给药的每只兔子，选择相似大小的四个疣(治疗位置)；3个位置指定为PEP005局部用凝胶位置，1个位置认定为安慰剂对照。从每个疣的最近长度和宽度测定值确定每个给药位置的治疗区域(mm2)。0(安慰剂)、0.01、0.1或0.25%的浓度的PEP005局部用凝胶是以0.5yL/mm2(0、180.05、0.5或1.25g/mm2)的恒定体积施用的。该给药方案概述于表1。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>a.安慰剂一个位置，每个测试样品浓度三个位置。b.安慰剂一个位置，每个测试样品浓度三个位置的每一个之一。对于1组至3组，将单一浓度的PEP005局部用凝胶用于两个位置达3天(DS50至52)，第三个位置接受相同浓度的PEP005局部用凝胶达5天(DS50至54)。将安慰剂凝胶施用于分开的安慰剂对照位置达5天(DS50至54)。对于第4组，在一只兔子上将每一浓度的PEP005局部用凝胶施用于单个位置达5天(DS50至54)。将安慰剂凝胶施用于分开的安慰剂对照位置达5天(DS50至54)。对于每一剂量应用，在每一治疗位置，使用校准吸量管，使凝胶均匀地应用于疣基底周围的皮肤表面。在给药期间(每一给药应用之前即刻)以及给药后期间的头两周，对每只兔子上的四个给药位置的每一个进行每天检查。给药后剩余期间的检查在周一、周三和周五进行。在每种情况下，测量和记录每个治疗的疣的长度和宽度。在给药期间以及给药后至少4周，针对皮肤剌激的症状(红斑、浮肿、焦痂)每天(每一给药应用之前即刻)观察治疗的皮肤位置。使用以下标记评价皮肤剌激得分<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>根据在给药剌激持续之前一周到研究期间获得的每天测定值，计算选择用于治疗的每个疣的表面积(为标准椭圆形[长度x宽度xn])。对于每一单个的疣，计算每周平均表面积测定值。从给药后第一周开始，在每个剂量组中对于每只兔子的每个PEP005局部用凝胶治疗的和安慰剂治疗的疣，根据给药前平均测定值计算变化百分数。对于O.25%w/w、0.10%w/w、0.01%w/wPEP005的各个组合物和安慰剂凝胶给于以下表2:表2:凝胶配方<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>结果在每一组中，在每只兔子上的四个选择的疣中的两个每天用PEP005局部用凝胶治疗3天(3D)，一个位置连续治疗5天(5D)，第四个位置每天施用安慰剂凝胶达5天作为对照位置。结果如下所示，其中文中的表格描述了对于每只兔子，与给药前疣面积(给药剌激前一周)比较，治疗后疣表面积的每周平均百分变化(±标准偏差)。PEP005凝胶0.01%兔子7591治疗3D(DS50-52)位置B和E5D(DS50-54)位置A，位置F(安慰剂)在安慰剂位置未发生皮肤反应。全部三个位置用PEP005局部用凝胶治疗，在DS52至54显示为红斑级别1。与安慰剂治疗的疣(位置F)相比，在位置A(5D)疣大小的平均百分变化在给药施用周期间有轻微降低。与安慰剂和其它PEP005局部用凝胶治疗的疣的生长趋势相比，在剩余的评价期间，对于此疣显示出生长迟缓的趋势(由平均百分变化评价)。结果显示于表3，其中的数据是以与DS50相比较的疣面积的百分变化提供的。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>*病毒接种后的天数兔子7592治疗3D(DS50-52)位置E和F5D(DS50-54)位置G，位置A(安慰剂)在安慰剂位置未发生皮肤反应。在DS51至57，全部三个PEP005局部用凝胶给药位置有级别1的红斑和浮肿。与安慰剂组(位置A)相比，在位置G处的疣大小的平均百分变化(5D)在给药施用周期间轻微降低。结果显示于表4，其中的数据是以与DS50相比较的疣面积的百分变化提供的。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>*病毒接种后的天数兔子7593治疗:3D(DS50-52)位置A和D5D(DS50-54)位置F，位置E(安慰剂)在安慰剂位置未发生皮肤反应。