制备高纯度的2,4′-二甲基-3-哌啶-苯丙酮(托哌酮)的方法,包含其的药物组合物以及...的制作方法

专利名称：：制备高纯度的2,4′-二甲基-3-哌啶-苯丙酮(托哌酮)的方法,包含其的药物组合物以及...的制作方法制备高纯度的2，4'-二甲基-3-哌啶-苯丙酮(托哌酮)的方法，包含其的药物组合物以及包含托哌酮的活性物质配制剂本发明涉及制备高纯度的2，4'-二甲基_3-哌啶-苯丙酮(托哌酮)、其医药学可接受的盐、盐酸化物和水合物的方法，涉及包含它们的药物组合物以及包含托哌酮的活性物质配制剂、包含托哌酮的局部用配制剂、包含托哌酮的控释(CR)-配制剂和包含托哌酮的透皮治疗系统如活性物质贴剂。托哌酮是具有下式的肌肉松弛剂(Muskelrelaxans)托哌酮的主要适应症是伴随疼痛性肌肉痉挛的疾病，例如脊柱综合征、退行性疾病中肌肉疼痛、职业和运动引起的过劳综合征和纤维瘤疼痛综合征。用托哌酮治疗的优点是，还改善患者的功能性指标例如运动性。长期摄入托哌酮的患者由于没有中枢副作用通常具有良好的治疗行为并具有对于成功治疗所必要的进一步使用该药的信任基础。对此前提条件是尽可能以纯净的形式制备活性物质托哌酮，并由此保持尽可能少的不希望的副产物的含量。用于制备托哌酮的方法已知于AT413539，美国专利申请公开号20060041141;Ditriech等人，(1999)J.LabeledCpd.Radiopharm42:1125-1134;日本专利0400528319920109;日本专利5403248019790309;日本专利5403627419790316;日本专利5403017819790306;日本专利5402757119790301;Kazuharu等人，(1994)Chem.Pharm.Bulletin42(8)1676;日本专利20.390(1965);和Hung.Pat.144,997(1956)。然而，这些均没有描述能持续贫化和稳定化特别棘手的杂质2-甲基-1-(4_甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)的方法，更没有描述以卯!11-范围贫化杂质2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)。这些合成途径的基本缺陷在于，由于副反应和化学杂质在所获得的包含托哌酮的终产物中以对用托哌酮治疗的患者有毒的浓度包含并可以在储存条件下生成不希望的物质，特别是4-MMPP0。取决于所使用的合成方法，在活性物质托哌酮中有以下杂质哌啶盐酸化物、2_甲基-1-(3_甲基苯基)-3-(l-哌啶基)-丙酮盐酸化物(3-托哌酮盐酸化物)、1-(4-甲基苯基)_丙酮(4-甲基苯丙酮)、2-甲基-1-(4-甲基苯基)_丙烯酮(4-匪PP0)，以及2-甲基-l-(2-甲基苯基)-3-(l-哌啶基)-丙酮盐酸化物(2-托哌酮盐酸化物)。所涉及的可能的杂质的总览参见下表描述化学名称化学结构旅咬hc1哌咬盐酸化物c2-甲基-l-(3-曱基苯基)-3-(l-哌啶基)-丙酮-盐酸化物或者3-托哌酮盐酸化物YCH3UCH3Cl4-MPPl-(4-曱基苯基)-丙酮或者4-曱基苯丙酮4-MMPPO2-甲基-l-(4-曱基苯基)-丙烯酉同0D2-甲基-l-(2-曱基苯基)-3-(l-哌啶基)-丙酮盐酸化物或者2-托艰酮盐酸化物iH3icl_hCH3O在此必须特别注意杂质2-甲基-l-(4_甲基苯基)-丙烯酮(4-画PP0)，因为由于其化学结构和临床前体外试验归类为具有潜在遗传毒性的。针对遗传毒性物质的最新FDA禾口EMEA指导(GuidelineonthelimitsofgenotoxicimpuritiesCPMP/SWP/5199/02)定义这种物质在医药活性物质中的最大含量为<1.5ig/天，其导致在托哌酮的常规治疗剂量的情形下在活性物质和终产品中4-匪PP0的潜在界限值介于最大25和lppm。FDA只可能许可在该界限值以下的托哌酮配制剂。不依赖于各种至今己知的合成，总是产生所述已知的不希望的具有下式的副产物2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0):O所述副产物4-匪PP0由托哌酮经P_消除生成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>所述不希望的副反应不仅在托哌酮的制备中还在其存储过程中进行。不仅对于活性物质而且对于医药配制剂都是这样，在其制备和存储中同样可以产生作为分解产物的4-MMPP0。