专利名称：制备氨基酸衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备配合物氨基酸衍生物的改进的方法，该配合 物氨基酸衍生物用作在药物产品的合成中的中间体。
背景技术：
io 7V-(芳基磺酰基)p-氨基酸衍生物用作药物产品，特别是用于治疗缓激肽依赖性病理的药物产品。参见，例如US2004/0116353。氨基酸衍 生物(化合物1)， (i )-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(4-(顺式-2,6-二甲基哌啶 -l-基)甲基苯基)丙酸，为在iV-(芳基磺酰基)(3-氨基酸衍生物的合成中的 关键中间体。其中BOC指叔-丁氧基羰基。现有的(l)的合成路线，在文献(US2004/ 0116353 Al;也参见Tetrahedron Lett., 2000, 41, 6555和J. Med. Chem., 1998,41,4240)中报道，显示在方案1中。 方案1该路线具有许多缺点，特别是需要昂贵的原料；为了得到对映异构富集的材料(enantiomerically enriched material)， 在合成中间使用酶催化的拆分方法，导致材料损耗超过50%;和使用还原性胺化方法引入顺式-2,6-二甲基哌啶环，需要金属氢化物还原剂。这种使用位 阻胺的方法易于发生副反应，特别是当在工业规模操作时。因此，需5要一种化合物(l)的改进合成路线，其提供用于大规模商用操作的有利的方法经济学。发明内容发明概述io 本发明为一种合成化合物1的改进的路线。本发明包括一种从(4-羟甲基)苯甲醛(2)制备氨基酸衍生物(1)的新的多步骤方法，包括下述关键步骤(i)不对称氢化，从而避免了与拆分方法相关的收率损失，和(ii)通过非还原性7V-烷基化引入顺式-2，6-二甲基哌啶亚单元，从而避免了 易于发生副反应的成问题的还原性胺化歩骤。在一个方而，本发明包15 括下述合成路线，其中，步骤(i)在步骤(ii)之前。在本发明的另一个方面，步骤(ii)在歩骤(i)之前。描述了另一个路线，本发明为用于制备氨基酸衍生物(2)的方法，其包括步骤将(4-羟甲基)苯甲醛(2)转化成烯酰 胺(enamide)中间体，不对称氢化该烯酰胺中间体，和在不对称氢化 步骤之前或之后，通过非还原性7V-烷基化引入顺式-2,6-二甲基哌啶亚20 单元。发明详述在本发明的一个方面，将醛(2)转化成氨基酸衍生物(1)是通过下述顺序的步骤进行的，如在方案2中描述的方案2<formula>formula see original document page 7</formula>(a) Erlenmeyer縮合，以形成式(3)的二氢噁唑酮。在该方法中，乙"nn厶d:t 、 r 丄一 、,/4^ 、丄^v, i/rt —r i 、 , m ■—r 土七丄a 上/- niZ l . ~v, r t i *丄———-t / - ~i -f—t- t山—' ■ - n产"股目T乂、J々不nElA介U ， 1旦Kl Kl话、t灭tf、JJJ兄7JV介U m卯一外G巷恢一亚月女、 五氯化磷或亚硫酰氯替换。该方法需要中等极性有机溶剂，通常为乙 5 酸乙酯，但是许多可替换的溶剂也是适合的，例如四氢呋喃、1,2-二甲 氧基乙烷、1，4-二噁垸、乙腈及其混合物。该方法还需要弱碱，通常为 乙酸钠，但是i亇多可替换的碱也是适合的，例如无机碱碳酸钠、碳酸 钾、磷酸钠或磷酸钾，和有机碱三乙胺、乙基二异丙胺或吡啶。当使 用乙酸酐时，通常需要加热回流该反应混合物，但使用较强的脱水试 10齐U (dehydratingreagent)，该方法可以在较低的温度下进行。(b) 将二氢噁唑酮(3)转化成通式(4)的烯酰胺，其中R1为甲基或C2.4 直链或支链浣基。存在碱是为了影响苄型O-乙酰基的裂解。适当地， 使用碳酸钾，因为其在甲醇中的溶解性好。在该方法中可以使用可选 的碱，包括碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、磷酸钾、甲醇钠和非亲核有机15碱比如1,8-二氮杂二环[5.4.0]H^—碳烯-7(DBU)禾卩1,5-二氮杂二环[3.4.0] 壬烯-5 (DBN)。