专利名称：取代哌啶－4－酮类化合物的制备的制作方法
技术领域：
本发明提供了一种在药物制备中用作中间体的取代哌啶-4-酮类化合物的新制备方法。
G.T.Katvalyan和E.A.Mistryukov在Izv.Akad.Nauk SSSR，Ser.Khim.，11，2575(2436transl.)(1968)公开了由甲胺和异丁醛多步骤合成1-甲基-3，3-二甲基-哌啶-4-酮。另外，I.V.Micovic等人在J.Chem.Soc.，Perkin Trans.，1，2041(1996)公开了由苄基胺和丙烯酸甲酯多步骤合成1-苄基-3，3-偕二甲基-哌啶-4-酮。
现在发现，利用本发明的一罐煮方法可以简单有效地制备3-取代的哌啶酮类化合物，这就避免了传统的长合成工艺诸如需要迪克曼缩合的麻烦。
本发明提供了一种式I化合物或其可药用盐的制备方法 式I式中R是氢、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、苄基、或者被1-3个选自F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、和CN的取代基取代的苯基；R1、R2、R3、R4、R5和R6各独立地表示氢、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、或者被1-3个选自F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-S(C1-C6烷基)、-S(苯基)、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、和CN的取代基取代的苯基；该方法包含在合适的酸存在下使式II的化合物、式III的化合物和式IV的化合物化合，接着加入合适的碱和式V的化合物， 式II式中R1、R2、R3、和R4定义如上； 式III式中R5定义如上；R-NH2式IV式中R定义如上； 式V式中R6定义如上。
本文所用的术语“卤代”、“卤化物”或“卤素”指氯、溴、碘或氟原子，除非另有说明。
本文所用的术语“Me”指甲基，“Et”指乙基，“Pr”指丙基，“iPr”指异丙基，“Bu”指丁基，“Ph”指苯基，“苄基”指-CH2苯基。
本文所用的术语“C1-C4烷基”指直链或支链、一价、1至4个碳原子的饱和脂肪链，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等。
本文所用的术语“C1-C6烷基”指直链或支链、一价、1至6个碳原子的饱和脂肪链，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。术语“C1-C6烷基”的范围包括了“C1-C4烷基”。
本文所用的术语“C1-C6烷氧基”指直链或支链、连有一个氧原子的1至6个碳原子的烷基链。典型的C1-C6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。术语“C1-C6烷氧基”的定义范围包括了“C1-C4烷氧基”。
本文所用的术语“-S(C1-C6烷基)”指直链或支链、连有一个硫原子的1至6个碳原子的烷基链，例如-SCH3、-SCH2CH3、-SCH2CH2CH3、-SCH2CH2CH2CH3等。
本文所用的术语“卤代(C1-C6)烷基”指直链或支链、连有1、2或3个卤素原子的1至6个碳原子的烷基链。典型的卤代(C1-C6)烷基包括氯甲基、2-溴乙基、1-氯异丙基、3-氟丙基、2，3-二溴丁基、3-氯异丁基、碘代叔丁基、四氟甲基等。术语“卤代(C1-C6)烷基”的定义范围包括了“卤代(C1-C4)烷基”。
本发明包括式I化合物的水合物和可药用盐。本发明的化合物可以具有一个充分的碱性官能团，该官能团能够与任何的许多无机和有机酸反应生成可药用盐。
本文所用的术语“可药用盐”指对活的生物体基本上无毒的式I化合物的盐。典型的可药用盐包括通过使本发明的化合物与可药用的无机或有机酸反应所得到的盐。这些盐也叫做酸加成盐。
通常用来生成酸加成盐的酸是无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等；和有机酸如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。这种可药用盐的例子是硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、溴化物、碘化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、盐酸盐、二盐酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基醋酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、g-羟基丁酸盐、甘醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。优选的可药用酸加成盐是与无机酸如盐酸和氢溴酸生成的盐和与有机酸如马来酸、草酸和甲磺酸生成的盐。