下表给出商购托哌酮_配制剂中关于4-MMPP0浓度的总览<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>本发明的任务因此是建议一种用于制备高纯度的2，4'_二甲基-3-哌啶-苯丙酮(托哌酮)、其医药学可接受的盐、盐酸化物和水合物的方法，其中2-甲基-l-(4-甲基苯基)_丙烯酮(4-匪PP0)的含量同样达到在FDA和EMEA所要求的最高值以下。根据本发明建议一种文端所述的领域的方法，其中将4-甲基苯丙酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>与哌啶盐酸化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>和l，2-二氧杂环戊烷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>在一种或多种酸作为催化剂的存在下反应并将托哌酮作为粗产物以游离形式或以其医药学相容性的盐酸化物、水合物和加成盐的形式在冷却后从反应混合物中滤出并在此通过托哌酮_粗产物的重结晶减小2-甲基-1-(4_甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)的含量。使用根据本发明的方法可以大幅减小4-匪PP0的含量并且特别是縮小到"零"，以使得根据本发明所获得的托哌酮不含4-MMPP0或只以低于检测极限的含量含有4-MMPP0。例如根据本发明所获得的托哌酮的4-匪PP0含量可以基于100重量％粗产物减小到低于O.15重量％。根据本发明的方法还能将2-甲基-1-(4_甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)的含量基于100重量％托哌酮_粗产物减小到低于0.15重量％，特别是低于0.002重量％。其中可能的是，将2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)的含量减小到低于10卯m。特别是2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)的含量可以减小到低于7ppm或低于3ppm。最后根据本发明的方法能将2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)的含量减小到低于1.5ppm或O卯m(即低于检测极限)。该方法的优选实施方式是根据从属权利要求公开的。此外，根据本发明的方法能将杂质哌啶盐酸化物的含量降低到低于100ppm至Oppm(检测极限)的值，杂质哌啶盐酸化物不仅作为原料使用而且是与4-匪PP0—起产生的分解产物。本发明此外涉及药物配制剂，其包含与一种或多种医药学相容性的载体结合的游离形式或医药学可接受的盐、盐酸化物和水合物形式的根据本发明的方法制备的活性物质托哌酮。可能的施用形式是片剂、胶囊、颗粒剂、悬浮液、糖浆、凝胶、软膏和霜剂以及透皮治疗系统如活性物质贴剂。根据本发明将作为活性物质的托哌酮以纯的形式，以其盐、盐酸化物或水合物的形式以及基于100重量％活性物质计低于50卯m，优选低于10卯m，特别优选低于7ppm并极其优选低于3ppm或0卯m(即低于检测极限)的2-甲基-1_(4_甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)含量使用。作为片剂建议优选具有速释特性的膜衣片剂，其中所述活性物质托哌酮，其盐、盐酸化物和水合物与医药学载体和至少一种添加剂(即医药学相容性的酸，优选无水柠檬酸)结合地存在。为了制备这种膜衣片剂，在无水的条件下借助溶剂进行加工。提供了特别优选的药物配制剂，如果所述活性物质托哌酮包埋地存在于基质中以实现有目的的活性物质释放(控释)。提供了进一步特别优选的药物配制剂，如果包含根据本发明的方法制备的活性物质托哌酮、托哌酮的盐、托哌酮的盐酸化物和水合物的配制剂是在稳定化的医药学相容性的酸优选柠檬酸的添加下，基于卡波姆、氢氧化钠溶液、醇和水的混合物形成凝胶地制备的。提供了进一步特别优选的药物配制剂，如果包含根据本发明的方法制备的活性物质托哌酮、托哌酮的盐、托哌酮的盐酸化物和水合物的配制剂是在稳定化的医药学相容性的酸优选柠檬酸的添加下，基于鲸蜡基硬脂醇、羊毛蜡醇和凡士林的混合物形成软膏地制备的。提供了进一步特别优选的药物配制剂，如果包含根据本发明的方法制备的活性物质托哌酮、托哌酮的盐、托哌酮的盐酸化物和水合物的配制剂是在稳定化的医药学相容性的酸优选柠檬酸的添加下，基于聚山梨醇酯、鲸蜡基硬脂醇、甘油、凡士林、羊毛蜡醇和水的混合物形成霜剂地制备的。