在DS51和57之间，全部三个PEP005局部用凝胶给药位置有级别1的红斑和浮肿。在DS52至54，56和57，位置D红斑得分增加到级别2。在给药施用周期间，与安慰剂位置(E)相比，在位置D和A处疣大小的平均百分变化(5D)轻微降低。在位置D疣，给药后那周，疣生长迟缓(由平均百分变化评价)。结果显示于表5，其中的数据是以与DS50相比较的疣面积的百分变化提供的。表5兔子7593I組0.01%DS*位置E(5D)安慰剂位置D(3D)位置F(3D)位置A(5D)51-5731.4±29.2-O.7±7.433.0±32.411.5±24.458-6483.6±14.513.2±11.569.3±28.176.4±22.366-72128.9±11.494.5±47.0169.0±55.2214.0±52.574-81190.2±50.4190.0±55.5275.9±87.3354.4±125.484-95328.5±106.3206.3±52.7291.6±35.3627.2±119.6*病毒接种后的天数PEP005凝胶0.1%兔子7594治疗3D(DS50-52)位置A和C5D(DS50-54)位置E，位置B(安慰剂)在安慰剂位置未发生皮肤反应。在研究的第一周，在全部三个PEP005局部用凝胶的给药位置有级别1的红斑和浮22肿。在位置A处，在DS53和54，红斑增加至级别2，在DS53和54位置C处也一样。在PEP005局部用凝胶治疗位置给药后两周(DS65至67)，观察到剥落级别1或2。在给药施用之后的那周期间，与安慰剂位置相比，在位置A和E处疣大小的平均百分变化(5D)轻微降低。结果显示于表6，其中的数据是以与DS50相比较的疣面积的百分变化提供的。表6兔子7594II组0.1%DS*位置B(5D)安慰剂位置A(3D)位置c(3D)位置E(5D)51-5715.5±9.95.4±10.914.2±11.717.0土19.458-6436.3±4.3-9.3±19.428.3±10.9—1.0士34.166-7239.2±33.359.7±43.964.6±26.053.8±51.274-8140.0±11.9102.3±67.2129.2±46.077.0±39.084-9568.6±28.5149.6±49.4185.4±41.4137.2±46.0*病毒接种后的天数兔子7595治疗3D(DS50-52)位置F和G5D(DS50-54)位置H，位置D(安慰剂)在安慰剂治疗位置，在DS69至74，观察到皮肤剥落(级别1)。在给药的最初2或3天，全部三个PEP005局部用凝胶给药位置显示红斑级别l，在其余给药周和/或进入给药后的周，观察到红斑级别2。在给药后第3周，红斑严重性降低到级别1。在全部三个PEP005局部用凝胶治疗位置，在给药周，也观察到浮肿级别1，并且在位置H(5D)持续到DS58。在位置G(3D)，在DS54初始的级别1浮肿增加至级别3，然后降低至级别1，再保持直到DS58。在位置G和H处给药后两周(通常为DS65至74)，观察到剥落(级别1或2)。在给药周以及给药后那周，与安慰剂组相比，在位置G处疣大小的平均百分变化降低。在给药周，在位置H处疣大小的平均百分变化降低。结果显示于表7，其中的数据是以与DS50相比较的疣面积的百分变化提供的。表723<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>*病毒接种后的天数兔子7596治疗3D(DS50-52)位置B和F5D(DS50-54)位置C，位置D(安慰剂)在安慰剂位置在DS50至52观察到红斑级别1，从DS69至74显示浮肿级别1。在给药头3天，在全部三个PEP005局部用凝胶治疗位置，观察到红斑级别l，在DS53和54严重度增加至级别2。通常观察到红斑级别1持续直到DS82;从DS64至72，位置B(3D)显示红斑严重度增加(级别2)。从DS52或53直到DS82，在全部PEP005局部用凝胶治疗位置，通常观察到浮肿级别1;在DS69，在位置B，出现浮肿级别2。