应当承认，形成本发明任何盐的一部分的具体抗衡离子通常并没有严格的要求，只要该盐作为整体是可药用的即可，而且只要该抗衡离子对整个盐没有不利的影响即可。还应当理解，这些盐可以作为水合物存在。
符号“ ”表示从书页平面伸向前面的键。
符号“ ”表示从书页平面伸向后面去的键。
本文中，术语“立体异构体”指由相同的键连接并由相同原子组成的化合物，但其三维结构不同而且不能相互转换。该三维结构可以称为构型。本文中，术语“对映体”指两种立体异构体，其分子相互为不能重叠的镜像。术语“手性中心”指连有4个不同基团的碳原子。本文中，术语“非对映体”指不是对映体的立体异构体。另外，仅仅在一个手性中心具有不同构型的两种非对映体在本文中被称为“差向异构体”。术语“外消旋体”、“外消旋混合物”或“外消旋变体”指等份的对映体的混合物。
本文中所用的术语“对映体富集”指一种对映体相对于另一种在数量上增加。表示所达到的对映体富集的通常方法是对映体过量的概念，或“ee”，它由以下等式得到ee=E1-E2E1+E2×100]]>式中E1是第一对映体的数量，E2是第二对映体的数量。因此如果两种对映体的初始比例是50∶50，就像外消旋混合物中存在的那样，所达到的对映体富集足以产生最终比例为50∶30，相对于第一对映体的ee是25％。然而，如果最终比例是90∶10，相对于第一对映体的ee是80％。优选ee大于90％，更优选ee大于95％，最优选ee大于99％。本领域普通技术人员很容易利用标准的技术和方法确定对映体富集，例如使用带有手性分离柱的气相或者高效液相色谱。合适的手性分离柱、洗脱剂和进行成对对映体分离所需条件的选择是本领域普通技术人员熟知的。另外，本领域普通技术人员利用现有技术公知的标准技术就可以拆分式I化合物的对映体，例如J.Jacques等人在“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”中描述的那些，JohnWiley and Sons，Inc.，1981。
本发明的某些化合物有一或多个手性中心，可以存在许多立体异构体构型。作为这些手性中心的结果，本发明的化合物作为外消旋体、对映体混合物和单独的对映体、以及非对映体和非对映体混合物形式存在。所有这些外消旋体、对映体和非对映体都在本发明的范围中。
术语“R”和“S”在这里就像有机化学中常用的那样表示手性中心的特定构型。术语“R”(rectus)指当沿着朝向最低优先性基团的键的方向看，基团的优先性(最高到次最低)具有顺时针关系的手性中心的构型。术语“S”(sinister)指当沿着朝向最低优先性基团的键的方向看，基团的优先性(最高到次最低)具有逆时针关系的手性中心的构型。基团的优先性基于它们的原子序数(按降低原子序数的次序)。优先性部分列表和立体化学讨论包括在“Nomenclature of theOrganic CompoundsPrinciples and Practice”，(J.H.Fletcher，等，eds.，1974)，103-120页。
本领域普通技术人员利用众所周知的技术和方法就可以制备式(I)化合物的特定立体异构体和对映体，例如利用Eliel和Wilen，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley & Sons，Inc.，1994，Chapter 7 Separation of Stereoisomers，Resolution.Racemization，和Collet and Wilen，“Enantiomers，Racemates，and Recolutions”，John Wiley & Sons，Inc.，1981所披漏的内容。例如，利用对映体纯和几何纯或者对映体或几何富集的原料通过立体专一性合成，可以制备特定的立体异构体和对映体。另外，利用例如手性固定相的色谱分离、由用于该目的所使用的试剂所形成的加成盐的酶催拆分或分级重结晶技术，可以拆分和回收特定的立体异构体和对映体。
通过流程I所示的方法可以制备式I的化合物。该流程并不以任何方式限制本发明的范围。除非另有说明，所有取代基都是先前定义的。试剂和原料是本领域普通技术人员很容易得到的。