因为托哌酮作为肌肉松弛剂用于慢性疾病如多发性硬化(MS)，对施用形式的要求是确保活性物质缓慢、持续地释放。TTS，透皮治疗系统是对此适宜的施用形式。9TTS由活性物质不通透的背衬例如聚合物箔片或金属(优选铝)箔片构成。涂覆于所述背衬的贮库层由聚合物基质和其中包埋的活性物质构成。根据本发明作为活性物质的托哌酮以纯的形式，以其盐、盐酸化物或水合物的形式以及基于100重量％活性物质计低于50卯m、优选低于10卯m、特别优选低于7ppm并极其优选低于3ppm或O卯m(即低于检测极限)的2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)含量使用。所述聚合物基质在此由基本聚合物和常规添加剂构成。例如聚合物是橡胶、合成的均聚物、嵌段聚合物和共聚物、聚丙烯酸酯、聚氨酯和硅酮。所述基本聚合物被加入软化剂如高级醇、甘油酯以及聚乙氧化的醇。作为渗透助剂使用生理上无顾虑的羧酸。通过将活性物质与粘附性贮库层的组分一起任选地在溶液中均匀混合并涂覆到活性物质不通透的背衬上来制备所述根据本发明的透皮治疗系统，其中任选地去除溶剂。随即将该粘附层配以相应的保护层。本发明还涉及用于制备包含根据本发明的方法制备的活性物质托哌酮，其盐、盐酸化物和水合物的药物配制剂的方法，其中将活性物质在无水的条件下在一种或多种溶剂中与至少一种无水添加剂(即医药学相容性的酸，优选柠檬酸)混合，涂覆到医药学载体上并转化成各种所希望的给药形式。酸的使用以及无水条件下的加工确保了在配制剂制备过程中4-匪PP0含量的贫化以及在储存过程中产品的稳定化。此外，本发明涉及以纯的形式，以其盐、盐酸化物或水合物的形式以及基于100重量％活性物质配制剂计低于50卯m、优选低于10卯m、特别优选低于7ppm并极其优选低于3ppm或O卯m(即低于检测极限)的2-甲基_1_(4_甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)含量包含托哌酮的活性物质配制剂。特别优选的是酸性稳定剂的加入，因为在活性物质配制剂储存时在碱的存在下存在根据以下反应图示生成2-甲基-1-(4_甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)的危险'實托'底百同'4-MMPP0如果活性物质配制剂使用酸性稳定剂，如对人体而言相容性的无机或有机酸作为稳定剂，则可以防止这种不希望的副反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>此外，本发明涉及根据本发明的活性物质配制剂用于制备处理和治疗神经退行性疾病如阿尔茨海默病的药物组合物的用途。令人惊奇的是，在治疗患有阿尔茨海默病的患者时，确认根据本发明的包含托哌酮的活性物质配制剂与用于治疗阿尔茨海默病的已知制剂联合显著改善患者的身体和精神状态。在一位84岁女患者(其由于渐进性疾病不再能言语)的治疗情况下，将美金刚与根据本发明的包含托哌酮的活性物质配制剂联合施用。约两周后，该患者开始说话并且还能识别护理人员，毫无疑问地归因于所应用的联合治疗，其也可以与其它用于治疗阿尔茨海默病的已知制剂如乙酰胆碱酯酶_抑制剂联用。此外，本发明涉及局部用配制剂，其包含以纯的形式，以其盐、盐酸化物或水合物的形式以及基于100重量％活性物质计低于50卯m、优选低于10卯m、特别优选低于7ppm并极其优选低于3ppm或O卯m(即低于检测极限)的2-甲基_1_(4_甲基苯基)-丙烯酮(4-MMPP0)含量的托哌酮作为活性物质和用于局部用配制剂的常规添加剂。此外，本发明涉及控释(CR)-配制剂，其包含一个核和至少一种涂覆在核上的阻滞涂层，其中所述核包含其中包埋有纯的形式的，以托哌酮的盐、盐酸化物或水合物的形式的以及基于100重量％的活性物质计低于50卯m、优选低于10卯m、特别优选低于7ppm并极其优选低于3ppm或O卯m(即低于检测极限)的2-甲基_1_(4_甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)含量的活性物质托哌酮的组分。此外，本发明涉及透皮治疗系统，如包含贮库层的活性物质贴剂，其中包埋以纯的形式，托哌酮的盐、盐酸化物或水合物的形式以及基于100重量％的活性物质计低于50卯m、优选低于10卯m、特别优选低于7ppm并极其优选低于3ppm或O卯m(即低于检测极限)的2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)含量的所述活性物质托哌酮。本发明在下文中借助用于实施本发明的可能的实施形式阐述。