在全部PEP005局部用凝胶给药位置，给药完毕后的周，显示剥落级别1。此外，在位置C(5D)在DS59，观察到焦痂形成，然后疣消失。在三个剂量给药后，在DS53，安慰剂治疗的疣消失(自然分离)。在用PEP005局部用凝胶治疗3天位置(位置B和F)和5天位置(位置C)的疣，它们分别在DS60、64和59分离。显著地，与其它兔子上的疣相比，这些疣的初始大小较小，但兔子323除外。以标准椭圆形计算，位置D(安慰剂)、B、F和C的疣的起始表面积分别为6.3、84.8、75.5和25.lmm2。结果显示于表8，其中的数据是以与DS50相比较的疣面积的百分变化提供的。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>*病毒接种后的天数对于安慰剂、3天和5天治疗，用PEP0050.1%治疗的疣相对于给药前周的疣大小平均变化总结于以下表9。数据以相对于第50天的疣面积的百分变化提供。表9:安慰剂、用0.1%PEP005进行3天和5天治疗的疣面积平均百分变化天安慰剂3天5天51-578.12.117.556-6425.8_4.73.9PEP005凝胶0.25%兔子7597治疗3D(DS50-52)位置E和F5D(DS50-54)位置C，位置G(安慰剂)在安慰剂治疗位置在DS61至73，观察到剥落级别1或级别2;还显示红斑级别2(DS52至54;56至58)，红斑级别1(DS59至65)和浮肿级别2(DS52至54)。在全部三个PEP005局部用凝胶治疗位置，在给药第一天(DS50)，治疗后显示级别l红斑。在全部三个PEP005局部用凝胶给药位置，在给药周期间[DS51至54和DS56和57(仅位置C)]，观察到级别2红斑。在位置F(3D)，红斑级别2反应持续于DS58至62而全部其它位置，包括安慰剂，通常观察有红斑级别1。在全部三个PEP005局部用凝胶给药位置，在给药的第一和/或第二天，显示为浮肿级别1。对于剩余的给药期间，在位置E(3D)处观察到浮肿级别2，在位置F(3D)和C(5D)处观察到浮肿级别3。在全部PEP005局部用凝胶治疗位置，在给药后1周至2周之间(通常为DS61至73)，观察到剥落级别1或2。与安慰剂治疗位置相比，在给药周期间以及给药后三周期间，在PEP005局部用凝胶给药位置，疣大小的平均百分变化普遍降低。结果显示于表10，其中的数据是以与DS50相比较疣面积的百分变化提供的。表10兔子7597III组0.25%DS*位置G(5D)安慰剂位置E(3D)位置F(3D)位置C(5D)51-5727.6±42.7-3.9±9.9—27.6±13.7-21.5±11.958-6425.3±31.1-11.1±33.8-5.2±43.9-19.9±29.866-72175.5±57.6123.7±20.7136.6±41.1110.0±48.674-81434.3±203.7281.6土113.7252.2±93.5175.5±62.984-95与E合并786.3±315.8311.6±38.4249.9±22.4*病毒接种后的天数25兔子7598治疗3D(DS50-52)位置E和H5D(DS50-54)位置C、位置G(安慰剂)在安慰剂位置在DS64和65观察到红斑级别1。在给药周持续到给药后那周期间[DS58和59和DS60至62(仅位置C)]，全部三个PEP005局部用凝胶给药位置有红斑级别1或级别2反应。在DS53和/或54也观察到浮肿级别2或3，在位置C(5D)处较低级别(1或2)浮肿通常保持到DS59。与安慰剂组相比，在PEP005局部用凝胶给药组疣大小的平均百分变化在整个研究中增加。结果显示于表11，其中的数据是以与DS50相比较疣面积的百分变化提供的。