(c) 在作为催化剂的手性含磷配体的铑-配合物存在下，不对称氢化 烯酰胺(4)，以形成氨基酸衍生物(5)。通过筛选足够多的配体集合来识 别能以高对映异构选择性有效地转化底物的适当的配体。溶剂的选择20取决于特定的催化剂，但溶剂典型地选自，包括但不限于低级醇(优选甲醇或乙醇)、三氟乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯或其混合物。(d) 将(5)转化成CMl黄酰基衍生物(6)，其中W为烷基、卤垸基或芳 基，然后与顺式-2,6-二甲基哌啶反应，以形成氨基酸衍生物(7)。适当 地，这是在一锅法(one-potprocess)中完成的。为了有效地将(5)转化5 成(6)，需要磺酸酸酐试剂和叔胺碱的组合，所述叔胺碱比如乙基二异 丙胺、三乙胺、或三甲胺。出人意料地，产生亲核抗衡离子的可替换 的试剂不适合。例如，甲磺酰氯产生作为反应副产物的烷基氯，其不 与顺式-2,6-二甲基哌啶发生置换反应。任何中等极性的质子惰性有机 溶剂都是用于该方法的合适的溶剂，例如二氯甲烷、叔丁基甲醚、甲 io 苯、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、乙酸乙酯或其混合物。 由于磺酸酸酐试剂的高反应性，温度控制很重要。典型地，这需低于 4(TC的反应温度，适当地在0-25r的范围内。(e) 将(7)转化成W-二保护(N-diprotected)的衍生物(8)，然后通过 选择性脱保护以除去iV-乙酰基基团和水解(hydmlyse)该酯。二碳酸]5二叔丁酯(Di-tert-butyl-dicarbonate) Boc20是用于引入7V-Boc基团的 标准试剂，尽管也可以使用可替换的试剂比如Boc-ON=C(CN)Ph、 Boc-ONH2或Boc-OCH(Cl)CCl3。可以在水或醇的存在下，用氢氧化物 碱进行7V-Ac基团的选择性除去。为了获得所述酯的轻度水解，可以用 酯酶或其它水解酶代替氢氧化物碱。 20 本发明的这一方面的优选的实施方案可以表征如下-在步骤(b)中，Ri为甲基或乙基。更优选地，R'为甲基。 -在步骤(c)中，手性含磷配体为二膦，更优选双(2,5-二烷基磷杂环 戊烷(bis(2,5-dialkylphospholane))，最优选(尺i )-乙基-DuPhos。与Chen 等人(Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000， 10, 729)报道的涉及不对称氢化 25O-TBDMS ((4)的iV-CBz类似物)的类似的方法相比，步骤(c)不需要 保护羟基基团。-在步骤(d)中，W为甲基。-在步骤(e)中，对于酯的水解，所述氢氧化物碱为氢氧化锂，反应 温度为低于25。C，更优选0-2(TC。 30 在本发明的另一个方面，将醛(2)转化成氨基酸衍生物(1)通过下述顺序的步骤进行，如在方案3中描述的(a)根据之前描述的顺序，Erlenmeyer縮合以形成通式(3)的二氢噁 唑酮。5 (b)根据之前描述的顺序，将二氢噁唑酮(3)转化成通式(4)的烯酰胺，其中W为甲基或C2.4直链或支链烷基。(c) 将烯酰胺(4)转化成(9-磺酰基衍生物(9)，其中W为烷基、卣烷 基或芳基；然后与顺式-2,6-二甲基哌啶反应，以形成烯酰胺(10);对位 取代基的共轭效应允许使用比在之前描述的顺序中用于将(5)转化成(7)io更宽范围的离去基团，因此如果需要，可以用卣化物代替(9-磺酰基离 去基团；(d) 将(10)转化成W-二保护的衍生物(ll)，然后通过选择性脱保护除 去7V-乙酰基基团和水解该酯。可以在醇或其它有机溶剂，任选地与作 为助溶剂的水的存在下，用氢氧化物碱进行7V-Ac基团的选择性除去。15为方便起见，所述氢氧化物碱为氢氧化钠或者氢氧化钾。(e) 在作为催化剂的手性含磷配体的铑-配合物存在下，不对称氢化 7V-Boc烯酰胺(12)，以形成氨基酸衍生物(l)。本发明的这一方面的优选的实施方案可以表征如下 -在步骤(b)中，W为甲基或乙基。更优选地，Ri为甲基。 