本发明可能的实施形式的实例和与根据AT413539的现有技术的对比参见下表变化方案重结晶条件洗涤条件干燥4-匪PP0以ppm计现有技术在MEK/IPA中加热用MEK洗涤45-85°C=500ppmI加热MEK/IPA+吸附剂+2.重结晶用MEK洗涤45-85°C=130ppmII在MEK/IPA中加热用具有1XHC1的IPA洗涤45-85°C《10卯m，即1，5一10ppmIII在MEK/IPA+1XHC1中加热用MEK洗涤45-85°C《10卯m，即0(不能检测到)-lOppmIIIa在MEK/IPA+1XHC1+5%柠檬酸中加热用MEK洗涤45-85°C《10卯m，即0(不能检测到)-lOppm11<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>lppm所述托哌酮_粗产物依照以下合成图示制备作为起始材料使用4-甲基苯丙酮、哌啶盐酸化物和作为反应伴用物也作为溶剂的1，2-二氧杂环戊烷。1，2-二氧杂环戊烷替代甲醛的使用和直接分离托哌酮-粗产物后的高产率使得所述一步反应以工业规模也是经济的。托哌酮-粗产物通过重结晶的纯化借助以下可能的变化方案以及根据现有技术的对比实施例阐明根据ATPS413539的现有技术将所述托哌酮-粗产物在85:15的2_丁酮(MEK)与异丙醇的混合物中回流溶解30分钟。将温度降低到8(TC，并将溶液热过滤。将溶液冷却至5t:并搅拌7小时。将所获得的晶体沉淀过滤出来，用2-丁酮洗涤并随即在真空中于45-85。C干燥。通过借助HPLC-MS/MS的分析检测到500ppm的4-匪PP0含量。该方法由此提供托哌酮_终产物，其在较长的储存中还具有额外升高的4-匪PP0值。用于根据本发明的方法的可能变化方案变化方案I)一次或多次重结晶将所述托哌酮-粗产物在85:15的2-丁酮(MEK)与异丙醇的混合物中回流溶解30分钟。将温度降低到8(TC，并将溶液热过滤。将溶液冷却至5t:并搅拌7小时。将所获得的晶体沉淀过滤出来，用2-丁酮洗涤并随即在真空中于45-85t:干燥。所述过滤可以在加入吸附剂如活性炭或硅胶的情况下进行。通过借助HPLC-MS/MS的分析检测到0.14重量％的4-匪PP0含量，其通过进一步的重结晶可以降低到130ppm。变化方案II):用lX浓度的HCl-异丙醇-混合物重结晶并洗涤将所述托哌酮-粗产物在85:15的2-丁酮(MEK)与异丙醇的混合物中回流溶解12小时。将温度降低到80°C，并将溶液热过滤。将溶液冷却至5t:并于5t:下搅拌7小时。将所获得的晶体沉淀过滤出来并用1^浓度的HCl-异丙醇-混合物洗涤并随即在真空中于45-85。C干燥。通过借助HPLC-MS/MS的分析检测到在1.5至10卯m范围内的4-匪PP0含量。变化方案III):用1%浓度的HC1-IPA-MEK混合物重结晶将所述托哌酮-粗产物在85:15的2-丁酮(MEK)与异丙醇的混合物中和1%浓度的HC1的加入下回流溶解12小时。将温度降低到8(TC，并将溶液热过滤。将溶液冷却至5t:并于5t:下搅拌7小时。将所获得的晶体沉淀过滤出来，用MEK洗涤并随即在真空中于45-85。C干燥。通过借助HPLC-MS/MS的分析检测到在Oppm(不能检测到)至10卯m范围内的4-匪PP0含量。变化方案IIIa):用1%浓度的HC1-IPA-MEK+5X柠檬酸混合物重结晶将所述托哌酮_粗产物在85:15的2-丁酮(MEK)与异丙醇的混合物中和1%浓度的HC1和5%柠檬酸的加入下回流溶解12小时。将温度降低到80°C，并将溶液热过滤。将溶液冷却至5t:并于5t:下搅拌7小时。将所获得的晶体沉淀过滤出来，用MEK洗涤并随即在真空中于45-85t:干燥。通过借助HPLC-MS/MS的分析检测到在Oppm(不能检测到)至10卯m范围内的4-匪PP0含量。该方法变化方案显示出柠檬酸在托哌酮-终产物中存在的特别优点，并据此可以证实稳定化作用。变化方案IV):用1%浓度的HC1-IPA-MEK混合物加5%柠檬酸重结晶并随即用酸添加物洗涤将所述托哌酮-粗产物在85:15的2-丁酮(MEK)与异丙醇(IPA)的混合物中以及1%浓度的HC1和5重量％(基于活性物质计)柠檬酸的加入下回流溶解12小时。将温度降低到8(TC，并将溶液热过滤。将溶液冷却至5t:并搅拌7小时。将所获得的晶体沉淀过滤出来，用MEK、0.5%HC1和5%柠檬酸洗涤并随即在真空中于45-85。C干燥。通过借助HPLC-MS/MS的分析检测到在Oppm(不能检测到)至8ppm范围内的4-匪PP0含量。变化方案V):用1%浓度的HC1-IPA-MEK混合物加5%柠檬酸重结晶并额外用易挥发的醚类溶剂洗涤将所述托哌酮-粗产物在85:15的2-丁酮(MEK)与异丙醇(IPA)的混合物中和1%浓度的HC1和5重量％柠檬酸的加入下回流溶解12小时。