专利名称：作为nk－1受体拮抗剂的结晶性(2－二苯甲基－1－氮杂双环[2,2,2]辛－3－基)－(5 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些(2-二苯甲基-1-偶氮双环2，2，2辛-3基)-(5-异丙基-2-甲氧基苄基)-胺二盐酸化物(下文中称二盐酸盐)的结晶性多晶型物和形式以及它们的药物组合物。该二盐酸盐是CNS活性NK-1受体拮抗剂，本发明涉及治疗受物质P所介导神经传递的降低影响或促进的疾病的方法，本发明也涉及在接受化疗的哺乳动物包括人中用于评价急性和延迟的抗呕吐效果的物质P拮抗剂。这里定义的治疗指预防和治疗。 通过参考文献被引入的美国专利5,393,762和美国专利申请流水号08/816,016描述了药物组合物和使用NK-1受体拮抗剂的呕吐治疗。该结晶性无水二盐酸化物在大约52％或更高时容易潮解，形成二水合物。当暴露于大约33％或更低的低相对湿度时，该二水合物不易脱水。
发明概要本发明涉及(2-二苯甲基-1-偶氮-双环2，2，2辛-3-基)-(5-异丙基-2-甲氧基苄基)-胺的无水二盐酸化物，二盐酸化物二水合物及其两种多晶型物。
在本发明的一个具体实施方案中，无水二盐酸化物是结晶性吸湿的单一形式。该无水二盐酸化物的形态是粒度为大约5到30μm、产生双折射的棒条。差示扫描量热法(DSC)热分析图显示为尖锐的吸热图，在224℃开始，Tmax为236℃，ΔHf为32.8卡/克。
在另两个实施方案中，该二盐酸化物二水合物为形式I或形式II。形式I的特征为具有如下的X射线衍射图形二盐酸化物二水合物形式I峰序号12345678d间距 17.2 9.5 8.4 6.9 4.9 4.4 3.9 3.5二盐酸化物二水合物的形式I是非吸湿的单一形式，显示在大约150℃和230℃开始的差示扫描量热法热分析图。形式I的溶解度大约为每毫升110到120毫克。形式I结晶常态为粒度范围大约为30μm到60μm的薄片。
形式II的特征为具有如下的X射线衍射图形二盐酸化物二水合物形式II峰序号 123456789d间距 11.3 8.8 7.5 6.4 4.9 4.5 3.8 3.7 3.0形式II比形式I能量更低，更加稳定。形式II的溶解度大约为每毫升390-400毫克。形式II结晶常态为大约15到25μm的薄片。
制备二盐酸化物二水合物形式I多晶型物的方法包含在环境温度下，搅拌无水二盐酸化物在含有大约0.5到2.5％水的有机溶剂中的溶液大约15到25小时使之结晶。有机的溶剂选自乙醇或异丙醇、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃和丙酮，它们均含有大约0.5％到2.5％的水。
制备二盐酸化物二水合物形式II多晶型物的方法包含在环境温度下，搅拌形式I或无水二盐酸化物在含有大约3到5％水的有机溶剂中的溶液大约15到25小时使之结晶。溶剂选自含大约5％水的乙酸乙酯、含大约5％水的四氢呋喃、含大约5％水的丙酮和含大约5％水的乙腈。
本发明的另一个方面涉及在呕吐治疗中具有药用活性的药物组合物，其包含二盐酸化物二水合物的多晶型物形式I和II以及无水二盐酸化物中的至少一种。治疗呕吐的方法包含给需要治疗的对象服用止吐有效量的形式I或II或该无水二氯化物。
发明的详细说明通过将无水形式的该化合物在含0.5％到2.5％水的适当的有机溶剂中搅拌适当的时间进行结晶可以形成二盐酸化物二水合物的多晶型物形式I。适当的溶剂可包括下列乙醇或异丙醇、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃和丙酮，它们均含有0.5％到2.5％的水。
通过在含有3％到5％水的适当的有机溶剂中将形式I或者无水形式的二盐酸化物搅拌适当的时间进行结晶可以形成二盐酸化物二水合物的多晶型物形式II。适当的溶剂可包括下列含3.5％水的乙酸乙酯、含5％水的四氢呋喃(THF)、含5％水的丙酮和水。
“湿的”THF桥导致向形式II的完全转化。当形式I在含小于2％水的THF中浆化时，没有向形式II的转化。当形式I在含大约3％到5％水的THF中浆化时，转化向形式II进行。当形式I在含＞5％水的THF中浆化时，由于高水溶性而使溶解度极大增加。
下列表I显示了用湿的溶剂筛选得到的环境多晶型物表1
下列表II给出了多晶型物形式I和形式II的特征表2
实施例1结晶性无水二盐酸化物的制备将(二苯甲基-1-偶氮-双环2，2，2辛-3-基)-(5-异丙基-2-甲氧基苄基)胺二盐酸化物二水合物(10.0克)的乙酸乙酯(100毫升)混合物在Dean和Start仪器中加热回流23小时。将反应物冷却到室温并且搅拌1小时。通过过滤得到固体，用乙酸乙酯(20毫升)洗涤，在55℃的真空下用氮气流干燥24小时，得到白色固体状无水物。