20 -在步骤(c)中，W为甲基，和如所描述的，在(4)中的OH基团通过用甲磺酸酸酐处理衍生化。-在歩骤(e)中，手性含磷配体为二膦，更优选双(磷杂环戊烷) (bis(phospholane))，最优选(尺7 )-甲基-BPE。本发明具体描述的得到氨基酸衍生物(l)的两种路线提供了优于现 有技术的优点。在使用催化的不对称步骤(代替外消旋中间体的拆分)5和引入哌啶基团的较高产率的反应(用7V-烷基化代替还原性胺化)中，该合成方法比现有路线更有效。用于两种路线的原料，(4-羟甲基)苯甲 醛(2)，容易从对苯二甲醛(terephthalaldehyde) —歩制备，是比在(l) 的现有合成方法中或在O-TBDMS (烯酰胺(4)的7V-CBz类似物)的合 成中使用的化合物更便宜的物质。io 得到氨基酸衍生物(l)的两种路线用新的中间体进行。在描述的第一个路线(方案2)中，烯酰胺(4)和对映异构富集的(enantiomerically enriched)中间体(5)、 (6)、 (7)&(8)是新的化合物。在描述的第二个路 线(方案3)中，烯酰胺(9)、 (10)、 (11)&(12)是新的化合物。本发明的变型将是本领域技术人员可认识到的，特别地能够将该15合成方法施用于其它被CH2-(杂环)基团，特别是包括含氮杂环的基团 取代的对映异构富集的芳基丙氨酸衍生物。 本发明进一步通过下述实施例来阐述。
具体实施方式
20 实施例1(4-羟甲基)苯甲醛(2)的制备硼氢化钠， 曹，H20(2)向装有塔顶搅拌器(overhead agitator)、温度计和冷凝器的2L三 颈烧瓶中加入对苯二甲醛(85.8 g)和THF (500ml)，得到浅黄色溶 25液。将硼氢化钠(8.75 g)溶于水(35 ml)中，经20分钟，将得到的 溶液加入三颈烧瓶中，保持内部温度低于3(TC。进一步搅拌该反应混 合物2小时；通过GC (二醛0.5%，单醛58.9%， 二醇36.0%)完成反应。搅拌加入水(500ml)和甲苯(500 ml)，然后层分离。进一步用 甲苯萃取水层，然后用水回洗组合的有机物。在环境压力下蒸馏该有 机层，直到内部温度达到105°C;收集约600ml的馏出物。冷却该混 合物至低于30。C，然后加入己烷(500ml)，之后冷却至0-5'C，以便 5从溶液中沉淀出产物。通过真空过滤分离该固态产物，用甲苯和己烷 的50/50混合物(总共200ml)洗涤固体块，之后在真空下于40-45°C 干燥，得到69.02 g的(2)。将该固体在真空烘箱中融化。用GC测得的 产品纯度为66.2%，存在27.9%的二醇杂质。'H NMR (400 MHz, CDC13) S ppm 10.00 (1H, s), 7.88 (2H， d, ■/= 8.0 Hz), 7.53(2H, d, 8.0 Hz), 4.80 (2H, s)和2.〗(1H, br s); 13C NMR (100 MHz, CDC13) 5 ppm192.7,148.4,135.9， 130.4,127.0和64.S。10<formula>formula see original document page 11</formula>1520实施例24-「(ZW2-甲基-5-氧-1 ，3-噁唑-4(5/f)-亚基)甲基1苄基乙酸酯(3) (4-|"(Z)-(2-methyl-5-oxo-l,3-oxazol-4(5//)-ylidene)methyllbenzyl acetate (3))的制备<formula>formula see original document page 11</formula>乙酸钠乙酸酐 p 乙酸乙酯,丫、1(2>(3)25向装有塔顶搅拌器、温度计和冷凝器的2 L三颈烧瓶中加入乙酸钠 (59.2 g) 、 (4-羟甲基)苯甲醛(2) (69.0 g)、乙酸乙酯(100 ml)和乙 酸酐(120ml)。加热回流(104-106°C)该浆液，并保持回流15分钟， 之后冷却至低于4(TC。加入iV-乙酰甘氨酸(42.2 g)和乙酸乙酯(100 ml)，加热回流(93-95°C)得到的混合物，并保持18小时。