将温度降低到80°C，并将溶液热过滤。将溶液冷却至5t:并于5t:下搅拌7小时。将所获得的晶体沉淀过滤出来，用MEK、0.5%HC1和5%拧檬酸洗涤，再用等体积量的叔-丁基甲基醚洗涤一次并随即在真空中于45-85。C干燥。通过借助HPLC-MS/MS的分析检测到在Oppm(不能检测到)至10卯m范围内的4-匪PP0含量。变化方案Va):用1%浓度的HC1-IPA-MEK混合物加5%柠檬酸重结晶并额外用易13挥发的醚类溶剂+5%柠檬酸洗涤将所述托哌酮_粗产物在85:15的2-丁酮(MEK)与异丙醇(IPA)的混合物中和1%浓度的HC1和5重量％柠檬酸的加入下回流溶解12小时。将温度降低到80°C，并将溶液热过滤。将溶液冷却至5t:并于5t:下搅拌7小时。将所获得的晶体沉淀过滤出来，用MEK、0.5XHC1洗涤，再用等体积量的叔-丁基甲基醚、5X拧檬酸洗涤一次并随即在真空中于5(TC干燥。通过借助HPLC-MS/MS的分析检测到在<l卯m范围内的4-匪PP0含量。哌啶盐酸化物的含量借助HPLC检测，其中检测到低于100ppm至O卯m(即不能检测到)的值。变化方案Vb)工业方法实施例用1%浓度的HC1-IPA-MEK混合物加5%柠檬酸重结晶并额外用易挥发的醚类溶剂+5%柠檬酸洗涤将165.4kg托哌酮_粗产物在85:15的2_丁酮(MEK，900kg)与异丙醇(IPA，75kg)的混合物中和1%浓度的HC1(6.6L)和5重量％拧檬酸(8kg)的加入下回流溶解12小时。将温度降低到8(TC，并将溶液热过滤。将溶液冷却至5t:并于5t:下搅拌7小时。将所获得的晶体沉淀过滤出来，用MEK(501)、0.5%HC1洗涤，再用等体积量的叔_丁基甲基醚、5%柠檬酸洗涤一次并随即在真空中于5(TC干燥。产率99.9kg(60.4%)。通过借助HPLC-MS/MS的分析检测到在<lppm范围内的4-匪PP0含量和<100ppm的哌啶盐酸化物含量。根据实施例所获得的活性物质托哌酮可在分析后以常规方法用于制备药物配制剂，其中所述活性物质与各种医药学载体混合、造粒和制片或纳入其中以形成悬浮液或糖浆。用于制备具有速释特性的膜衣片剂，例如选择以下操作规则实施例1:通过湿法造粒的制片制备无水柠檬酸、丁酮和异丙醇的溶液。将所述根据本发明制备的托哌酮_盐酸化物导入造粒机，其中导入已经制备的溶液。将该混合物均化并随即在干燥机中于6(TC干燥。将所形成的颗粒通过1.8mm筛过筛。加入二氧化硅和滑石并同样进行混合。随即与硬脂酸镁混合。制备直径为8mm且重量为155.8-172.2g的片剂。在55-6(TC下，将所制得的颗粒用由乙醇/水中的羟丙甲纤维素/邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、颜料和添加剂构成的悬浮液在涂层锅中涂覆。随即于室温下干燥经涂覆的片剂。实施例2:直接压制法制备具有以下组成的混合物<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>Aerosil2000.5用1.8mm筛过筛混合物并在压片机中直接压制。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>将所述活性物质和混合物组分在干燥压縮机中预压縮并随即破碎。用压片机将颗粒压制成片芯。用于形成控释的药物配制剂可以例如依照以下配方操作将具有低于50卯m4-匪PP0的外消旋托哌酮与EudragitRS的2_丁酮溶液一起制粒。随即均匀搅入EudragitS和EudragitL。向混合物中加入基于100重量％托哌酮和4-匪PP0计的5重量X拧檬酸。将混合物干燥并过筛。所筛过的粒化材料与其它添加剂如阻滞剂混合并制片，以便获得片芯。所述片芯具有约8mm的直径和190mg的重量。将所述片芯随即用溶于丁醇的EudragitL、色素和其它添加剂构成的膜涂覆。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>在制片过程中使用酸以及确保在无水的条件下操作，至少是维持或甚至额外地降低了4-MMPP0的含量。根据本发明的透皮治疗系统例如作为活性物质贴剂制备，其中将所述具有低于lOppm的4-匪PP0含量的活性物质托哌酮和粘附性贮库层的成分任选地均匀混合成溶液并刷涂在活性物质不通透的背衬上，其中任选地去除溶剂。随即将粘附层配以相应的保护层。—种可能的制备方法总结如下各10.0g辛酸和10.0g异丙基肉豆蔻酸酯在搅拌下混合。随即加入具有低于50ppm的10.0g托哌酮盐酸化物，在此搅拌直至完全溶解所述固体。