流程I 在流程I步骤A中，式IV的化合物在合适的有机溶剂如乙醇中与式III的化合物化合，混合物接着在合适的酸的存在下与式II的化合物化合。合适的酸的例子是无机或有机布朗斯台德酸，包括但不限于盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、甲酸、三氟乙酸、乙酸、氯乙酸等。
例如，约2.25当量的式III化合物与式IV化合物在乙醇中化合。优选在回流条件下，将该溶液与约1.0-1.2当量盐酸在约50-约90℃温度下加入到一种由约1.05当量式II化合物在乙醇中形成的溶液中。8-约24小时后，优选约18小时后，在步骤B中，加入一种合适的碱，接着加入约1当量的式V化合物。合适的碱的例子是众所周知的无机或有机碱，包括但不限于三烷基胺如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、异丙基二乙胺、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、磷酸三钾等。另外，当R5＝R6时，也可以一次性加入所有的醛。反应优选在回流条件下于约50-约80℃温度下搅拌进行约2-约16小时。
然后利用现有技术中众所周知的技术和方法分离和提纯式I的化合物。例如，将反应混合物冷却到约5℃，用约1当量溶解在水中的碱如氢氧化钾处理。然后用一种合适的有机溶剂例如庚烷和MTBE萃取。然后合并有机提取物，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩，得到式I的化合物。再通过重结晶或快速硅胶色谱(用例如醋酸乙酯/己烷)作适合的洗脱剂提纯式I化合物，得到纯净的式I化合物。还可以利用现有技术众所周知的标准技术不用碱处理来分离产物的盐。
下面的实施例表示上述流程I一般所述的本发明的方法。这些实施例仅仅用来说明本发明，并不以任何方式限制本发明。试剂和原料都是本领域普通技术人员很容易得到的。这里使用的术语有特定的含义“eq”或“equiv.”表示当量；“g”表示克；“mg”表示毫克；“L”表示升；“mL”表示毫升；“μL”表示微升；“mol”表示摩尔；“mmol”表示毫摩尔；“psi”表示磅每平方英寸；“mmHg”表示毫米汞柱；“min”表示分钟；“h”或“hr”表示小时；“℃”表示摄氏度；“TLC”表示薄层色谱；“HPLC”表示高效液相色谱；“Rf”表示保留因子；“Rt”表示保留时间；“δ”表示在四甲基甲硅烷的低磁场的每百万份；“THF”表示四氢呋喃；“DMF”表示N，N-二甲基甲酰胺；“DMSO”表示二甲亚砜；“LDA”表示二异丙基氨基化锂；“aq”表示含水的；“EtOAc”表示醋酸乙酯；“iPrOAc”表示醋酸异丙酯；“MeOH”表示甲醇；“MTBE”表示叔丁基甲基醚；“TMEDA”表示N，N，N’，N’-四甲基乙二胺；“RT”表示室温。
实施例1N-苄基-3，3-二甲基-哌啶-4-酮的制备 合成I苄基胺(214g，2mol)与甲醛(在水中37％，375g，4.5mol)在乙醇(1L)中化合，偶尔冷却。将该两相混合物在90分钟内添加到一种由2-甲基-3-丁酮(182g，2.11mol)在无水乙醇(1L)和盐酸(209g37％的溶液，2.1mol)中形成的回流溶液中。将棕色的溶液在回流条件下再加热18小时。然后相继加入三乙胺(310ml，223.8g，2.21mol)和甲醛(50g，36％，0.6mol)，反应混合物在回流条件下加热24小时。然后使反应混合物冷却到5℃，用氢氧化钾(117.6g，2.1mol，溶解在200ml水中)处理。再用庚烷(2×500ml)和MTBE(2×500ml)萃取反应混合物。合并有机提取物，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到标题化合物(在18％体积的上述合并的有机提取物在浓缩前被取出后得到339.36g)。该物质通过硅胶色谱(用100∶1的二氯甲烷/乙醇作洗脱剂)提纯，得到纯净的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.14(s，6H)，2.41(s，2H)，2.52(t，2H)，2.72(t，2H)，3.57(s，2H)，7.2-7.4(m，5H)。