将该批 料冷却至低于6(TC，在该温度，其凝固，加入水(400ml)，通过真空 过滤分离得到的固体，先在水(300 ml)中洗涤桨液，然后在MTBE (300 ml)中洗涤，之后用MTBE (100 ml)置换洗涤。在45。C，于 真空下干燥黄色固体，得到56.2g的(3);用GC测得的纯度为96.P/。； )H画R (400 MHz, CDC13) S ppm8.08 (2H, d, 7.8 Hz), 7.42 (2H, 7.8 Hz), 7.13 (1H, s), 5.14 (2H, s), 2.41 (3H, s)和2.13 (3H, s); 13C NMR (100 MHz, CDC13) 5 ppm 171.2, 168.1, 166.7， 139.4， 133.4, 133.2, 132.7,131.1,128.7， 66.1, 21.4和16.1。实施例3甲基(ZV2-(乙酰氨基V3-「4-(羟甲基)苯基俩烯酸酯(4)的制备将碳酸钾(89mg， 0.64mmol)悬浮在甲醇(12 ml)中。经45分 钟，按份加入二氢噁唑酮(3) (3.40 g， 13.1mmol)，然后再搅拌该褐 色溶液1小时。用Dowex 50WX-8-200离子交换树脂将该溶液从pH 12.3 中和至pH6-7，然后过滤除去树脂。蒸发溶剂，并通过从乙酸乙酯(约 io20 ml)重结晶来纯化化合物，得到呈黄色颗粒状固体的烯酰胺(4) (3.03g， 91.8%);NMR (400 MHz, 丙酮-d6) 5 ppm 8.7 (1H, brs), 7.60 (2H, (!, /= 8.0 Hz), 7.39 (2H, d, J= 8.0 Hz), 7.24 (IH, s), 4.65 (2H, s), 4.4 (1H, brs), 3.75 (3H, s)和2.09 (3H, s); 13C NMR (100 MHz, 丙酮-d6) 5 ppm 170.2, I70J, 166.9, 145.1, 133.7， 132.6, 131.0， 127.8， 127.6,127.4， 64.6, 52.8和23.2 。实施例4甲基ORV2-(乙酰氨基V3-「4-(羟甲基)苯基l丙酸酯(5)的制备(4)向50ml的Parr氢化容器中加入(4) (1.25g)和甲醇(20ml)，然 后密封该容器并净化(purged)。加入催化齐lJp,i )-乙基-DuPhosRh(CO D)]BF4 (0.05 g)，并在再次密封和净化该容器后，在100PSI下氢化该混合物直到氢气的吸收停止。在4(TC，在真空下浓縮澄清的黄色溶液，得到在甲醇中的浅黄色固体，加入甲苯(50ml)，并在4(TC除去 剩余的甲醇。通过真空过滤分离该固体，用甲苯(20 ml)洗涤，并干 燥至45°C，得到1.1 g的(5)。测定产物的对映体过量，发现其大于98%。 !H NMR (400 MHz, CDC13) 3 ppm 7.30 (2H, d, J= 8.0 Hz), 7.08 (2H, d, 8.0 Hz), 5.88 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.92-4.86 (1H, m), 4.68 (2H, s), 3.75 (3H, s), 3.17 (1H, dd, /= 13.6， 5.6 Hz), 3.10 (1H, dd， /= 13.6, 5.4 Hz)和2.00 (3H, s); 'HNMR (400 MHz,丙酮-(16) S 卯m 7.40 (1H, d， J= 6.4 Hz), 7.28 (2H, d, J= 7.6 Hz), 7.19 (2H, d, 7.6 Hz), 4.71-4.65 (m, m), 4.60 (2H, s), 3.10 (1H, dd, J= 13.2， 5.2 Hz), 2.95 (IH， 13.2, 8.2 Hz)， 2.9 (1H, brs)和1.88(3H,s); 13C NMR (100 MHz,丙酮-<16) 5 ppm 173.3， 170.5,142.2， 136.9, 130.2,127.8, 64.7, 54.9, 52.6, 38.4和23,0。