随后将130.Og由2-乙基己基丙烯酸酯、乙烯乙酸酯和丙烯酸组成的自交联的丙烯酸酯共聚物以46%浓度加入到溶剂混合物(乙酸乙酯庚烷异丙醇甲苯乙酰丙酮=37:26:26:4:i)中；均化。然后在搅拌下再额外地撒入10g甲基丙烯酸酯共聚物(基于二甲基氨基甲基丙烯酸酯和中性甲基丙烯酸酯)并在室温下搅拌3小时。获得150g52.8%浓度的含活性物质的粘合剂溶液，将其刷涂到镀铝和硅酮化的聚乙烯箔片上。于6(TC的干燥后覆盖具有聚酯膜的粘附膜。用适宜的剪切机冲压出单个的活性物质贴剂。根据本发明包含具有低于10卯m4-匪PP0含量的托哌酮的局部用配制剂可以作为凝胶、霜剂或软膏施用到皮肤上。为了提高生物利用度和同时使配制剂稳定化可以使用羧酸作为添加剂。在此可能的是活性物质与其它止痛剂的联合使用。用于制备凝胶，将水(145g)和氢氧化钠溶液(6g/5X浓度的溶液)混合。在该混合物中缓慢搅入卡波姆(lg)。随即搅入2-丙醇(50g)并且搅入具有低于10卯m4-匪PP0含量的托哌酮盐酸化物形式的活性物质(2g)。16用于制备霜剂，将凡士林(50g)和鲸蜡基硬脂醇(20g)—起熔融直至产生清澈的相。同时将由聚山梨醇酯(10g)、甘油(20g)和水(98g)加柠檬酸(3g)和具有低于50卯m4-匪PP0含量的托哌酮盐酸化物(2g)构成的混合物搅拌并加入所述熔融的物质并搅拌至冷。用于托哌酮软膏，将白凡士林(92.5g)、鲸蜡基硬脂醇(0.5g)、羊毛蜡醇(6g)、柠檬酸(1.5g)和具有低于50卯m4-匪PP0含量的托哌酮盐酸化物(lg)—起熔融并搅拌至冷。总而言之，鉴于目前适用的涉及在药物活性物质中引起副作用的物质含量的准则，通过根据本发明的方法首次使4-匪PP0的含量低于许可的最高值。就此而言是有意义的，因为鉴于具有遗传毒性的物质的最新FDA和EMEA准则(具有遗传毒性的杂质的限额指导CPMP/SWP/5199/02)规定在药物活性物质中具有遗传毒性的物质的希望含量值为<1.5ig/天并且超出该值则妨碍了新的药物许可。因为如果4-匪PP0的遗传毒性或致癌作用在体外得以证实并且因此推测在体内也是如此，则存在要求，只有在药物配制剂中低于10ppm范围的值是可接受的。即使这种极其严格的规定，也可以首次通过根据本发明的方法以及通过在至少一种无水添加剂(优选无水柠檬酸)存在下的药物配制剂制备的无水条件得以满足。如果对于确定需储存的包含托哌酮的活性物质配制剂加入酸性稳定剂，则可以阻止形成4-匪PP0的不希望的副反应。权利要求制备高纯度的2，4′-二甲基-3-哌啶-苯丙酮(托哌酮)、其医药学可接受的盐、盐酸化物和水合物的方法，其中将4-甲基苯丙酮与哌啶盐酸化物和1，2-二氧杂环戊烷在一种或多种酸作为催化剂的存在下反应并将托哌酮-粗产物以游离形式或以其医药学相容性的盐酸化物、水合物和加成盐的形式在冷却后从反应混合物中过滤出来并在此通过托哌酮-粗产物的重结晶减小2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-MMPPO)含量F2008800192790C00011.tif,F2008800192790C00012.tif,F2008800192790C00013.tif,F2008800192790C00014.tif2.根据权利要求l的方法，其特征在于，所述反应在催化量的氯化氢水溶液的存在下进行。3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，所述反应在溶剂中进行。4.根据权利要求3的方法，其特征在于，所述反应在作为溶剂的1，2-二氧杂环戊烷中进行，所述溶剂的浓度范围是1至6，优选3.6摩尔/升。5.根据权利要求1至4任一项的方法，其特征在于，所述托哌酮_粗产物作为加成盐通过加入至少一种抗衡溶剂，如乙酸乙酯和甲基_叔_丁基_醚从反应混合物中析出。6.根据权利要求1至5任一项的方法，其特征在于，所述重结晶在由醚和醇构成的溶剂混合物中进行。7.根据权利要求1至6任一项的方法，其特征在于，在所述重结晶中加入酸。8.根据权利要求1至7任一项的方法，其特征在于，所述重结晶以多步骤进行。9.根据权利要求1至8任一项的方法，其特征在于，在所述重结晶后进行干燥步骤，优选真空干燥。10.根据权利要求1至9任一项的方法，其特征在于，在所述重结晶中使用吸附剂，优选活性炭或硅胶。11.根据权利要求1至10任一项的方法，其特征在于，托哌酮，及其盐、水合物和盐酸化物作为外消旋物、作为S-或R-对映异构体或作为手性混合物获得。12.根据权利要求1至11任一项的方法，其特征在于，2-甲基-l-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)的含量基于100重量％托哌酮-粗产物计减少到低于0.15重量％，特别是低于0.002重量％。