实施例2N-苄基-3，3-二甲基-哌啶-4-酮的另一种制备方法将由甲醛(168.5ml，2.25mol)溶解在500ml无水乙醇中得到的37％(重量)的溶液加入到配备有机械搅拌、加料漏斗和氯化钙干燥管的1升的三颈烧瓶中。得到的溶液在一个冰水浴中冷却到10℃，在1小时时间内滴加苄基胺(109ml，1mol)。在另一个配备有机械搅拌、加料漏斗和两个冷凝器的3升的三颈烧瓶中加入溶解在500ml无水乙醇中的3-甲基-2-丁酮(113ml，1.06mol)和浓盐酸(92ml，1.11mol)。使得到的溶液回流，并在2小时内将甲醛/苄基胺溶液滴入。将溶液回流过夜，然后冷却到环境温度。添加二异丙基乙基胺(142.2g，1.1mol)和甲醛(22.46ml，0.3mol)，形成的溶液回流加热6小时，然后冷却到环境温度。用溶解在200ml水中的氢氧化钾(61.6g，1.1mol)使该溶液停止反应，然后用500ml醋酸乙酯萃取3次。在真空下浓缩有机物，得到225g红色的油。粗油装物溶解在1升二氯甲烷中。将该溶液谨慎地倒在一个烧结玻璃过滤器的1kg硅胶上。用4L二氯甲烷洗涤该硅胶。在真空条件下浓缩二氯甲烷，得到142g黄色的油状物，使其在冷冻器中结晶过夜。产率＝65.4％。
上述说明书指出了本发明的一般原则，并用实施例作了详细解释，本领域普通技术人员应当理解，本发明的实施包括所有通常的改变、适应或修改，这些都在所附权利要求书及其等同物的范围内。
权利要求
1.式I化合物或其可药用盐的制备方法， 式I式中R是氢、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、苄基、或者被1-3个选自F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、和CN的取代基取代的苯基；R1、R2、R3、R4、R5和R6各独立地表示氢、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、或者被1-3个选自F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-S(C1-C6烷基)、-S(苯基)、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、和CN的取代基取代的苯基；该方法包含在合适的酸存在下使式II的化合物、式III的化合物和式IV的化合物化合，接着加入合适的碱和式V的化合物， 式II式中Rl、R2、R3、和R4定义如上； 式III式中R5定义如上；R-NH2式IV式中R定义如上； 式V式中R6定义如上。
2.权利要求1所述的方法，其中合适的碱是二异丙基乙基胺。
3.权利要求2所述的方法，其中合适的酸是HCl。
4.权利要求3所述的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6各独立地表示氢、C1-C6烷基、苯基或苄基。
5.权利要求4所述的方法，其中R3和R4表示C1-C6烷基。
6.权利要求4所述的方法，其中R5表示C1-C6烷基、R6表示氢。
7.权利要求5所述的方法，其中R3和R4表示甲基。
8.权利要求6所述的方法，其中R5表示甲基。
9.权利要求7所述的方法，其中R5和R6表示氢。
10.权利要求9所述的方法，其中R1和R2表示氢。
11.权利要求10所述的方法，其中R表示氢。
12.权利要求10所述的方法，其中R表示苄基。
13.式I化合物或其可药用盐的制备方法， 式I式中R是氢、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、苄基、或者被1-3个选自F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、和CN的取代基取代的苯基；R1、R2、R3、R4、R5和R6各独立地表示氢、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、或者被1-3个选自F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-S(C1-C6烷基)、-S(苯基)、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、和CN的取代基取代的苯基；该方法包含在合适的酸存在下使式II的化合物、式III的化合物、过量的式V的化合物和式IV的化合物化合，接着加入合适的碱， 式II式中R1、R2、R3、和R4定义如上； 式III式中R5定义如上； 式V式中R6定义如上，且R6定义与R5相同，R-NH2式IV式中R定义如上。
全文摘要
本发明提供了一种在药物制备中用作中间体的取代哌啶－4－酮类化合物的新制备方法。
文档编号C07D211/44GK1356982SQ00809338
公开日2002年7月3日 申请日期2000年6月13日 优先权日1999年6月29日
发明者J·R·里佐, M·A·斯塔斯扎克, T·Y·张 申请人:伊莱利利公司