甲基(2i )-2-乙酰氨基-3-(4-U(2i ,66V2,6-二甲基哌啶-l-基l甲基i苯 基)丙酸酯(7)的制备(5) (6) (7)向装有塔顶搅拌器、温度计和加料漏斗的250 ml三颈烧瓶中加入 (6) (20.0 g) 、 二异丙基乙胺(16.3 g)和二氯甲烷(80ml)。将甲磺 酸酸酐(18.6 g)溶于二氯甲烷(70ml)中，并加入加料漏斗中，然后 经20分钟将其加入所述批料中，保持温度低于25。C。搅拌得到的含有15O-甲磺酸盐(O-mesylate) (6)的橙色溶液3小时，然后，加入顺式-2,6-二甲基哌啶(18.6g)，在环境温度下搅拌该混合物5小时，然后进一 步加入甲磺酸酸酐(4.5 g)和顺式-2,6-二甲基哌啶(9.0 g)。在环境 温度下搅拌该暗橙色溶液过夜。将产物萃取在20% w/w的柠檬酸水溶 液(120 g)中，用二氯甲垸(70ml)洗涤，然后用50%的碳酸钾水溶20 液(100g)碱化。将产物油状物萃取在二氯甲烷(2xl00ml)中，然 后在40。C蒸馏以得到18.5 g的(7)，浅橙色粘性油状物。用HPLC测得 的纯度为93%。'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 7.30 (2H， d, /= 7.8 Hz), 7.00 (2H, d, >/ =7.8 Hz), 5.97 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.89-4.84 (1H, m), 3,77 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.14-3.04 (2H, m), 2.46-2.44 (2H, m), 1.67-1.62 (1H, m), 1.57-1.55 (2H, m), 1.32-1.28 (3H, m)和 1.05 (6H, d, /= 5.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDC13) S ppm 172.6， 170.0， 141.3, 133.8， 129.2, 128.7， 57.7， 53.7, 53.5， 52.7, 37.9, 35.0,24.7, 23.6和22.6。
实施例6
2(^-(叔-丁氧基羰基-氨基)-3-(4-(顺式-2,6-二甲基哌啶-1-基)甲基-5 苯基)-丙酸(l)的制备
(i)
将7V-乙酰基底物(7) (605 mg， 1.75 mmol)和二碳酸二叔丁酯(573 mg， 2.63 mmol)溶于THF (3ml)中。加入4-二甲基氨基吡啶(21 mg， 0.175 mmol)。搅拌该溶液22小时。加入更多二碳酸二叔丁酯(115 mg，
io0.53 mmol)，继续搅拌16小时。蒸发溶剂，将包含中间体TV-Boc 7V-乙酰基甲酯(8)的残余物溶于MeOH (8 ml)中。在此时，将溶液分成 两份，使用下述歩骤将一半转化成化合物(l):在冰浴中冷却甲醇溶液， 并加入1M的氢氧化锂水溶液(0.9 ml)。在3小时后，加入更多的1M LiOH (0.9 ml)，并搅拌该混合物1小时。在减压下蒸发MeOH。用
]5水(3 ml)稀释含水残余物，并用DCM (2 x5 ml)萃取。用1 M的柠 檬酸酸化水相(至pH5.8)，然后用MTBE (5 ml)萃取。在减压下蒸 发水相，并用热乙酸乙酯(2 x10 ml)萃取。蒸发溶剂，得到242 mg (71。/。)的呈浅黄色泡沬的(i )-iV-Boc氨基酸(l)， ee"8。/。JHNMR(400MHz, CDC13) S ppm 7.26 (2H, d, J= 7.8 Hz), 7.04 (2H， d, J= 7.8 Hz), 5.47 (dd, J= 10.2, 6.0 Hz), 3.76 (2H, s), 3.73 (3H, s), 3.40 (1H, dd, 14.0, 6.0 Hz), 3.14 (1H, dd, 14.0, 10.2 Hz), 2.45-2.42 (2H, m), 2,28 (3H, s), 1.64-1.62 (1H, m), 1.57-1.54 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.31-1.26 (3H， m)和1.05 (6H, d， J= 5.