13.根据权利要求12的方法，其特征在于，2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)的含量减少到低于10卯m。14.根据权利要求13的方法，其特征在于，2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)的含量减少到低于7卯m。15.根据权利要求14的方法，其特征在于，2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)的含量减少到低于3卯m。16.根据权利要求15的方法，其特征在于，2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)的含量减少到低于1.5ppm或0卯m(即低于检测极限)。17.根据权利要求1至16任一项的方法，其特征在于，其它杂质特别是哌啶盐酸化物的含量，贫化到低于100卯m，优选0卯m(即低于检测极限)。18.包含根据权利要求1至17之一的方法制备的托哌酮、托哌酮的盐、托哌酮盐酸化物或水合物作为活性物质与一种或多种医药学载体结合的药物配制剂。19.根据权利要求18的药物配制剂，其为片剂、胶囊、颗粒剂、悬浮液或糖浆的形式。20.根据权利要求19的药物配制剂，其为具有速释特性的膜衣片剂的形式，其特征在于，除了活性物质托哌酮和其医药学载体外至少还存在一种以医药学相容性的酸、优选柠檬酸形式的医药学载体。21.根据权利要求18的药物配制剂，其活性物质释放是可控的，其特征在于，所述活性物质托哌酮、托哌酮的盐、托哌酮盐酸化物或水合物包埋于由合成和/或天然聚合物和/或共聚物构成的医药学相容性的基质中。22.根据权利要求21的药物配制剂，其特征在于，所述活性物质托哌酮包含至少一种以医药学相容性的酸、优选无水柠檬酸形式的添加物。23.根据权利要求21或22的药物配制剂，其特征在于，所述聚合物和/或共聚物选自丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯，优选(甲基)丙烯酸甲酯和/或(甲基)丙烯酸乙酯类，以及它们的混合物。24.根据权利要求21至23任一项的药物配制剂，其特征在于，所述活性物质托哌酮、托哌酮的盐、托哌酮盐酸化物或水合物包埋于由医药学相容性的基质构成的片芯中，并且该片芯由延迟活性物质释放的壳包裹。25.根据权利要求18至24任一项的药物配制剂，其特征在于，托哌酮、托哌酮的盐、托哌酮盐酸化物或水合物的活性物质剂量范围在50至1800mg，优选150至300mg内。26.根据权利要求18至25任一项的药物配制剂，其特征在于，所述活性物质托哌酮、托哌酮的盐、托哌酮盐酸化物或水合物以外消旋形式存在。27.根据权利要求18至25任一项的药物配制剂，其特征在于，所述活性物质托哌酮、托哌酮的盐、托哌酮盐酸化物或水合物，主要以(+)-对映异构体存在。28.根据权利要求18至25任一项的药物配制剂，其特征在于，所述活性物质托哌酮、托哌酮的盐、托哌酮盐酸化物或水合物，主要以(-)-对映异构体存在。29.根据权利要求18至28任一项的药物配制剂，其特征在于，2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)的含量基于100重量％托哌酮计为低于0.15重量％。30.根据权利要求29的药物配制剂，其特征在于，2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)的含量为低于0.05重量％。31.根据权利要求30的药物配制剂，其特征在于，2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)的含量为低于10卯m。32.根据权利要求31的药物配制剂，其特征在于，2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)的含量为低于7ppm。33.根据权利要求32的药物配制剂，其特征在于，2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)的含量为低于3ppm。34.根据权利要求33的药物配制剂，其特征在于，2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)的含量为低于1.5ppm或0卯m(即低于检测极限)。35.