表ll兔子7598III組0.25%DS*位置G(5D)安慰剂位置E(3D)位置H(3D)位置C(5D)51-57—23.7±13.2-21.7±23.418.4±31.213.1±16.558-64—15.5±4.50.1±32.1115.9±110.392,1±47.366-725.9±18.5152.9±83.5503.4±153.2274.0±107.874-8128.6±41.2295.4士124.8848.6±292.5379.7±100.684-9595.8±48.7748.6±180.31718.1±292.4577.9±105.0*病毒接种后的天数兔子7599治疗3D(DS50-52)位置D和E5D(DS50-54)位置H，位置B(安慰剂)在安慰剂凝胶治疗位置观察到无皮肤反应。在给药周期间全部三个PEP005局部用凝胶给药位置显示为红斑级别1或2，从DS52至54显示为浮肿级别1或2。从DS69至73，在位置D处的疣(3D)也观察到有级别2剥落。结果显示于表12，其中的数据是以与DS50相比较的疣面积的百分变化提供的。表1226<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>*病毒接种后的天数PEP0005凝胶0.05、0.1和0.25%4.5.1.兔子323治疗在所有位置5天(DS50-54)安慰剂位置G;0.01%位置B;0.1%位置F;0.25%位置H在安慰剂治疗位置在DS63观察到级别1红斑。在给药周期间，在全部三个PEP005局部用凝胶给药位置显示红斑级别2。在DS51以及在给药后那周期间，观察到红斑级别1在位置F和H处(分别为0.1%和0.25%);并且在DS69和73，观察到红斑级别1在位置B处(0.01%)。在全部三个PEP005局部用凝胶给药位置，在DS52和56至58(级别1)以及在DS53至54(级别2)也观察到浮肿。结果显示于表13，其中的数据是以与DS50相比较的疣面积的百分变化提供的。表13<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>权利要求一种用于治疗受试者表皮损伤的方法，所述损伤由病毒引起，所述方法包括给所述受试者施用巨大戟二萜醇化合物或其药学可接受的盐或前药。2.权利要求l的方法，其中该病毒是人乳头状瘤病毒。3.权利要求2的方法，其中该病毒选自HPV1、2、3、4、5、7、8、910、12、14、15、17、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、36、37、38、41、46、47、49、50、57、63和65。4.权利要求2的方法，其中该病毒选自HPV6、11、30、42、43、44、45、51、52和54。5.权利要求2的方法，其中该损伤选自寻常性疣、平疣或扁平疣、蚁冢状疣、足底疣、屠宰工疣、马赛克样疣和丝状疣。6.权利要求2的方法，其中该损伤是生殖器疣。7.权利要求1的方法，其中该病毒是非_人乳头状瘤病毒。8.权利要求7的方法，其中该病毒是牛、马、犬、猫、兔子、鹿或鸟类的乳头状瘤病毒。9.权利要求1至8中任一项的方法，其中该化合物选自巨大戟二萜醇-3-当归酸酯、20-0-乙酰基-巨大戟二萜醇-3-当归酸酯和20-脱氧-巨大戟二萜醇-3-当归酸酯。10.权利要求9的方法，其中该化合物是巨大戟二萜醇-3-当归酸酯。11.权利要求1至10中任一项的方法，其中该巨大戟二萜醇化合物被局部施用于损伤。12.权利要求1至10中任一项的方法，其中该巨大戟二萜醇化合物被配制在异丙醇凝胶或者大鲸蜡基醚乳膏中。13.权利要求l的方法，其中所述受试者是人。14.权利要求13的方法，其中该损伤位于脸、手、脚、膝或肘。15.权利要求13的方法，其中该损伤位于生殖器或肛门。16.权利要求l的方法，其中所述受试者选自灵长类、牛、马、绵羊、猪、山羊、狗、猫、兔、豚鼠和俘获的野生动物。全文摘要本发明一般涉及含有被病毒感染的细胞的表皮损伤的治疗，以及用于治疗此损伤的组合物。更特别地，本发明涉及巨大戟二萜醇化合物特别是巨大戟二萜醇当归酸酯在治疗由乳头状瘤病毒例如哺乳动物乳头状瘤病毒特别是人乳头状瘤病毒感染引起的损伤中的用途。文档编号A61K31/216GK101742996SQ200880019613公开日2010年6月16日申请日期2008年4月30日优先权日2007年4月30日发明者A·苏赫比尔,J·H·阿劳德,S·M·欧戈泊尼申请人:派普林研究股份有限公司