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDC13) 5 ppm 173.0,171.3,152.4, 140.6, 135.4， 129.4,128.4， 84.2, 57.6, 57.5, 57.4, 53.7, 52.7, 35.7, 35.1, 35.1,28.3， 26.7, 24.7和22.6。
实施例7
(Z)-2-JV-BOC-氨基-3-r4-n(2兄6^-2,6-二甲基哌啶-l-基l甲基l苯基) 丙烯酸(12)的制备<formula>formula see original document page 15</formula>
向装有塔顶搅拌器和温度计的250 ml三颈烧瓶中加入烯酰胺(4) (5.0 g) 、DCM (40 ml)和二异丙基乙胺(4.2 g)。将甲磺酸酸酐(4.5 g)在DCM (20ml)中的溶液加入该批料中，保持温度低于25。C。在
io 环境温度下搅拌该混合物3小时；用HPLC测得向甲磺酸盐(8)的转化 率为80%。加入顺式-2,6-二甲基哌啶(6.8 g)，并搅拌该溶液21小时。 为了得到再3小时后用HPLC测得的为84%的转化率，需要进一步加 入甲磺酸酸酐(0.5 g)和顺式-2,6-二甲基哌啶(0.7 g)。用碳酸钠(4 g)的水(40ml)溶液洗涤有机溶液，然后在真空下浓縮以除去大部分
15 溶剂。加入己垸(60 ml)，并过筛该混合物，然后在环境温度下搅拌 至沉淀。通过真空过滤分离产物，并用己垸(20ml)洗涤，然后在45'C下，在真空下干燥，得到4.27 g的(IO)。用HPLC测得的纯度为96.5%。 向装有温度计和磁力搅拌器的100ml双颈烧瓶中加入(10)(3.0 g)、 DMAP (30 mg)禾P THF (15 ml)。制备二碳酸二叔丁酯(2.8 g)在 THF (5 ml)中的溶液，然后在20-25。C将其加入批料中。进一步搅拌 5 该溶液3小时，用HPLC完成向7V-Boc-7V-乙酰酯(ll)的转化。加入在 甲醇(15 ml)中的氢氧化钠(1.4 g)，并搅拌该混合物过夜；转化率 为70%。通过真空蒸馏除去甲醇和THF溶剂，在蒸馏期间，反应也进 行至完成。用36。/。的盐酸调节pH至5.8，蒸馏得到的液体至油状物。 加入IPA(40ml)，并在真空下除去溶剂，得到浓縮的浆液，加入IPA
10 (40 ml)，并在真空下除去溶剂，得到浓縮的浆液。加入IPA(25ml)， 过筛该混合物以除去无机固体，然后经周末搅拌该滤液至沉淀。通过 真空过滤分离产物，并用IPA (10ml)洗涤，然后在45。C下，在真空 下干燥，得到1.9 g的(12)。用HPLC测得的纯度为大于98%。 'HNMR (400 MHz， DMSO-d6) 5 ppm 7.62 (1H, br s), 7.21 (4H, s), 6.81 (1H， s),
153.67 (2H, s), 2.45-2.38 (2H, m), 1.61-1.52 (3H, m)， 1.32-1.16 (12 H, m)禾口 0.97 (6H, d,J=2.4Hz)。
实施例8
(2iT)-2-(叔-丁氧基羰基-氨基)-3-(4-^2i ,65V2,6-二甲基哌啶-l-基l 20甲基i苯基俩酸6R)-m;从(12)的可选的制备
将烯酰胺(15) (100 mg， 0.26 mmol)禾口[(尺i )-Me-BPE Rh COD] BF4 (1.4 mg， 0.0026 mmol)加入玻璃-衬垫(glass-liner)，并固定在 25 Baskerville 10-孔高压釜中。将氮气充入该容器至10巴，然后排空。 重复这种充气/排空循环两次。然后，加入脱氧的甲醇(4 ml)(用氮 气净化l小时)，将氢气充入该容器中至压力为10巴，然后排空。重 复这种充气/排空循环两次。然后，将氢气充入该容器至10巴，经由 自动控制器加热至4(TC。在17小时后，冷却该容器至室温，并排空。对反应混合物的分析表明>95%的转化率('HNMR)和92。/。的ee。光 谱性质。H和"C NMR， HPLC)与如在实施例6中所述制备的(l)相同。