制备根据权利要求18至34任一项的药物配制剂的方法，其特征在于，所述活性物质托哌酮在无水条件下于一种或多种溶剂中与至少一种以医药学相容性的酸优选柠檬酸形式的无水添加剂混合并转化为各种希望的施用形式。36.活性物质配制剂，其包含以纯的形式，以托哌酮的盐、盐酸化物或水合物的形式以及基于100重量％的活性物质配制剂计低于50卯m的2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)含量的托哌酮。37.根据权利要求36的活性物质配制剂，其特征在于，基于100重量％活性物质配制剂计，2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)的含量为低于10卯m。38.根据权利要求36的活性物质配制剂，其特征在于，基于100重量％活性物质配制剂计，2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)的含量为低于7ppm。39.根据权利要求36的活性物质配制剂，其特征在于，基于100重量％活性物质配制剂计，2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)的含量为低于3ppm。40.根据权利要求36的活性物质配制剂，其特征在于，基于100重量％活性物质配制剂计，2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)的含量为低于1.5ppm或0ppm(即低于检测极限)。41.根据权利要求36至40任一项的活性物质配制剂，其特征在于，包含酸稳定剂。42.根据权利要求41的活性物质配制剂，其特征在于，所述酸稳定剂是人体相容的无机或有机酸。43.剂根据权利要求41或42的活性物质配制，其特征在于，基于100重量％活性物质配制剂计，所述酸稳定剂以0.5至2重量％的含量存在。44.根据权利要求36至43任一项的活性物质配制剂的用途，其用于制备处理和治疗神经退行性疾病如阿尔茨海默病的药物。45.局部用配制剂，其包含纯的形式的，以托哌酮的盐、盐酸化物或水合物的形式以及基于100重量％的活性物质计低于50卯m、优选低于10卯m、特别优选低于7ppm并极其优选低于3ppm或Oppm(即低于检测极限)的2-甲基_1_(4_甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)含量的托哌酮作为活性物质和用于局部用配制剂的常规添加剂。46.控释的(CR)-配制剂，其包含核和至少一种涂覆于核上的阻滞涂层，其特征在于，所述核包含其中包埋有纯的形式的，以托哌酮的盐、盐酸化物或水合物的形式的以及基于100重量％的活性物质计低于50卯m、优选低于10卯m、特别优选低于7ppm并极其优选低于3ppm或O卯m(即低于检测极限)的2-甲基_1_(4_甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)含量的活性物质托哌酮的组分。47.透皮治疗系统，如包含贮库层的活性物质贴剂，其中包埋以纯的形式的，托哌酮的盐、盐酸化物或水合物的形式以及基于100重量％的活性物质计低于50ppm、优选低于10卯m、特别优选低于7ppm并极其优选低于3ppm或O卯m(即低于检测极限)的2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-MMPP0)含量的所述活性物质托哌酮。全文摘要本发明涉及制备高纯度的2，4′-二甲基-3-哌啶-苯丙酮(托哌酮)、其医药学可接受的盐、盐酸化物和水合物的方法，其中不希望的副产物2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-MMPPO)的含量相比已知方法实质性地减小。本发明还涉及包含托哌酮的活性物质-配制剂，其尤其适用于制备用于治疗和处理阿尔茨海默病患者的联合-制剂。本发明还包括局部用配制剂、控释(CR)-配制剂和透皮治疗系统如活性物质贴剂，其基于100重量％活性物质计，包含含量低于50ppm，优选低于10ppm，特别优选低于7ppm并极其优选低于3ppm或0ppm(即低于检测极限)的不希望的副产物2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-MMPPO)。文档编号A61K31/4453GK101754958SQ200880019279公开日2010年6月23日申请日期2008年4月24日优先权日2007年4月26日发明者B·卡尔茨,F·盖伊塔,J·冈格尔,J·罗森伯格,K·哥德斯,S·威尔茨格申请人:萨诺化学药物股份公司