实施例2结晶性二水合物形式I的制备将53.2公斤1-R(-)-樟脑磺酸盐溶于266升水和266升二氯甲烷的混合物中。用5.08升50％氢氧化钠调节pH到10-14。将富含产品的二氯甲烷层分离，用53.2升水反洗涤。在大气压下浓缩二氯甲烷，并用四氢呋喃(668.4升)替换。将13.9升12N盐酸加入到该四氢呋喃中，混合物加热回流3小时。将所得浆状物冷却到25℃到30℃，粒化1小时，过滤收集形式I晶体。
权利要求
1.具有下式的(2-二苯甲基-1-偶氮-双环[2.2.2]辛-3-基)-(5-异丙基-2-甲氧基苄基)-胺二盐酸化物的晶形 其中所述晶形选自a)吸湿性的二盐酸化物无水形式；b)非吸湿性的二盐酸化物二水合物，显示如下X射线粉末衍射图形的形式I多晶型物峰序号 1 2 3 4 5 6 7 8d间距 17.2 9.5 8.4 6.9 4.9 4.4 3.9 3.5以及c)非吸湿性的二盐酸化物二水合物，显示如下X射线粉末衍射图形的形式II多晶型物峰序号 1 2 3 4 5 6 7 89d间距 11.3 8.8 7.5 6.4 4.9 4.5 3.8 3.7 3.0
2.权利要求1所述的无水二盐酸化物，其中无水二盐酸化物结晶常态为棒条。
3.权利要求2所述的无水二盐酸化物，其中所述的棒条的粒度大约为5到30μm。
4.权利要求1所述的无水二盐酸化物，其中差示扫描量热法热分析图显示尖锐吸热图，在大约224℃开始，最大温度大约为236℃，ΔHf为大约32.8卡/克。
5.权利要求1所述的非吸湿性二盐酸化物二水合物多晶型物，其中形式I的结晶常态为薄片。
6.权利要求5所述的二盐酸化物二水合物多晶型物，其中形式I的结晶薄片的大小为大约30到60μm。
7.权利要求1所述的二盐酸化物二水合物多晶型物，其中形式I的溶解度大约为640-1160毫克/毫升。
8.权利要求1所述的二盐酸化物二水合物多晶型物，其中形式I具有在大约175℃和230℃开始的差示扫描量热法热分析图。
9.权利要求1所述的二盐酸化物二水合物多晶型物，其中形式II的溶解度大约为390到400毫克/毫升。
10.权利要求1所述的二盐酸化物二水合物多晶型物，其中形式II的结晶常态为薄片。
11.权利要求10所述的形式II多晶型物，其中结晶薄片的大小大约为15到25μm。
12.权利要求1所述的二盐酸化物二水合物多晶型物，其中形式II的溶解度大约为390到400毫克/毫升。
13.具有物质P拮抗剂活性的药物组合物，其包含在治疗呕吐中有效量的权利要求1所述的形式I或II多晶型物中的至少一种以及药学上可接受的载体。
14.治疗呕吐的方法，其包含给需要治疗的对象服用止吐有效量的权利要求1所述化合物的多晶型物形式I。
15.治疗呕吐的方法，其包含给需要治疗的对象服用止吐有效量的权利要求13所述化合物的多晶型物形式II。
16.具有物质P拮抗剂活性的药物组合物，其包含在治疗呕吐中有效量的权利要求1所述无水二盐酸化物以及药学上可接受的载体。
17.治疗呕吐的方法，其包含给需要治疗的对象服用止吐有效量的权利要求16所述化合物的无水二盐酸化物。
18.制备(2-二苯甲基-1-偶氮-双环2，2，2辛-3-基)-(5-异丙基-2-甲氧基苄基)-胺的无水二盐酸化物的结晶性二盐酸化物二水合物多晶型物形式I的方法，其包含在环境温度下，将无水二盐酸化物在含有大约0.5到2.5％水的有机溶剂中搅拌大约15到25小时使之结晶。
19.权利要求18所述的方法，其中有机溶剂选自乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃和丙酮。
20.制备(2-二苯甲基-1-偶氮-双环2，2，2辛-3-基)-(5-异丙基-2-甲氧基苄基)-胺的无水二盐酸化物的结晶性二盐酸化物二水合物多晶型物形式II结晶的方法，其包含在环境温度下，将形式I的二盐酸化物二水合物或无水二氯化物在含有大约3到5％水的有机溶剂中搅拌大约15到25小时使之结晶。
21.权利要求20所述的方法，其中有机溶剂选自含有大约3.5％水的乙酸乙酯、含大约5％水的四氢呋喃、含大约5％水的丙酮和含大约5％水的乙腈。
全文摘要
(2－二苯甲基－1－偶氮－双环[2,2,2]辛－3－基)－(5－异丙基－2－甲氧基苄基)胺二盐酸化物二水合物的两种结晶性多晶型物形式为形式I和形式II。含至少一种这些多晶型物的药物组合物对于治疗接受化疗患者的呕吐的制剂来说具有良好的稳定性。这种药物组合物可经常规口服给药,优选通过片剂或胶囊或经静脉给药。还公开了形式I和形式II的制备方法。
文档编号C07D453/02GK1390216SQ00809305
公开日2003年1月8日 申请日期2000年6月6日 优先权日1999年6月22日
发明者D·J·M·艾伦, T·A·埃普顿, M·J·古姆考斯基, D·J·穆尔鲍尔, T·诺里斯 申请人:辉瑞产品公司