权利要求
1、一种从(4-羟甲基)苯甲醛(2)制备氨基酸衍生物(1)的方法，其包括不对称氢化烯酰胺中间体和通过非还原性N-烷基化引入哌啶亚单元的关键步骤
2、根据权利要求1所述的方法，其包括下述步骤(a) Erlenmeyer縮合醛(2)与7V—乙酰甘氨酸，以形成通式(3)的二氢噁 ]o 唑酮；(b) 通过在碱存在下与醇R]OH反应，将二氢噁唑酮(3)转化成通式 (4)的烯酰胺，其中R1为甲基或C2-C4直链或支链烷基；(c) 在作为催化剂的手性含磷配体的铑-配合物存在下，不对称氢化 烯酰胺(4)，以形成氨基酸衍生物(5);(d)通过在叔胺存在下与磺酸酸酐试剂反应，将(5)转化成(9-磺酰基衍生物(6)，其中f为垸基、卤烷基或芳基，然后与顺式-2,6-二甲基哌 啶反应，以形成氨基酸衍生物(7);(e)将(7)转化成iV-二保护的衍生物(8)，然后，在醇，任选地与作为 助溶剂的水存在下，用金属氢氧化物碱处理，以进行选择性除去7V-乙酰基基团并水解该酯
3、根据权利要求2所述的方法，其中在步骤(b)中，W为甲基或乙基。5
4、根据权利要求3所述的方法，其中R'为甲基。
5、根据权利要求2所述的方法，其中在步骤(c)中，手性含磷配体 为双(2,5-二烷基磷杂环戊烷)。
6、根据权利要求5所述的方法，其中所述双(2,5-二烷基磷杂环戊烷)为(尺i )-乙基-DuPhos。
7、 根据权利要求2所述的方法，其中在步骤(d)中，Fe为甲基，且在(5)中的OH基团通过用甲磺酸酸酐处理衍生化。15
8、 根据权利要求2所述的方法，其中在步骤(e)中，所述氢氧化物 碱为氢氧化锂。
9、 如在根据权利要求2所述的方法中使用的化合物，其选自烯酰 20胺(4)或对映异构富集的中间体(5)、 (6)、 (7)&(8)。
10、 根据权利要求1所述的方法，其包括下述步骤(a)Erlenmeyer缩合醛(2)与7V-乙酰甘氨酸，以形成通式(3)的二氢噁 唑酮；25 (b)通过在碱存在下与醇WOH反应，将二氢噁唑酮(3)转化成通式(4)的烯酰胺，其中R1为甲基或CVC4直链或支链烷基；(c) 将烯酰胺(4)转化成(9-磺酰基衍生物(9)，其中W为烷基、卣烷 基或芳基，然后与顺式-2,6-二甲基哌啶反应，以形成烯酰斷10);(d) 将(10)转化成7V-二保护的衍生物(ll)，然后，在醇，任选地与 30作为助溶剂的水存在下，用金属氢氧化物碱处理，进行选择性除去TV-乙酰基基团并水解该酯；(e) 在作为催化剂的手性含磷配体的铑配合物存在下，不对称氢化
11、 根据权利要求10所述的方法，其中在步骤(b)中，W为甲基或 5 乙基。
12、 根据权利要求ll所述的方法，其中W为甲基。
13、 根据权利要求10所述的方法，其中在步骤(c)中，W为甲基， io且在(4)中的OH基团通过用甲磺酸酸酐处理衍生化。
14、 根据权利要求10所述的方法，其中在步骤(e)中，所述手性含 磷配体为双(磷杂环戊垸)。
15 15、根据权利要求14所述的方法，其中所述双(2,5-二烷基磷杂环戊垸)为(尺i )-甲基-BPE。
16、如在根据权利要求10所述的方法中使用的化合物，其选自烯 酰胺(9)、 (10)、 (11)或(12)。
全文摘要
本发明包括一种从(4-羟甲基)苯甲醛制备特定氨基酸衍生物(1)的新的多步骤方法，包括下述关键步骤(i)不对称氢化，从而避免了与拆分方法相关的收率损失，和(ii)通过JV-烷基化引入顺式-2，6-二甲基哌啶亚单元，从而避免了易于发生副反应的成问题的还原性胺化(reductive animation)步骤。在一个方面，本发明包括合成路线，其中，步骤(i)在步骤(ii)之前。在本发明的另一个方面，步骤(ii)在步骤(i)(I)之前。
文档编号C07C233/47GK101268061SQ200680034576
公开日2008年9月17日 申请日期2006年9月20日 优先权日2005年9月21日
发明者G·A·米克, M·E·福克斯 申请人:陶氏环球技术公司